文摘
大部分是未知的潜伏性感染结核分枝杆菌。现有immunodiagnostic工具对这种情况有不同的限制,最重要的是在他们的能力来预测疾病。随机对照试验建立了保护效果之间的异烟肼治疗6 - 12个月non-HIV-infected和感染艾滋病毒的科目。虽然功效可能达到90%,接受和坚持长期治疗小于预期。利福平+吡嗪酰胺为2个月,虽然有效,但与肝毒性过剩有关non-HIV-infected人。异烟肼和利福平3个月已经证明效力,但副作用可能比异烟肼和利福平单药治疗更频繁。利福平单药治疗3 - 4个月是耐受性良好,但疗效数据目前有限,仍然有人关注rifampicin-resistant突变体的可能选择。耐多药结核病患者的接触,专家意见不同就是否治疗至少有两种药物或氟喹诺酮类,以及持续多长时间。与现有的诊断和治疗工具,预防治疗的效果并不一定转化为字段有效性。有针对性的方法是需要成本效益最大化。 Each geographic region needs to set its own priority after taking into account available scientific data and local circumstances.
结核分枝杆菌是一个共赢的病原体在人类进化的主要阶段1。结核病的流行历史最好记录,引起的疾病结核分枝杆菌在工业化和城市化的同时出现了一些250年前在西方世界2。虽然下降了很长一段时间在这一领域的世界到现在非常低的水平,它已经出现在世界其他地区由于人口增长、迁移和感染艾滋病毒的破坏性的影响在过去的30年。尽管在其诊断重要的最新进展3和治疗4,结核病仍然是全球死亡的主要原因之一5。事件在2008年,估计有940万例肺结核,1110万年流行的情况下,130万年死亡non-HIV-infected人和一个额外的052万人死亡在感染艾滋病毒的人5。尽管在世界范围内实现世界卫生组织(世卫组织)的年代推荐点策略,估计全球发病率在143年达到高峰(95%可信区间136 - 151)自2004年以来病例每100000人口5。
世界卫生组织的报告,世界三分之一的人口感染了结核菌6。这个估计不能与现有方法验证,它是在最好的情况下,一个不确定的估计世界上的人数在同一时间或其他成为潜伏性感染结核分枝杆菌7。大多数的患者结核分枝杆菌可能是无症状感染,感染生物体可能随后取消了大部分8。潜伏性感染结核分枝杆菌务实定义为假定的感染吗结核分枝杆菌复杂,通过积极的结核菌素皮肤试验反应和/或积极interferon-γ释放试验(IGRA)结果没有任何临床放射检查清单或疾病的迹象。直接识别个人生活为潜伏性感染结核分枝杆菌没有活动性疾病是不可能的。术语“潜在的感染结核分枝杆菌”(通常也有些令人困惑的是被称为“潜伏结核感染”缩写为“LTBI”)因此误导,immunodiagnostic测试确定一种持续的状态结核分枝杆菌特殊的免疫反应,而不是真正的潜伏性感染结核分枝杆菌7。在本文中,我们实际是指个人与潜伏性感染结核分枝杆菌那些有一个适应性免疫反应的形式积极的和/或结核菌素皮肤试验结核分枝杆菌特殊技能干扰素释放潜在的感染结核分枝杆菌。
大量的结核病例将继续从池中出现的潜伏性感染结核分枝杆菌通过内生复活。事实上,在逐步减少持续的传播和持续老化的世界人口,肺结核引起的内源性潜伏期感染结核分枝杆菌现在构成了多数肺结核病例报道低,中间区域结核病负担9。
治疗潜伏性感染结核分枝杆菌很早就已经开始后续的再发现异烟肼在1951年10。虽然在随机对照试验药物已被证明是有效的在降低结核病的风险潜伏性感染的受试者有或没有艾滋病毒合并感染11,12目前,长疗程的治疗持续6 - 12个月推荐。异烟肼预防性治疗的依从性和领域效果往往不佳。也有对异烟肼预防性治疗的副作用的担忧,尤其是肝毒性11,12。因此一直尝试识别短,也许更好的容忍的药物和治疗方案。注意力自然集中在两个现有的药物,利福平,吡嗪酰胺,显示很好的冲销在动物研究活动13,14和人体试验15,16。新药在动物研究显示良好的冲销活动17- - - - - -22也可以有效预防结核病的人类。
本文将分析现有方法治疗潜在的感染结核分枝杆菌。在适当情况下,证据水平给出了推荐的治疗方案按照苏格兰校际指南网络分级系统(本文提供合同附件)23。
潜伏性感染状态
结核分枝杆菌能够长时间持续在人类宿主不会引起临床表现的疾病。长期持久的人类宿主涉及改变杆菌代谢过程与明显的逮捕或乘法活动的放缓24- - - - - -27。是否正确的术语“休眠”这种状态改变代谢的一个有争议的问题。这种特殊的代谢状态的因素和机制只是开始被阐明,和自适应细菌性肉芽肿内缺氧反应可能的因素之一28。的能力结核分枝杆菌进入一个持续阶段预防性治疗有重要意义,是当前药物不会目标代谢进程关闭时才会采取行动。
使用形式的环境压力,如缺氧或酸抑制,在体外模型已经被开发出来,既阐明潜伏感染的潜在机制结核分枝杆菌和研究药物在这种情况下的作用28- - - - - -31日。韦恩在这样的一个模型中,模型中,密封,站在文化越来越低氧孵化,伴随的转变结核分枝杆菌生理学29日。这样的低氧应激反应是积累的分子签名,但与人类感染相关性/疾病状态仍不清楚28,32- - - - - -34。
潜伏感染模型结核分枝杆菌已经开发在老鼠中,豚鼠,斑马鱼,兔子和非人类的灵长类动物吗28。在康奈尔大学的模型中,老鼠感染结核分枝杆菌是接受异烟肼和吡嗪酰胺诱导一个临时“潜伏”状态,在此期间没有检测到细菌可以恢复器官培养和几内亚猪接种35。这个和类似的模型已经被广泛地用于研究药物对潜伏感染的作用结核分枝杆菌13,14,17,19,28。
