摘要
闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是肺移植术后晚期死亡的最重要原因,导致严重的发病率和巨大的医疗资源负担。治疗选择有限,导致肺功能下降仅趋于稳定。最近大环内酯类抗生素阿奇霉素的引入在证明肺功能下降后带来了新的希望亚组患者的功能改善。
本研究旨在概述肺移植后博斯的博斯中的阿奇霉素的临床影响概述,特别强调抗炎作用。此外,作者提出了一种新的思维框架,其在博斯发病机制和临床表型中的二分法上。鉴定Bos患者的子集或未对氮霉素进行响应(关于一秒钟的强迫呼气量(FEV)1)、支气管肺泡灌洗(BAL)中性粒细胞/白细胞介素-8)。这些观察为当前的观点提供了新的线索,即BOS代表了一个同质的临床实体,其中中性粒细胞是主要的罪魁祸首。
研究结果支持的最近临床观察揭示了患有中性粒细胞(部分)可逆的同种异体移植功能障碍(响应厌氧霉素)和纤维增育博斯(不响应厌氧霉素)的临床谱的二分法。通过在Bos患者中获得的独特数据,包括组织学标本,物理和放射性检查,FEV,这一概念加强了。1和考试落下帷幕。
接受这种二分法可以提高对构成闭塞性细支气管炎综合征的不同病理条件的理解,从而鼓励更准确的诊断,并最终为每个闭塞性细支气管炎综合征患者提供更好的定制治疗。
闭塞性细支气管炎综合征(BOS)是肺移植(LTx)后绝大多数死亡的原因。排除其他潜在原因后,BOS被诊断为肺功能不可逆性丧失,并威胁超过50%的长期LTx受体1.症状是非特异性的,包括潜伏的咳嗽和呼吸困难。胸片上可见体积减少、亚节段性肺不张、线状混浊和支气管扩张。发生BOS的危险因素包括:急性排斥反应(AR;甚至包括一集最小的AR);淋巴细胞性支气管炎、细支气管炎(激光弯曲);巨细胞病毒(巨细胞病毒)肺炎人类白细胞抗原不匹配;细菌/真菌/非CMV病毒感染;免疫抑制降低;缺血再灌注损伤1.
直到2003年,治疗有两个主要目标。1)在移植后给予维持免疫抑制治疗,防止BOS的发展。2)停止/减缓一秒用力呼气量(FEV)的下降1)在开发BOS后:增强或切换免疫抑制治疗;更好地监测免疫抑制药物的活性成分的槽水平;或更改博览会路线,即。吸入氟替卡松或环孢素。大多数疗法旨在抑制淋巴细胞功能和炎症反应(适应性免疫)并且可能除了西罗莫司和依维莫司等较新的药物外,没有抗纤维化作用。因此,在BOS的早期治疗可能更有效。不幸的是,这些方法对疾病进展没有显著影响,最多只能暂时稳定FEV1.在治疗期权清单的底部,重新移植作为唯一可以提高终级博士中的生活质量和肺功能的唯一策略。
阿奇霉素对bos患者的首次观察性研究
最近大环内酯类抗生素阿奇霉素的引入为BOS患者及其医生带来了新的希望等等。2是第一个使用低剂量的阿奇霉素(每周三次)作为培养患者患者的常规免疫抑制治疗的加载项。该试点研究记录了六个LTX接受者的阿奇霉素治疗,其中BOS2.FEV.1在4个月内预测17.1%的平均增加17.1%的患者中有所改善。
这是Verleden的另一项研究等等。3.包括八个已建立的BOS的LTX患者(BOS 3:N = 2; BOS 2:N = 2; BOS 1:N = 4)。FEV.1其中4名患者病情好转,平均pred增加18.3%或0.33% L在三个月内。
Yates的第三项研究等等。4评估20例同种异体移植受者的阿奇霉素治疗(BOS 3:n = 10、 bos2:n = 2、 BOS 1:n = 6、 BOS 0-p:n = 2) .总共有10名患者对治疗有反应,FEV总体升高114%的PEAT或0.11 L超过3个月的时间,其持续超过11个月。
最后是Shitrit的一项研究等等。5纳入11例LTx患者(BOS 3: n = 1;BOS 2: n = 6;BOS 1: n = 4)。整个FEV14年后下降了1% 10个月和10个月后的2% 月。BOS不能逆转,只能阻止疾病的进展。
从这些观察结果可以得出结论,添加大环内酯类抗生素为BOS提供了一种新的令人兴奋的治疗选择。阿奇霉素不仅能阻止进一步的肺功能下降,这是其他疗法所能获得的最好效果,而且似乎还能逆转某些患者肺功能的下降。在上述研究中发表的45名患者中,19名(42%)对治疗有反应。平均FEV1这些患者的改善高达15%,这可能至少保持长达11个月。
阿奇霉素对牛的抗炎作用
阿奇霉素的作用机制仍然是模糊的,因此治疗在约40%的患者中只有有益的原因。几种潜在的机制可以解释大环内酯的有益作用,例如对效果假单胞菌铜绿假单胞菌殖民化和胃肠道反流(GER),免疫抑制槽水平的变化和与先天免疫系统的相互作用(中性粒细胞/白细胞介素(IL)-8)是最普遍的6.
Macrolides在不同肺紊乱和LTX中的有益作用被认为至少部分地归因于药物的抗炎性质7.最近,发表了对患有博世诊断的患者的氮霉素治疗的3个月后续研究8该研究超出了肺功能参数(FEV)的经验评估1它是第一个研究潜在的抗炎作用的。重点放在先天免疫系统的关键角色,特别是中性粒细胞9和有效的嗜中性粒细胞化学型IL-8,在支气管肺泡灌洗(BAL)流体中测量。总共14例LTX患者(BOS 3:N = 1; BOS 2:N = 2; BOS 1:N = 8; BOS0-P:n = 3)。在整个研究人群中,氮霉素治疗导致FEV的显着平均增加1疗法3个月后乘0.31升(或13%)。同样重要的是,这种改善伴随着BAL中性粒细胞和BAL IL-8的显着降低(图1A-C.⇓).可能涉及GER、细菌生长(支原体肺炎,Chlamydia肺炎或者P.铜绿假单胞菌)和不同的免疫抑制槽水平作为中性炎症的诱导剂,因此不能实现厌氧霉素的靶标,尽管接受了大量鉴定和未识别的病症可能有助于在BOS中观察到的中性炎症11.,12..
a–c)阿奇霉素(AZI)对所有确诊闭塞性细支气管炎综合征(BOS)患者的抗炎作用。a) 1秒用力呼气量(FEV)的演变1)在获得的最佳(最佳)术后值下,3 AZI开始前几个月(-3M AZI)、开始AZI(start)和3个月后 治疗月数(+3M AZI)。b) AZI开始时和3周后支气管肺泡灌洗(BAL)中的中性粒细胞和c)白细胞介素(IL)-8 mRNA(IL-8与β-actin mRNA的比率)水平 几个月的治疗。研究总人口 = 14数据表示为平均值±SEM..*: p < 0.05;* *: p < 0.01。D-F)AZI的抗炎作用在体外在人类气道平滑肌细胞(HASMC)上。D)大溴化硼,e)免疫抑制剂和f)地塞米松(DEX)在非刺激(----)和IL-17刺激的IL-8生产中(易于刺激。 - - - - )HASMC。IL-8表示为平均值±SEM.和IL-17刺激的基团被鉴别为100%的IL-8蛋白。Hasmc刺激(或不)用IL-17(10 ng·ml-1)24小时 H加入30个调节剂 提前三分钟。(d)○: IL-17加AZI;□: IL-17加红霉素;•:阿兹;▪: 红霉素。(e)▵: IL-17加FK506;▴: FK506;⋄; IL-17加CsA;⧫: 环孢素A;▿: IL-17+RAD;▾: 拉德。f) •;DEX;○: IL-17加地塞米松。(g–i)根据治疗反应,AZI对已确定BOS患者的抗炎作用。g) 钒铁的演变1治疗前3个月(-3M AZI)、治疗开始时(start)、治疗3个月后(+3M AZI)。h) AZI开始时和治疗3个月后BAL中IL-8 mRNA水平(IL-8与β-actin mRNA的比值)。急救员(•;N = 6)和无应答者(〇;n = 8)的治疗是基于FEV1提高10%。数据以平均值±表示SEM..*: p < 0.05;* *: p < 0.01。复制和修改8得到出版商的许可。d-f)经出版者许可对[10]进行复制和修改。
首先,假设假单胞菌殖民,气道中性粒细胞和博斯之间的联系12.,13.,并且假定假单胞菌定植是阿奇霉素反应的先决条件。葛哈德等等。2表明,六名患者中有四名患者有假梅诺S.气道或鼻窦中的定植。但是,镇定和杜邦3.据报道,阿奇霉素对FEV的影响没有差异1在结肠和非结肠患者之间。此外,希特里特等等。5在11名患者中有9人气道假单胞菌培养呈阳性,但没有一名患者对阿奇霉素有反应。也有可能气道定植并不总是被检测到,因为在所谓稳定的、非定植的LTx患者中检测到了群体感应信号蛋白14.,15..因此,假单胞菌殖民化可能确实有助于中性炎症12.并且可能是BOS,但没有完全解释对氮霉素的反应。因此,响应者和非反应者之间可能不是歧视因素。