诊断问题
与不同的临床表现36和高病死率的治疗肺结核37潜伏性感染,结核分枝杆菌是,根据定义,无症状,潜伏性感染个体不摆脱杆菌到环境中,因此非传染性的。干预等潜伏性感染的状态是合理的,主要是因为患疾病的风险。在年轻患者积极的结核菌素皮肤试验确定结核病接触者追踪期间,∼5%将开发活动性疾病在第一个5岁,另一个5%剩下的一生38- - - - - -41。然而,风险是调制的年龄感染42和许多其他宿主因素(表1)39,43- - - - - -46。在一个更近期的研究中,来自德国、6(15%)与一个积极的结果41未经处理的密切接触者的干扰素释放发达活动性结核病在2岁以下接触传染性指标情况47。大多数结核病例的研究涉及到少数民族,其中只有两个是文化的证实。有点低比例是来自土耳其的另一项研究中,观察到的四(7%)54治疗儿童积极的干扰素释放结果期间发达活动性结核病接触考试之后93 person-yrs随访48。IGRA似乎没有执行比结核菌素皮肤试验在冈比亚、结核病接触中大部分的肺结核病例在最初的检查发现,受试者和随后的疾病率与一个积极的结果测试是低得多49。
表2总结现有的潜伏性感染诊断工具的特点结核分枝杆菌39,47- - - - - -51。杆菌较低负荷和抑制代谢表现,潜伏感染的诊断结核分枝杆菌一直以来,依靠检测主机响应,而不是存在/病原体本身的活动吗50。Immunodiagnostic方法可能表现在那些无法挂载一个适当的免疫反应39,50,52,53。更重要的是,目前immunodiagnostic测试无法区分个体将随后开发结核病从那些不会39,47- - - - - -49。他们也无法区分最近从远程感染,感染风险更低的活动性疾病的发展38,39,50,51。这可能带来另一个领域的主要障碍和/或年龄组患病率高背景的潜伏性感染结核分枝杆菌6。正在进行的研究是关注抗原表达在不同代谢阶段结核分枝杆菌54和/或细胞因子表达的人类宿主55。希望这有助于提高immunodiagnostic的性能测试。
药物作用机制
从观察在动物和人类研究中,假定,肺结核患者可以港口四个假设的生物数量(图1)24。三个主要行动公开提出了当前可用的药物56:1)杀菌作用(杀死能力积极杆菌增长迅速),通常由减少定量评估痰文化在治疗的最初几天杆菌计数57;(2)冲销行动能力杀死持续程序下酸代谢的抑制或喷),预防复发所反映的能力或其代理标记,如两个月痰文化转化率58;和3)预防出现杆状细菌的抗药性。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/3/690/F1.medium.gif)
假设组件活动性结核病的细菌种群。
公开的现有的药物,异烟肼最高早期对快速增长的结节杆菌杀菌作用,而利福平、吡嗪酰胺被认为是最伟大的冲销效果对宝宝身体的新陈代谢和分别在酸抑制56,57。
临床试验与异烟肼
异烟肼重新发现后紧接着的探索异烟肼治疗,结合para-aminosalicylic酸或链霉素治疗肺结核和令人鼓舞的结果59。令人鼓舞的数据也出现在它的使用,防止实验肺结核在几内亚猪60。然而,有担忧其功效在预防疾病或感染以及可能出现的耐药性10。一系列的大规模临床试验由美国公共卫生署(USPHS)项目设置来解决这一重要问题。第一个研究始于1955年,但它只检查原发性肺结核并发症的频率是否可以减少使用异烟肼61年。四个随后的随机对照试验始于1950年代和1960年代建成的,包括共有7333名村民在阿拉斯加62年27857家庭接触者63年,64年,24838名患者在精神病机构65年。集群随机是由家庭、村庄或医院病房。异烟肼或匹配的安慰剂是1年,在每日剂量为300毫克或5毫克公斤−1对孩子们。这些研究,通过他们的绝对大小,帮助建立异烟肼治疗潜伏性感染的疗效结核分枝杆菌。
从阿拉斯加的研究随访数据62年,66年还指出,异烟肼预防性化学疗法的防护效果持续到19岁,即使为所有参与者提供开放的治疗可能会影响防护效果的准确评估后10年。长期随访的一群孩子30岁还支持一种长期的保护作用67年。因此看来,non-HIV感染的受试者中没有过度风险的地区正在进行的传播,治疗潜伏性感染结核分枝杆菌产生持久的影响。
表3总结了随机对照试验的结果在潜伏感染的治疗结核分枝杆菌与安慰剂/不治疗手臂non-HIV感染人62年- - - - - -65年,68年- - - - - -74年。在11个荟萃分析包括73375例安慰剂对照随机试验,用异烟肼治疗6 - 12个月肺结核的风险降低了60%(风险比(RR) 0.40, 95%可信区间0.31 - -0.52)/ 2年或更长时间(甲级)11。预防治疗降低死于肺结核,但并非全因死亡率。
没有发现显著差异之间的风险减少6个月(相对危险度0.44,95%可信区间0.27 - -0.73)和12个月(相对危险度0.38,95%可信区间0.28 - -0.50)异烟肼11。在国际联盟对结核病(IUAT)试验中,唯一的研究,包括异烟肼的直接对比6和12个月,总共有28000人与纤维化肺损伤兼容肺结核随访5年在收到不同的异烟肼在300毫克每日特定时间35天包自行治疗72年。在一个意图治疗基础上,12周,24周,52周异烟肼在5年肺结核的风险降低了21%,分别为65%和75%,与安慰剂相比。没有统计24周的有效性和52周方案的区别在研究条件下,但他们两人预防结核病例明显多于12周的方案或安慰剂。肝炎发生的频率为0.12%,0.25%,0.36%,和0.52%的安慰剂,分别12周、24周和52周的手臂。24周方案阻止更多的结核病例(2.6与每例肝炎比2.1结核病病例)52周疗程。
当分析仅限于那些参与者至少80%的剂量从每个日历包和把所有日历包整个分配时间(“completer-compliers”) IUAT试验,12日24和52周异烟肼肺结核的风险降低了31%,分别为69%和93%(所有inter-regimen p < 0.05)。尽管可能选择性偏差在二级子群分析,这样的结果和研究荷兰的新兵70年建议功效附着患者可能实现大大高于所有的病人之间的整体效果观察。USPHS家庭的联系的研究63年,随后的肺结核的风险降低了68%和16%,分别在服用≥80%的推荐的药片数量≥10个月和< 10个月。在阿拉斯加的研究中,案件率几乎水平的下降在9个月时肺结核病例率谋害数月的治疗75年,76年。基于这些观察,康斯托克和同事75年,76年异烟肼的推断,9个月是最佳时间,形成的基础修改当前的推荐在美国39。延长治疗12个月以上没有出现减少结核病的风险在阿拉斯加的研究和退伍军人管理局合作研究71年。
每天使用异烟肼剂量计划是由随机对照试验(甲级)11。每周异烟肼在15毫克剂量·公斤−1(最大900毫克)也在美国使用,便于直接观察治疗潜在的感染结核分枝杆菌(D)级39,77年。这种剂量安排尚未进行随机对照试验中non-HIV感染者(表3)。其可能的疗效是推断主要来自对活动性结核病的临床试验78年。
在儿童,随机试验只提供12个月的疗程。外推法从成人的研究可能是合理的。然而,最近的一项研究发现低血清浓度峰值的异烟肼在年轻的南非儿童(平均年龄3.2岁)异烟肼每日4 - 6 mg·公斤−1,尤其是在中间或快速乙酰化器79年,和更高的每日剂量的8 - 12毫克公斤−1可能需要在成人实现类似异烟肼浓度。高血清水平的最小抑制浓度比异烟肼56和使用异烟肼的每日剂量5毫克·公斤−1儿童中几乎所有的临床试验11,它仍然是一个悬而未决的问题是否越高剂量是必要的。
ISONIAZID-RELATED肝毒性
许多早期的试验进行了异烟肼在其潜在的肝毒性很认可10。起初,孤立的黄疸USPHS早期临床试验的报告没有异烟肼之间存在联系的结论66年。然而,随后的广泛使用的药物治疗潜在的感染结核分枝杆菌在美国,血清转氨酶海拔和其他肝异常很快就认可80年。发生后的19例肝炎导致两人死亡在2321年爆发联系人用异烟肼治疗81年USPHS大举监测研究中,13838人在21个参与卫生部门82年。在这研究中,isoniazid-related肝炎的总体频率是每1000人10.3(1%),其中大多数发生在头3个月的治疗。肝炎的风险急剧上升随着年龄的增长,有0%,0.3%,1.2%和2.3%低于20岁的女性中,20 - 34,分别35-49和50 - 64年。每日饮酒也是一个重要的危险因素。住院频率是每1000人5.0治疗开始。有八人死亡,死亡率为每1000人0.6。值得注意的是八人死亡的20个研究中,七个发生在巴尔的摩地区,后来证明有过度增加肝硬化相比2岁之前和之后83年。
在荟萃分析,涉及38257名被试对异烟肼6早期的研究,临床肝炎从0.0 - -2.9%不等84年。合并后的频率为0.6%没有年龄调整。最近,肝炎症状的频率估计每1000人一到三,和更低的住院(每1000人0.1到0.2)和死亡率(每1000人0.0到0.3)的报告85年,86年。这样的下降可能会反映出更小心病人选择和积极治疗期间监测不良反应的早期迹象39。
其他ISONIAZID-RELATED药物不良事件
从异烟肼药物不良事件的总结对公开与其他药物表487年- - - - - -91年。轻度和短暂的头痛、恶心和眩晕的临床试验报告的异烟肼non-HIV感染对象之一11。周围神经病变,与剂量依赖性抑制作用的异烟肼吡哆醇代谢物的函数,在健康个体罕见(< 0.2%)。更常见的慢性酒精依赖症,营养不良的人,怀孕的女性和艾滋病毒感染87年- - - - - -89年,但它是可以预防和治疗维生素b6。这不是通常认为应该经常吡哆醇92年,但它应该规定病人等并发症的风险,包括那些有潜在营养缺乏或更高的要求,而在周围神经病变可能发展人的基本条件,从而导致混乱的原因。中枢神经系统反应,如抽搐、脑病、视神经炎、记忆障碍和精神病,在正常剂量是罕见的。抗核抗体比实际更常见lupus-like综合症。
感染艾滋病毒的人
在一项研究中,塞尔温et al。93年在美国,结核病在皮肤结核菌素阳性和艾滋病毒感染的风险对象至少是每100人7.9例person-yrs。患肺结核的风险增加免疫抑制的程度94年,仍然升高(尽管在降低级别)即使在开始抗逆转录病毒治疗95年。结核菌素皮肤试验仍然是一个有用的主要诊断潜伏感染的筛检试验结核分枝杆菌尽管敏感性可能限制在感染艾滋病毒的人96年采样,用阳性之间的风险差异和被检测为成阴性的受试者在上面引用的研究93年。干扰素释放的disease-predicting值数据在感染艾滋病毒的人仍然缺乏97年。