其次,对GER的积极作用也可以解释阿奇霉素的作用,因为它是一种已知的胃动素激动剂16..GER与胃内容物的酸抱怨有关,诱导肺损伤,持续的气道炎症和对肺的高反应性,这可能导致LTX后可逆的同种异体移植功能障碍17.- - - - - -19..此外,LTX增加了GER的发生率,如24小时pH监测所测量的,尽管大多数具有GER的移植患者是无症状的20..然而,在Verleden和同事的研究中21.,22.,所有患者均用他克莫司治疗,众所周知,在LTX后改善胃部不适,反对GER争论。最近的观察结果表明,与不带有的患者相比,胃吸入的胃吸汗的标记,胃吸入的标志物显着降低,与那些没有23..因此,GER可能与阿奇霉素的作用有关,但可能不是对其有益作用的唯一解释,而且它肯定不会区分有应答者和无应答者。
进一步研究了大环内酯治疗,特异性涉及中性粒细胞的影响在体外在人类气道平滑肌细胞中10.在支气管上皮细胞中24.,向阿奇霉素行为的合理性添加进一步的证据通过博斯中的抗炎机制。在最近的一项研究中,Vanaudenaerde等等。[10] 证明阿奇霉素抑制这些细胞中IL-17诱导的IL-8产生(图。 1d–f⇑),并且可以抑制中性粒细胞激活和招生。在LTX的设置中典型使用的免疫抑制剂甚至似乎进一步增强了IL-17诱导的IL-8生产,而类固醇根本没有显着的抑制效果(图1D-F.⇑)。这些发现引发了对BOS患者潜在免疫抑制过度治疗的猜测,这是一个有争议的问题。在上述研究中,免疫抑制药物/类固醇和大环内酯类药物之间的主要区别是抑制不同的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),p38 MAPK,细胞外调节激酶和Janus-N-末端激酶,以及阿奇霉素(而不是类固醇或任何受试免疫抑制药物)对氧化应激的降低(通过8-异丙醇测定)10.. 间接地,这些发现得出结论,从简化的角度来看,大环内酯类药物似乎通过抑制先天免疫系统激活的成分而特异性地减少炎症,而免疫抑制剂抑制淋巴细胞,这是适应性免疫系统的关键参与者,对正在进行的中性粒细胞炎症没有任何影响。相比之下,传统的免疫抑制剂甚至似乎能增强趋化因子的产生,并可能增强中性粒细胞的吸引力。
阿奇霉素透露的BOS中的二分法
显然,根据文献记录的反应率(被任意定义为FEV),并非所有已确定BOS的LTx患者都从大环内酯治疗中获益1增长≥10%,直到现在为59名发表患者中的25例,这与其他呼吸疾病(如囊性纤维化)的观察相当25..响应者和非反应者的二分法中的鉴别变量是Bal Neverophilia,Bal IL-8和治疗开始的后术后日[8]。响应者在移植后早期(±8个月)开发了BOS,而无关的人在以后(±42个月)之后开发出来。响应者(中位数FEV10.60的改进 五十) 在开始阿奇霉素治疗之前,BAL中的中性粒细胞水平显著升高(±8倍增加)和IL-8水平显著升高(±10倍增加)。阿奇霉素治疗使中性粒细胞和IL-8水平显著降低至基线值,如无反应组患者所获得(图。 1g–i⇑).事实上,在没有感染的情况下,气道中性粒细胞增长(> 15%)的存在可能预测厌氧霉素治疗是否对FEV具有积极影响1.通过初始Bal Neutrophilia / BAL IL-8之间的正相关和FEV的变化进一步支持这种假设1在研究期间观察到(r = 0.79/r = 0.76). 在一个简化的思路中,BOS患者使用阿奇霉素治疗是否会改善几乎可以通过评估BAL中性粒细胞和IL-8来预测。
在7例诊断为BOS的患者中,至少存在两种表型(中性粒细胞可逆性同种异体移植物功能障碍(NRAD)和纤维增生性BOS(fBOS))的BOS的这种新的二分法概念如下所述(图 2.⇓-4⇓).
支气管炎梗死二分术的肺功能和组织学证据,具有表型中性可逆同种异体移植功能障碍的综合征。a)患者1,b)患者2和c)患者3. - - - - :氮霉素治疗的开始。答:急性排斥;我:感染;l:淋巴细胞支气管炎/支气管炎;FK506:Tacrolimus;MMF:Mycophenolate Mofetil;FEV.1:一秒用力呼气量。d)患者1 30个月后开放肺活检的组织学样本。e)患者1 100个月后尸检活检时获得的组织学样本。
患者1(图2A⇑)在1992年7月进行了LTX,并表示在引入氮霉素之前时代的NRAD表型的一个例子。在BOS 1中,在LTX后,打开肺活检(OLB)2 YRS(图2D⇑)显示致密的炎性浸润与局限于膜性细支气管(MB)的纤维增生有关。患者间歇性地接受了增加剂量的口服和静脉类固醇治疗,但于2000年11月死于缓慢进展的BOS。解剖(AUT;图2e)显示MBs完全纤维性闭塞,几乎无残余炎症,阻塞性肺纤维化和肺不张。患者表现为从炎性活动性闭塞性毛细支气管炎(OB)病变到纤维化活动性OB病变,再到纯非活性纤维增生性OB的自发演变。
1991年8月,病人2(图2b)⇑)在1996年9月审查了LTX并回顾性地诊断了Bos0-P.患者于2001年1月在迄今为止(1998年12月)诊断后的二氧化氮霉素治疗。FEV有明显的增加1随着时间的推移,患者病情改善至BOS 1,但FEV1没有正常化。本作者推测患者从纯炎症活性OB病变开始,这进化为纤维化活性OB病变并无效OB。改善FEV1指出炎性活性成分(NRAD),它被阿奇霉素成功治疗(通过增加FEV反映)1).没有FEV的正常化1指出OB的纤维化活性成分,表明炎症活性和纤维化活性OB病变共存。该患者患有轻度气道纤维化,如经支气管活检(TBB)所示,这阻碍了FEV的完全恢复1.
患者3(图2C⇑)在2004年10月接受了LTX。该患者曾参加过以前的临床试验8在BOS发病后直接接受阿奇霉素治疗。AR(A1级)于2005年1月诊断,BAL中有2%的淋巴细胞和12%的中性粒细胞。到2005年3月底,在TBB上发现LBB,BAL显示2%的淋巴细胞和97%的中性粒细胞,没有感染迹象。尽管接受了高剂量的皮质类固醇治疗,该患者仍未能康复,并于2005年4月被诊断为BOS 1。当时,阿奇霉素开始治疗,患者的肺功能(NRAD)完全恢复。在随后的三个时间点对BAL中性粒细胞进行定量,以进行常规随访,并在2005年5月、2005年9月和2006年3月分别降至7%、2%和0%。
患者4(图3A⇓)代表fBOS表型的一个示例。该患者于1998年5月接受了LTx,并在>4个月内表现良好 2002年11月诊断为AR(A2级)。这是一个为期3天的高剂量疗程I.v.类固醇,导致FEV部分恢复1,紧跟着的是FEV的迅速而渐进的下降1.BAL证明无中性炎症(6%淋巴细胞,3%中性粒细胞)。重复高剂量的类固醇和来自氮素嘌呤和环孢菌素的治疗切换到霉酚酸酯Mofetil和Tacolimus证明是无效的。2003年1月,诊断出BOS 1,并启动了氮霉素治疗;患者未能回应。一位鼠长和西罗莫司的课程分别于2003年2月和3月开始,证明无效。在2005年4月和2007年5月,2007年5月,2007年5月,2007年5月,2005年5月,2005年5月,2005年5月,Bal Neutrophilia仍然很低。
用表型纤维增育博士(FBOS)肺炎抑制症综合征(BOS)二分法的肺功能和组织学证据。a)患者4和b)患者5. - - - - :氮霉素治疗的开始。答:急性排斥;l:淋巴细胞支气管炎/支气管炎;FK506:Tacrolimus;MMF:Mycophenolate Mofetil;RATG:兔抗胸腺细胞球茎;西罗:西罗莫司;TLI:总淋巴辐射。c)在100个月后,在尸检活组织检查中从患者5获得的组织学样品
1998年9月,患者5(图3B⇑)接受了肝移植。在BOS发病前5个月未诊断出感染或排斥反应。在2004年8月开发BOS时,24小时pH监测排除了GER。BAL嗜中性粒细胞低(9%),没有衣原体、支原体或活动性巨细胞病毒疾病的证据。TBB未见AR和LBB,肺听诊完全正常。阿奇霉素治疗于2004年9月开始,但患者没有反应。推测纤维增生性OB是FEV迅速恶化的原因1.不幸的是,患者于2006年12月死于BOS。尸检切片显示不活跃的OB病变(图3c)⇑).