表5总结了随机对照试验的结果在潜伏感染的治疗结核分枝杆菌与安慰剂/不治疗手臂对感染艾滋病毒的人98年- - - - - -105年。在随机对照试验中感染艾滋病毒的主题在海地98年,12个月的异烟肼减少结核病的发病率从7.5到2.2每100 person-yrs(相对危险度0.29,95%可信区间0.09 - -0.91)中感染艾滋病毒的科目。在亚组分析,有显著减少(相对危险度0.22,95%可信区间0.05 - -1.00)中结核菌素皮肤阳性受试者(截止≥5毫米),但不属于结核菌素皮肤被检测为成阴性的受试者(相对危险度0.70,95%可信区间0.15 - -3.28)。在这个研究中,异烟肼治疗也延迟级数艾滋病发病率包括艾滋病和死亡。在乌干达的试验中99年、6个月皮肤结核菌素阳性异烟肼显著降低结核病风险的科目(相对危险度0.33,95%可信区间0.14 - -0.77)但不是受试者无力(相对危险度0.83,95%可信区间0.34 - -2.04)。生存研究武器没有差异,但无活动力的受试者死亡率高于那些积极的结核菌素皮肤试验。在后续分析中,对结核菌素皮肤检测呈阳性的人丢了之后的第一年106年。没有明显的保护效果观察6个月之间的异烟肼感染艾滋病毒的科目后平均1.83年的随访,在肯尼亚,但是少量的皮肤结核菌素阳性受试者每臂(67 - 69)可能没有提供足够的力量去接任何差异101年。
在随机对照试验中感染艾滋病毒的主题与无力在美国,仅用了6个的257名患者被诊断为肺结核的安慰剂组和三异烟肼组的260名患者的随访时间是33个月One hundred.。结核病的发病率很低,它不支持使用异烟肼治疗无活动力的感染艾滋病毒的受试者在缺乏最近接触的情况下与呼吸道的结核病细菌学的证实。也有两组之间没有显著差异对于死亡,死亡或艾滋病的进展,或不良事件。
只有一个随机对照试验在赞比亚测试6个月异烟肼每周两次对安慰剂中感染艾滋病毒的人102年。然而,只有治疗相结合的分析方法与异烟肼的6个月或3个月的利福平+吡嗪酰胺对安慰剂达到统计学意义(相对危险度0.60,95%可信区间0.40 - -0.89)。预防治疗的效果也拒绝后第一年的学习。通过18个月的肺结核治疗组类似于安慰剂组,尽管结核病的累积风险仍显著降低在第2.5年107年。
4316例艾滋病毒感染中七个试验98年- - - - - -104年,106年,107年包括在最近的一项荟萃分析12、治疗6或12个月的异烟肼与结核病的发病率显著降低(相对危险度0.67,95%可信区间0.51 - -0.87)。这个好处是更明显的患者积极的结核菌素皮肤试验(相对危险度0.36,95%可信区间0.22 - -0.61)(a级),但未达到统计学意义在那些有消极的结核菌素皮肤试验(相对危险度0.86,95%可信区间0.59 - -1.26)(证据不足)。总的来说,不良事件导致停止治疗发生在那些接受异烟肼的2.8%,而1.8%的安慰剂(相对危险度1.66,95%可信区间1.09 - -2.51)。减少死亡率刚好达到统计学意义个体积极结核菌素皮肤试验(相对危险度0.74,95%可信区间0.55 - -1.00)。尽管推迟艾滋病的病程与异烟肼治疗观察到海地审判98年等待进一步的试验,确认这种影响。不可能确定治疗的效果是否受到艾滋病毒/艾滋病发展阶段。最优时间异烟肼预防结核病的HIV-seropositive个人也不清楚。两个6个疗程99年和12个月的方案98年(甲级)有效,但没有直接试验相比,异烟肼治疗方案不同的持续时间。考虑到不确定性,美国胸科学会(ATS)不鼓励使用6个月异烟肼治疗患者的艾滋病毒感染39。
唯一可用的两个研究和长期随访数据106年,107年保护异烟肼治疗在感染艾滋病毒的人似乎短持久的(1 - 2.5岁)。这两个研究进行了在结核病的发病率高的地区,完成之后再感染异烟肼预防性治疗可能是一个重要因素,考虑到迅速发展为疾病的风险更高感染艾滋病毒的主题之一。
选择短期方案
所需的长期潜伏感染的治疗结核分枝杆菌引发一系列临床试验寻找“短期”方案。关注自然与假定的冲销这些药物对持续程序能力13,14,56,尤其是利福平和吡嗪酰胺,关键人员成功地缩短了治疗结核病的人体试验15,16。
在动物实验中,一个当时杆状的人口规模有限开发在小鼠接种卡介苗(BCG)模拟潜伏感染的疫苗结核分枝杆菌13。治疗后6个月的异烟肼、利福平的3个月,2个月的利福平+吡嗪酰胺,和2个月的利福平+吡嗪酰胺+异烟肼,老鼠的比例与积极的脾脏文化结核分枝杆菌分别是100%、20%、0%和80%。两个方案的利福平+吡嗪酰胺显示最好的treatment-shortening潜力,和添加异烟肼在敌对的效果。这些结果非常令人鼓舞,尽管可能有陷阱推断从小鼠模型实验观察28,108年。
在1990年代,有效的方案已经完全建立潜伏感染的治疗结核分枝杆菌62年- - - - - -74年和肺结核15,16。在这种情况下,会有道德和后勤困难分配大量的受试者实验预防方案的方式类似于发生在1950年代62年- - - - - -65年。大部分的探测的试验替代方案,因此,进行组间与肺结核的风险很高,比如矽肺患者73年或感染艾滋病毒的主题,为了减少样本量和随访时间。只有一些包含安慰剂/不治疗手臂(表3和5),这将是可接受的比较的新方案与异烟肼的标准方案6或12个月109年,110年。表6总结疗效的比较异烟肼与替代方案,表7和8总结了不良事件导致终止治疗的随机对照试验潜在的感染结核分枝杆菌在1990年代或之后进行。
利福平+吡嗪酰胺