2001年12月,病人6(图4a)⇓)接受LTx。2002年6月,FEV1开始下降,BOS 0-p。BAL嗜中性粒细胞高(86%),BAL培养显示中度生长P.铜绿假单胞菌,被认为是殖民化。在2002年11月,开始亚辛霉素治疗,患者于2003年1月从BOS完全恢复,显示NRAD表型的所有特征。在此之后,中性粒细胞粒细胞粒细胞粒细胞症分别在2003年12月和2004年12月持续了低2.5%和4%。到2005年5月,患者开始开发快速的FBO表型,具有低Bal Neutrophilia(5%)。2005年5月,患者在Bos 0-P,但到2005年8月,它是BOS 3.在2005年8月,诊断出AR级AxB3并用高剂量治疗I.v.类固醇。Bal Neutrophilia低(5%),但BAL文化仍显示出中等存在P.铜绿假单胞菌.2006年5月患者接受重新移植的患者,分析肺的组织学表现出无活性的OB病变。
用足够的支气管炎梗死二分术的肺功能和组织学证据用表型纤维增育博斯(FBOS)和中性粒细胞可逆同种异体移植功能障碍(NRAD)。a)患者6和c)患者7. - - - - :氮霉素治疗的开始。答:急性排斥;l:淋巴细胞支气管炎/支气管炎;我:感染;FK506;他克莫司;MMF:Mycophenolate Mofetil;RATG:兔抗胸腺细胞球茎;西罗:西罗莫司; TLI: total lymphoid irradiation. c) Histology sample obtained from patient 6 at autopsy biopsy after 100 months.
患者7(图4B⇑)也连续发展了NRAD和fBOS表型。患者于1997年7月行LTx,移植后早期经历了几次ARs和一次LBB发作。患者无BOS近5年,但在2001年11月,患者出现BOS 0-p,最终在2002年9月出现BOS 2。阿奇霉素治疗始于2003年1月。几周内FEV1提高到BOS 0。患者>维持稳定18个月。2004年8月仍在阿奇霉素治疗的患者再次出现BOS(2004年8月BOS 0-p, 2005年2月BOS 1, 2005年10月BOS 2), BAL中无中性粒细胞,无FEV1对免疫抑制药物方案变化的反应(更高剂量的口服类固醇,添加西罗莫司)。
最近临床研究的结果8本研究中的七种病例更详细地说明了这种BOS二分法,其总结在图5和表1中⇓. 第一种表型,NRAD,通常在移植后很早就出现,临床上可通过肺部听诊出现裂纹和痰量增加进行鉴别,并通过BAL中的中性粒细胞炎症(>15%)进一步诊断,无AR或感染迹象,导致病程延长,FEV缓慢下降1.当在疾病过程中早期用氮霉素治疗时,这些患者可能从下降的肺功能中恢复。这种恢复在BOS的经典定义上投射阴影,这意味着肺功能不可逆转的损失。第二种表型FBOS最有可能在移植后稍后发展得多。虽然FBO可能会迅速进展,但是存在少量或没有炎症(至少嗜中性嗜中性粒细胞)。临床上,裂纹和至少最初,不存在过量的痰产生。这是一种不可逆转的FEV拒绝类型1不幸的是,目前没有有效的治疗方法(包括阿奇霉素);因此,唯一的选择是尝试减缓FEV的下降1(通过免疫抑制治疗的典型变化)并建议在适当时候进行再移植。
二分法的组织学呈现
病理学家将如何解释这种BOS的这种二分法,特别是由于已经制定了一种OB病变,因此从活性(单核浸润)到无活性(纤维化病变)1,26..必须对术语“无活性病变”进行第一个关键言论,因为在存在持续的活性纤维化的情况下,暗示不对活跃的过程(OB)是含糊不清的。考虑到二分法,可能优选使用三个术语来描述博斯:1)炎症活性OB中的病理发现;2)纤维化活跃ob;3)无效OB。炎症活性病变的特征是由单核细胞(巨噬细胞和淋巴细胞)的突出血糖浸润液体浸润。纤维化活性病变表明成纤维细胞的活跃浸润,这可能持续存在持续的同种异体刺激。入侵成纤维细胞和肌纤维细胞可以迁移到腔渗出物中并形成腔内纤维霉素造粒组织息肉1.最后,非活性病变以胶原结缔组织为特征,因此,在无明显炎症或活性纤维化的情况下,细支气管壁会出现瘢痕。最终,非活性OB是气道腔的完全纤维化闭塞,没有残留上皮,至少部分破坏弹性板和平滑肌层。
可以在单个患者内的给定时间点处存在来自纤维化活性的炎性活性活性病变的连续体。所有三种类型的病变可能会作为纯的或延长形式发生,并且在一些患者中,可能只影响支气管树区域。重要的观察是没有发现异步病变,这意味着如果炎症活性,纤维化活性或无效OB,或者在某个之间的形式,则在一定的时间点存在,这对于整个肺的所有病变是相同的.当透过时,病变可以是偏心的或同心的或可以完全抹掉腔27..
图5⇑具有组织学和临床表现。NRAD表型在组织学上与早期炎性活动性病变相关(例如患者1)的OLB)。如果没有治疗,这将逐渐慢慢地发展成纤维化活性和最终无活性病变(例如患者1)。FBO早期OLB的组织学外观仍然未知,但迅速进展到无活性的OB病变(AUT和患者5和6的肺肺活检)。两种表型在末期疾病中显示出相当的病变,即。在患者6和NRAD的FBOS患者1。
关于在BAL中观察到的主要炎症细胞类型的差异,应提出第二次批判性评论与支气管活组织检查。单核细胞浸润(巨噬细胞和淋巴细胞)的存在性似乎是在气道的组织学检查中的存在,并且在BAL中主要是中性粒细胞炎症(图6⇓)慢性单核细胞组织浸润与多形核渗出物之间的矛盾仍然无法解释。然而,在其他情况下,如类风湿性关节炎的活动期,这种相关性也是众所周知的。在这种特殊情况下,滑膜活检的特征性表现为淋巴细胞和浆细胞浸润的慢性炎症滑膜,并伴有一定程度的滤泡增生。同时,关节抽吸术表现为炎性渗出物,主要为多形核白细胞,这甚至可能提示感染性关节炎的可能性28..淋巴细胞/浆细胞浸润组织(支气管壁、滑膜)与空穴(支气管腔、滑膜)细胞吸入性(中性粒细胞)之间的区别仍然是谜。
支气管炎抑制综合征(BOS)中二分法的表征。中性粒细胞可逆同种异体移植功能障碍(NRAD; - - - - - - - - - - - - - - ------移植后几年±8个月慢。纤维增生博斯(FBOS;··········)在移植后6个月内快速发展,在6个月内迅速发展。FEV.1:一秒用力呼气量。•:中性粒细胞和白细胞介素(IL)-8存在于支气管肺泡灌洗(BAL)和炎性活动性闭塞性毛细支气管炎(OB)病变;中性粒细胞和IL-8在BAL和炎性/纤维化活性OB;▴;BAL和活性OB无中性粒细胞或IL-8;□:BAL及炎性、纤维化活性OB中无中性粒细胞、IL-8;▵:BAL和失活OB无中性粒细胞和IL-8。
中性粒细胞可逆性同种异体移植物功能障碍(NRAD)表型的不同炎症类型取决于肺中的隔室。a)患者1的NRAD早期在1994年10月24日获得的开放性肺活检中主要表现为淋巴细胞和巨噬细胞。b)支气管肺泡灌洗(BAL)中的中性粒细胞获得1 一个月后。患者2证实了1994年11月29日进行的经支气管活检中c)淋巴细胞/巨噬细胞和BAL中d)中性粒细胞增多的发现。
放射学
根据De Jong描述的标准等等。29.,对参与先前临床研究的患者进行NRAD和FBO的进一步放射学评估,评估空气滞留、镶嵌灌注、固结、粘液堵塞、气道壁增厚和支气管扩张8(包含在1周内; W. de Wever,个人沟通)。NRAD(与FBOS相反)被发现与支气管扩张有关(40与0%),气道墙增厚(60与14%)和粘液堵塞(43%)与20%),而FBOS(与NRAD相比)的空气俘获特征(71与40%)和合并(43与20%)。马赛克图案存在于〜40%的病例中,同样地分布在两种表型中。因此,在NRAD中,支气管扩张,粘液堵塞和气道壁增厚更常见,而空气捕获和固结在FBOS中更加突出,尽管区别不明确切割(表1⇑).
药理学的阿奇霉素
大环内酯是一种来自Streptomyces SPP的一组抗生素。,它由普通的含有含有一个或多个糖的常见含有含糖环组成。独立于其抗微生物活性,大胶质剂具有抗炎性质,可能有助于慢性气道炎症患者观察到的临床益处7. 在弥漫性泛细支气管炎中首次描述了使用小剂量大环内酯类药物治疗7,其次是囊性纤维化7,30.,哮喘31.以及慢性阻塞性肺病32.由于其抗炎功效。
根据阿奇霉素治疗其他肺部疾病的经验,迄今为止,在LTx中,阿奇霉素仅被用于每隔一天250毫克的剂量。目前的经验表明,如果250毫克无效,更高剂量的500毫克也无效。此外,在囊性纤维化患者中已经证明,每周1000毫克的剂量对FEV有相同的效果1但是观察到更多的副作用33..