2000年,跨国试验报告,2个月的利福平,吡嗪酰胺和12个月的异烟肼是有效减少结核病的感染艾滋病毒的患者潜在的感染结核分枝杆菌(表6)113年。药物停用利福平+吡嗪酰胺的手臂明显高于异烟肼臂(表8)。然而,较低的患者数量在利福平+吡嗪酰胺的手臂有肝功能异常测试结果4级或导致研究药物停药(11/791与28/792;p = 0.02)。治疗完成对利福平+吡嗪酰胺的手臂也高于异烟肼手臂(80%与69%;p < 0.001)。
不同方案的分析潜在的感染结核分枝杆菌在感染艾滋病毒的科目12综合分析428例利福平+吡嗪酰胺2 - 3个月,428例安慰剂在两个试验102年,104年肺结核的相对风险为0.54 (95% CI 0.34 - -0.86)利福平+吡嗪酰胺与安慰剂,即使治疗更有可能停止是因为药物不良事件(相对危险度7.84,95%可信区间2.60 - -23.67)。等价的功效(相对危险度1.03,95%可信区间0.75 - -1.40)被发现之间的异烟肼(6或12个月)和利福平+吡嗪酰胺共有3409名受试者中五个随机临床试验在相同的荟萃分析(表6)102年,104年,111年,114年。然而,异烟肼治疗方案是不太可能停止是因为不良事件(相对危险度0.63,95%可信区间0.48 - -0.84)。部分由于这个原因,完成治疗的患者比例较高的短利福平+吡嗪酰胺在只有两个研究方案113年,114年。相反,肝毒性显著特征似乎并未使用利福平+吡嗪酰胺中感染艾滋病毒的科目12。gacvs Gordin发表的试验中的数据et al。113年2000年还证实没有多余的肝毒性风险与利福平+吡嗪酰胺的组合在感染艾滋病毒的人122年。
在另一个试验中感染艾滋病毒的主题,3个月的异烟肼和利福平,吡嗪酰胺相当于6个月异烟肼单一疗法和显著降低结核病的风险相比安慰剂99年。然而,治疗更可能停止是因为不良事件与安慰剂或异烟肼(相比表7和8)。
报告有效性的两个月的利福平,吡嗪酰胺治疗潜在的感染结核分枝杆菌在感染艾滋病毒的人113年ATS和疾病控制和预防中心(CDC)发布了一份联合声明2000年题为“定向潜伏结核感染的结核菌素试验和治疗”39。重点是指导结核菌素测试人群患肺结核的风险,以及更多的治疗选择包括短期rifampicin-based方案。为所涉及的药物被广泛用于治疗肺结核,显然是没有太多担心副作用。事实上,促进更好的接受,呼吁简化监测强调临床评价实验室检查。这样的建议后不久,严重的药物引起的肝损伤的报道,包括死亡、广泛使用利福平+吡嗪酰胺123年,124年。这些报告促使修订的指导方针在2001年8月减少剂量的吡嗪酰胺(≤20毫克公斤−1),确保密切监视124年。在一项全国性调查的8087例利福平+吡嗪酰胺在美国,无症状的频率的天冬氨酸转氨酶超过上限5倍的正常和临床肝炎分别为25.6 (95% CI 22.3 - -29.3)和18.7 (95% CI 15.9 - -21.9) / 1000治疗开始,分别有23(2.8 1000)人住院,七(0.9每1000人)死亡125年。年龄的增加,天冬氨酸转氨酶异常基线水平(通常与饮酒相关),失业率在过去24个月被发现在一个队列研究肝毒性的独立危险因素在使用2个月的利福平+吡嗪酰胺在监狱囚犯和无家可归的人126年。这样的事件可能发生在低剂量吡嗪酰胺,尽管生化监测,最后的治疗127年。这些需要住院治疗和一些需要肝移植127年,128年。死亡与更高的年龄或其他药物的使用127年。
在三个随机临床试验或系统性non-HIV感染对象分配,7.7%,35%,10%的人在两个月的利福平+吡嗪酰胺武器发达明显的肝毒性与天冬氨酸盐或丙氨酸转氨酶超过正常上限的五倍115年- - - - - -117年。所有的这些比例明显高于中观察到相应的异烟肼的手臂。由于未知原因,肝毒性的频率的使用利福平+吡嗪酰胺治疗潜在的感染结核分枝杆菌non-HIV感染对象之间似乎高于历史短期试验报告(包括伴随使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺)治疗活动性结核病15,16。
高频率的肝炎11%到14%的最初发表在早期研究使用高剂量的吡嗪酰胺(40 - 70毫克公斤−1日报)与异烟肼129年。采用较低的药物剂量,2 - 5%的患者肝炎发展归因于吡嗪酰胺当他们穿上的标准短程疗法治疗肺结核15,16,130年,131年。在香港学习116年35%的肝毒性报道频率,2个月的利福平+吡嗪酰胺(每日剂量很大程度上低于20 mg·公斤−1)远高于观察患者silico-tuberculosis 8个月的链霉素,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺(每日剂量30毫克·公斤−1)132年。在荷兰,回顾性队列研究预防治疗与利福平+吡嗪酰胺引起严重的肝毒性通常与异烟肼预防性治疗(或2.61,95% CI 1.26 - -5.39)和三——或者quadruple-drug方案结核病(或2.61,95%可信区间1.21 - -5.59)133年。作为替代的异烟肼moxifloxcin尚未报道增加的频率在结核病治疗肝毒性试验134年、主持人的内在差异状态之间潜在的感染结核分枝杆菌和结核病可能肝毒性的差异原因,与利福平+吡嗪酰胺明显没有多余的肝毒性感染艾滋病毒的主题之一12,113年。在这方面,治疗潜在的感染结核分枝杆菌也被终止,因为肝毒性在连续12的非洲联系人的耐多药结核病吡嗪酰胺和乙胺丁醇吗135年。