在LTX中仅使用仅使用的氮霉素(P-GP)和肝或肠道混合功能氧化酶系统(CYP3A4,细胞色素的同种型)的抑制作用,该解释可以在涉及吸收的抑制作用中(CYP3A4,Cytechrome P-450的同种型)。LTX患者免疫抑制剂的胃肠抑制剂上皮分布和消除34..红霉素和克拉霉素强烈抑制P-GP和CYP3A4,从而增加了躯干/环孢菌素的槽水平35.阿奇霉素对CYP3A4和P-gp的干扰最小,因此不会影响他克莫司/环孢霉素的波谷水平15.. 最近只有一例病例报告了与曲克莫司血药浓度的相互作用36..
另一个重要特征是细胞内的积累,尤其是阿奇霉素的积累,可达到细胞外浓度的226倍,导致巨噬细胞内的浓度梯度(内/外)比红霉素高26倍37..与红霉素相比,这也可以解释给炎症和较高效力的改善的递送37..
在以前的研究和目前作者的经验中,长期使用阿奇霉素耐受性良好,不良反应(恶心、腹泻和呕吐)一般为轻到中度,并导致<10%的患者停用该药。
对大环内酯抗生素的抗性可能在许多病原体中产生,包括链球菌SPP。,链球菌肺炎,金黄色葡萄球菌和不泛骨的分枝杆菌。但是,迄今为止,这尚未报告。
为了防止抗性,停止厌氧霉素治疗可能是一项考虑因素,尽管这尚未在响应者中记录。在本作者的经验中,展示与阿奇霉素治疗改善的NRAD患者不想阻止它。然而,在没有响应阿奇霉素的患者中,治疗通常在3个月后停止。
然而,在一些患者中,FEV下降的速度减慢1在停止治疗后仍然保持稳定。这可能暗示阿奇霉素对fBOS表型具有潜在的抗增殖作用,但目前尚未深入研究。
讨论
在LTx中引入阿奇霉素是治疗BOS的一个转折点,因为它已被证明可以改善大量患者的肺功能,并通过这样做,它也揭示了BOS中存在的二分法。接受这种二分法为理解BOS患者的独特病程提供了一个可行的思维框架。本研究中描述的两种表型是NRAD和fBOS(表1)⇑).临床上,这意味着如果患者FEV开始下降1迄今为止,迄今为止已指出博斯,并显示出含量增加的Bal中性粒细胞(> 15%),Bal IL-8mNRA,组织学的炎症活性病变,增加痰液生产,粗裂纹,气道壁增厚的存在,粘液堵塞和支气管扩张在计算的断层扫描(CT)扫描上,患者在在阿奇霉素开始时可能具有良好的预后。相比之下,如果没有增加Bal嗜中性粒细胞或IL-8 mRNA,在CT的空气捕获和固结存在下最小的痰产生和很少或没有粗裂纹,则患者的病症可能会恶化。如果FEV,可以考虑重新移植1进一步下降。
这两种表型发展的免疫机制完全不同:NRAD包括中性粒细胞(BAL)和巨噬细胞/淋巴细胞(活检),导致活动性纤维化,而fBOS不包括(BAL中没有中性粒细胞,直到现在,组织学特征不清楚)。目前的作者推测,fBOS是由直接的活性纤维化引起的,其确切的触发因素尚不清楚。BOS分化的核心因素可能是气道上皮损伤的严重程度和持续时间。然而,NRAD可由重复的、轻微的损伤(甚至与排斥无关,如感染/定植、GER、空气污染和有毒吸入剂)触发10.,11.,38.)可以修复的上皮细胞。只有持续或未经治疗的损伤才会导致纤维化。在FBO的发展过程中,一次持续时间较短的单一、非常严重的上皮损伤可能会损害上皮,甚至导致剥蚀,导致修复和重塑失衡。这可能导致纤维增生而不发炎,这一点得到了Jackson研究的支持等等。39.,其中BOS之前是急性事件(例如AR或CMV感染)预后差,由于OB引起的死亡率很高。上皮的这种核心作用以及BOS发作中的伤害的严重程度已经提出等等。40在大鼠同种异体气管移植模型中。
然而,这种二分法不适合BOS的目前的定义,这意味着肺功能的不可逆损失,其特征在于导致气道的纤维增塑剂的中性炎症。NRAD表型提出了这种博斯的定义,因为它至少部分地由阿奇霉素可逆。因此,定义的重构或重建似乎是必不可少的。也许NRAD必须被排除在博斯之外,并被接受(非特异性)激活先天免疫系统,导致易患博斯的炎症。以这种方式,BOS的定义可以被保持为肺功能的不可逆损失,其特征在于排除AR,感染,GER和Azithromycin的反应后,小型气道((纤维化)活性为无活性OB病变的纤维增殖症,其特征治疗。这意味着应评估中性粒乳炎症,因为它是氮霉素反应性的先决条件;因此,BOS可以在组织学上表征为纯纤维化活性OB。
目前的假设是从单个肺移植中心获得的经验发展而来的。目前的观察结果需要肺移植部门进行评估和确认。然而,在Abernathy的一项研究中等等。41.从字里行间就能看出这一假设。令人惋惜等等。41.对心肺移植后的7例患者进行了尸检,描述了3例晚期细支气管非细胞向心性纤维化患者,移植后6个月开始出现>。其余4例患者尸检发现有细胞性闭塞性毛细支气管炎,在移植后不到6个月发病,扩展至肺泡腔。这与先天性炎症有关,因为这些患者并发感染和误吸。前3例患者可以很好地代表fBOS,而后4例类似于NRAD41..一个重要的区别是,Abernathy等等。41.描述组织学定位的差异,如本研究中,NRAD在气道中远端发展(类似于支气管炎梗死组织肺炎),而FBOS是“纯OB型”。本作者无法确认这一发现。devouassoux.等等。42.还描述了已经有BOS较长时间的患者的低BAL中性粒细胞。这与目前的假设是一致的,即NRAD可能从具有炎症活性病变的早期中性粒细胞炎症逐渐缓慢演变为“不活跃”病变。喇嘛最近的一项研究等等。43.重点放在FEV的发病时间(早或晚)和斜率上1博斯患者的衰退(迅速和逐渐),已经暗指博斯不同表型的存在。D'Ovidio.等等。44.证实了这一发现早期和晚期BOS,还与中性粒细胞/ IL-8相关的早期表型。此外,D'Ovidio等等。44.发现这种炎症与胃食管反流有关,更确切地说与胆汁酸反流有关。
这种新的两分法与公认的BOS是一个同质实体的假设不同,在这种假设中,对阿奇霉素的反应与BOS的自然史有关(在BOS的初始阶段有反应,随后无反应)。然而,旧的分类已不再被接受,因为目前的作者已经将一种不含中性粒细胞的BOS(存在于BOS早期)和另一种含有中性粒细胞的BOS(似乎预测了阿奇霉素的反应)进行了表型分析8.在一系列接受再移植的晚期BOS患者中,Martinu等等。45.也证明了OB存在于所有移植的同种异体移植物中,但上皮改变、纤维化和炎症的程度差异很大,证实了再次移植的BOS患者之间的异质性和排斥同质性,可能导致了患者对治疗反应的可变性。反对旧的假设和支持二分法的最重要的证据是NRAD和fBOS在一些患者(本研究中患者6和7)中连续出现。如果BOS是一个同质实体,FEV第二次下降1(fBOS)不会在以后出现,因为中性粒细胞炎症被阿奇霉素清除。相反,如果这是BOS的一个新发展,那么中性粒细胞当时应该存在于BAL中,事实并非如此。NRAD之后FBO的出现甚至引发了关于NRAD是FBO风险因素的猜测。因此,在移植后直接将阿奇霉素添加到维持治疗中以预防NRAD和可能的fBOS发展的想法仍有待于在更大的前瞻性研究中得到证实。
结论
总之,目前的临床观察结果显示,闭塞性细支气管炎综合征的临床谱存在二分法,中性粒细胞可逆性移植物功能障碍对阿奇霉素有反应,而纤维增生性闭塞性细支气管炎综合征对阿奇霉素无反应。在闭塞性细支气管炎综合征患者中获得的独特数据强化了这一概念,包括组织学标本、物理和放射学检查、肺功能测试和支气管肺泡灌洗检查。在闭塞性细支气管炎综合征中接受这种二分法可以改善目前对构成闭塞性细支气管炎综合征的异质性病理条件的理解,从而鼓励更准确的诊断,最终,为每个闭塞性细支气管炎综合征患者提供更好的量身定制治疗。然而,很明显,这一假设需要进一步的调查和世界各地不同移植中心的证实。
支持声明
G.M.VelDeln是由弗兰德斯研究基金(布鲁塞尔,比利时)资助的,格兰特数:G.043.04,G.0518.06和G.064 3.08。B.M. Vanaudenaerde和L.J.杜邦是高级研究员,R. Vos是弗兰德斯研究基金会的研究员。
感兴趣的语句
通用汽车弗莱顿的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml.
- 已收到2007年10月12日。
- 接受2008年3月27日。
- ©ERS期刊有限公司