没有随机对照试验non-HIV感染中有充分的动力效果提供一个结论性的答案115年- - - - - -117年。然而,药物引起的肝损伤是不太接受预防性治疗的人中间运行寿命10%患肺结核的风险比在人可能致命的疾病如果不及时治疗。修订后的ATS /美国疾病控制与预防中心建议现在状态,利福平+吡嗪酰胺一般不应提供与潜在的感染人结核分枝杆菌86年。
利福平单药治疗
利福平10毫克的剂量·公斤−1每日(最大600毫克)4个月目前可以接受的替代疗法治疗潜伏感染结核分枝杆菌(B)级39。只有一个随机临床试验评估了利福平单药治疗的功效73年。6个月在这项研究中,异烟肼,利福平3个月和异烟肼和利福平对安慰剂3个月比较。肺结核在三个治疗组的总和的13%相比,在5年27%的安慰剂组(p < 0.01)。389病人随访5年,3个月的利福平治疗与安慰剂相比显著降低结核病的风险(表3)。在观察疗效无显著差异异烟肼和利福平臂(表6)和获得性耐药似乎没有一个问题与方案。rifampicin-alone疗法非常耐受良好,与类似的严重副作用发生频率与安慰剂(表7)。没有172矽肺患者的利福平臂发达肝炎。低频率的严重不良事件和高处理完成的比例也在后来群组研究136年- - - - - -140年。在最近的两个随机对照试验中主要non-HIV感染者120年,121年,比例明显高于完成了4个月的利福平治疗比异烟肼的9个月。不良事件导致终止治疗似乎也更少在这两项研究利福平臂(表8)。在更大的研究中,3或4级肝毒性发生422年16(3.8%)异烟肼接受者比三418(0.7%)利福平的接受者121年。没有发表的随机对照试验的使用利福平在主要感染艾滋病毒的人,也许是因为担心获得性耐利福平的可能性和后果。在一个涉及共有3586名受试者的荟萃分析141年,noncompletion接受4个月的利福平治疗的患者中8.6%到28.4%和24.1%到47.4%的病人的九个月异烟肼治疗(相对危险度0.53,95%可信区间0.44 - -0.63)。3或4级肝毒性药物导致停药也明显降低(0%至0.7%与1.4%到5.2%;相对危险度0.12,95%可信区间0.05 - -0.30)。大规模多中心试验正在进行中,将评估4个月的利福平治疗的有效性142年。利福平的最佳时间仍不确定。虽然只有3个月的利福平矽肺患者肺结核的风险减少了52%73年、结核病发病率是最低的手臂。高剩余风险很可能反映底层主机状态,而不是治疗功效。
异烟肼和利福平
3个月的异烟肼和利福平也被推荐作为替代治疗潜在的感染结核分枝杆菌英国胸协会(甲级)143年。其疗效和不良事件导致治疗终止没有显著不同于6个月异烟肼(表6和7)。肝脏不良反应(主要是转氨酶升高)也发生在类似的频率在双臂(3例)。然而更多的肝毒性的荟萃分析显示病人的综合从不同的研究方案84年。无肝炎病例报告556例艾滋病毒感染中3个月异烟肼和利福平的胳膊在乌干达审判99年。在最近的科克伦分析中感染艾滋病毒的科目12异烟肼和利福平,显著降低结核病的风险(相对危险度0.41,95%可信区间0.21 - -0.81)和死亡(相对危险度0.69,95%可信区间0.50 - -0.95)与安慰剂相比,在两个试验1179例中,但是有一个更高的不良事件的发生率导致终止治疗(相对危险度16.72,95%可信区间3.29 - -84.89)。等价的功效(相对危险度0.97,95%可信区间0.52 - -1.83)之间的观察异烟肼(6 - 12个月)和异烟肼和利福平(3个月)1601例中四个试验。不良事件导致治疗终止在胳膊不太频繁接受异烟肼单一疗法(相对危险度0.79,95%可信区间0.50 - -1.23),但是差异没有统计学意义。非常相似的结论相对有效性和安全性的两个方案是在另一个荟萃分析的所有五个试验感染艾滋病毒感染和non-HIV科目144年。在儿童的一项研究中,没有临床疾病或不良事件导致232名患者的治疗观察终止异烟肼的9个月,238例患者异烟肼和利福平的4个月,但病人异烟肼单一疗法更兼容118年。马丁内斯et al。112年也更好的依从性与异烟肼和利福平的3个月相比,异烟肼的12个月。然而,在另外两个研究中,3个月之间的比例完成类似异烟肼+利福平和异烟肼的6个月99年,114年。一项观察性研究在萨斯喀彻温省加拿大第一民族报道更高(80%完成与每周19%)6个月的两次异烟肼和利福平比12个月的日常,自行异烟肼145年。直接观察治疗的使用在一个特殊的人口可能是一个因素。
异烟肼+ RIFAPENTINE
Rifapentine、长效利福霉素治疗已被证明有很好的活动潜在的感染结核分枝杆菌在小鼠模型,当与异烟肼在高度间歇性疗法一起使用146年,147年。rifapentine 900毫克和900毫克异烟肼曾经每周12周被发现在最近的一次人类良好的耐受性试验中,有两个206(1%)治疗联系人显示3或4级肝毒性148年。没有结论可以得出功效比较是由日常利福平+吡嗪酰胺和结核病例的数量很低的胳膊。接近9000名受试者在大规模试验比较了3个月的每周异烟肼+ rifapentine异烟肼的9个月149年,结果可能会帮助建立这种高度间歇性疗法用于直接观察下在未来2年。
药物的相互作用
大多数临床上重要的交互涉及药物代谢的细胞色素P450 (CYP450)系统在本质上是药代动力学150年,151年。利福平是一种强大的CYP450酶诱导物,因此,降低血清浓度的口服避孕药,糖皮质激素、抗凝血剂、抗惊厥药物,抗感染(包括抗逆转录病毒药物),cardiovasculo-therapeutics,免疫抑制剂,抗,磺脲、茶碱等药物代谢的途径152年。利福平特性在大多数结核病预防治疗的替代治疗方案,额外的谨慎是呼吁在感染艾滋病毒的人153年或老年人药物之间的相互作用的风险更高150年。其他药理rifapentine一样,也可能相似enzyme-inducing不同程度的活动。利福,利福霉素复合enzyme-inducing活动较少,有时用于治疗结核病的感染艾滋病毒的病人一起选定蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂。然而,剂量的修改可能是必要的154年。
获得耐药性的风险
突变体对公开药物已知出现自发通过染色体基因的改变155年。异烟肼,这些突变体被认为出现在107到109细胞分裂,从而导致一个有效地抵抗结核分枝杆菌芽孢杆菌在106的杆状的人口。利福平,相应的数字是一个在1010细胞分裂,一个在108杆状细菌的数量。杆状的负载的108到109肺结核空洞的肺部病变患者,联合治疗是需要防止耐药突变体的选择。然而,尽管这样的人计算代数声音,临床实践表明,出现抗性与异烟肼在0.5%,2.0%,和4.0%如果同伴药物利福平、链霉素或乙胺丁醇分别显著高于建议通过简单的乘法法则156年。
耐药性的出现可能少的倾向与低得多的杆状的负荷与潜在的感染结核分枝杆菌。在系统回顾157年发表的13研究自1951年以来,共有31 isoniazid-resistant隔离得到从异烟肼24组和安慰剂/不治疗组,给予总结相对危险度为1.45 (95% CI 0.85 - -2.47)在杆状细菌的耐药性的出现异烟肼预防性治疗。当类似的研究结果non-HIV感染和感染艾滋病毒的人单独考虑。然而,隔离的小数字和不完整的测试,不可能完全排除少量增加风险。
从理论的角度来看,选择rifampicin-resistant突变可能比isoniazid-resistant突变体的选择不太可能发生,因为一到三个秩序的自发突变率较低155年。然而,利福霉素mono-resistance出现在四个五复发患者在31日感染艾滋病毒的患者一旦与异烟肼+ rifapentine每周的延续阶段治疗肺结核158年。因此,假定的杆状细菌的低负荷密集阶段结束后的治疗并不是一个充分条件,至少不会感染艾滋病毒的患者,以防止对利福霉素耐药性的出现。也有一些证据表明,更高的血清水平的异烟肼预防似乎发挥了作用的利福霉素mono-resistance相同的研究159年。大量的试验已经证实的疗效异烟肼和利福平的3个月(表3,4和6),即使添加异烟肼,利福平有可能增加药物不良事件的风险,尤其是药物引起的肝损伤(表8)。关注利福平耐药性的出现,可能是有理由使用异烟肼和利福平,尤其是在感染艾滋病毒的病人。然而,只有直接试验相比,3个月和3个月的利福平异烟肼和利福平73年,数量小的肺结核病例发生在利福平的胳膊,尽管缺乏统计意义的区别。在鼠标Lecoeur的研究et al。13异烟肼也出现与利福平的冲销活动+吡嗪酰胺。解决这一困境将不得不等待进一步的研究。
接触患者的耐药结核病
在2795年的一项观察性研究中tuberculin-positive东南亚难民规定异烟肼预防性治疗的时候他们重新安置在美国160年随访期间,19例肺结核被检测到。15他们文化的积极的,这些孤立的八异烟肼敏感和七异烟肼耐药。病例对照分析表明,服用异烟肼为3个月或更少的风险增加6倍(长治疗相比)随后isoniazid-susceptible肺结核,但是没有多余的后续isoniazid-resistant疾病的风险。相反,采取预防性治疗(异烟肼)作为一个整体,已被确定为一个风险因素的后续发展isoniazid-monoresistant肺结核、预防疾病的可能是因为由于isonazid-senstive菌株161年。在另一个观察性研究在204年爆发的结核菌素皮肤试验转换器异烟肼,streptomycin-resistant肺结核在波士顿的无家可归的人口136年6 71(8.6%)人收到任何预防性化疗,三异烟肼组38例(7.9%),和86年没有开发的利福平或利福平+异烟肼组肺结核。这些观察性研究提供的证据明显的假设异烟肼单药治疗是无效的在减少由于isoniazid-resistant肺结核的风险结核分枝杆菌。
在系统回顾潜伏感染的治疗结核分枝杆菌在患耐多药结核病人,只有两个队列研究符合入选标准162年。早期的回顾性队列研究发现异烟肼不能有效(相对危险度0.46,95%可信区间0.07 - -2.32)163年,而随后的前瞻性群组研究发现个性化定制治疗高剂量异烟肼(15 - 20毫克公斤−1·天−1)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺和/或乙胺丁醇和/或氧氟沙星是有效的(相对危险度0.20,95%可信区间0.04 - -0.94)164年。
在没有足够的数据,现有的建议是主观的,必然是主要基于专家意见,而不是临床证据。利福平对4个月是一个合理的治疗方案选择联系人isoniazid-resistant结核病接触后被感染源情况(D)级39。意见不一的联系人管理耐多药结核病患者。当前可用的证据的基础上,世卫组织不建议对预防治疗的二线药物接触推定地感染耐多药杆菌165年。建议认真的临床随访至少2年。如果耐多药肺结核诊断、治疗应该立即开始与一个合适的治疗方案。与世卫组织、美国疾病控制和预防中心建议6 - 12个月的预防治疗至少两对公开药物(如。乙胺丁醇和吡嗪酰胺或吡嗪酰胺和氟喹诺酮类,根据药敏资料源情况下的隔离)的人可能感染耐多药杆菌,尤其对那些思想或已知的高风险发展为肺结核(D)级166年。然而,高频率的治疗终止因为不良事件报告pyrazinamide-containing方案(吡嗪酰胺和乙胺丁醇或吡嗪酰胺+左氧氟沙星和氧氟沙星)135年,167年- - - - - -169年。肝毒性是其中的一些研究的突出特点135年,169年。氟喹诺酮类原料药已经发现一般耐受性良好治疗结核病和耐多药结核病134年,170年。问题自然就出现了,在这种情况下氟喹诺酮类单药治疗的作用。然而,氟喹诺酮类原料药,结合二线注射药物,目前发挥重要作用在耐多药结核病的治疗170年,171年。在最近的一项研究中,暴露于氟喹诺酮类原料药> 10天,尤其是> 60天前肺结核诊断,是fluoroquinolone-resistant肺结核的风险高172年。因此,必须谨慎行使对氟喹诺酮类单药治疗的使用,和积极监测仍然是一个可行的联系与耐多药结核病病例,尤其是那些发展临床疾病的风险较低。
新药的开发
新药临床试验治疗潜伏感染结核分枝杆菌通常落后于那些活动性结核病的治疗,主要是因为与研究相关的后勤困难潜伏感染的治疗结核分枝杆菌173年。作为前一节中提到的,每周rifapentine(+异烟肼)正在探索在潜伏感染的治疗结核分枝杆菌149年后两个随机对照试验的治疗肺结核174年,175年。
三磷酸腺苷(ATP)合成分枝杆菌的代谢至关重要176年,177年。TMC207与独特的活动是一种新型的diarylquinoline分枝杆菌对比178年。在小鼠模型的肺结核,TMC207的杀菌作用是温和在治疗的第一个星期,但增加以下3周179年。TMC207也显示良好的活动在老鼠身上进行消毒。结合吡嗪酰胺,TMC207导致2个月杆状的冲销180年。在另一个老鼠研究肺结核、TMC207 + rifapentine +吡嗪酰胺鉴于一旦每周比目前的标准治疗方案更加活跃的利福平+异烟肼+吡嗪酰胺每周5次181年。在早期的杀菌活性研究中,显著的杀菌活性TMC207(400毫克)从第四天开始观察到类似于异烟肼和利福平级182年。在II期临床试验,TMC207与标准治疗耐多药结核病减少文化转换的时间,极大地提高了比例(48%与文化转换与在2个月9%)183年。
随着diarylquinolines声称对当时分枝杆菌也有杀菌活性176年,177年TMC207可能是一个潜在的候选药物的治疗患者潜在的感染结核分枝杆菌,包括联系人的耐多药结核病患者。
功效之外的问题
作为潜在的感染结核分枝杆菌既无症状和非传染性的,干预的主要目标是减少结核病的发病几率。然而,平均而言,只有少数的潜伏性感染个体一生发展疾病38- - - - - -42,47- - - - - -49。这一定是设置一个上限最大治疗潜伏感染的有效性结核分枝杆菌的治疗的患者数量,以防止一个活跃的结核病。图2土地数量需要治疗,防止1例肺结核疾病的发病率在目标群体在不同假设的治疗功效。在所有情况下,疾病的发病率的主要决定因素这一措施的有效性。这将证明只针对那些在高患肺结核的风险,甚至不惜牺牲减少人口覆盖率和限制的总体影响。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/3/690/F2.medium.gif)
疾病发病率的影响需要治疗,以防止一个结核病例的数量在5年。RR:风险比率的治疗与没有治疗。
实际现场实践世界各地差别很大。在北美,一个相当广泛的目标群体包括潜伏感染的筛查和治疗结核分枝杆菌,如。最近联系人、机构客户、卫生保健工作者、高发地区,移民的人目前不活跃的纤维化病变,感染艾滋病毒的人以及与其他免疫功能不全的受试者,包括那些在免疫抑制治疗39,184年。世卫组织主要集中在感染艾滋病毒的人,年轻的家庭接触者的传染性肺结核患者165年,185年。9个月的异烟肼在美国现在推荐39和加拿大185年,而6个月异烟肼仍然是更频繁地在世界其他地区使用165年,186年。4个月的利福平是一个可以接受的替代方案在美国和加拿大39,184年,而异烟肼和利福平的组合可以使用更多的在英国187年。许多因素可能会进入战略配方除了功效的简单的问题。全球社会经济的巨大差异和流行病学状况,这将是必要的为每一个位置来设置自己的后优先考虑可用的科学数据和当地环境。
安全与监控
现有的治疗药物的副作用也构成一个主要障碍在感染艾滋病毒和non-HIV感染者(表7和8)。预防性治疗,每个个体治疗将受到药物毒性的潜在风险,但只有那些否则发展受益于这种治疗疾病。图3显示肝炎和疾病发生率的影响效益与风险率的肺结核病例每例肝炎预防,这容易低于当药物引起的肝损伤的频率高和/或肺结核发病率很低。这就解释了为什么通常必须接受药物不良事件的更低的阈值在潜伏感染的治疗结核分枝杆菌治疗肺结核的情况。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/3/690/F3.medium.gif)
肝炎率和疾病发生率的影响效益与风险比率。
存在大量潜在的感染风险结核分枝杆菌治疗也意味着需要仔细筛查和密切监测,这可能会进一步增加成本和障碍的护理。除了病人教育和临床监测、基线和每月(或每两周)实验室检测慢性酒精肝酶推荐用户,感染艾滋病毒的人,女性在怀孕期间和分娩后3个月内,和慢性肝脏疾病或服用的药物肝毒素的39,86年。瞬态转氨酶海拔很常见,可能反映了肝适应的过程188年。然而,异烟肼和利福平应该保留推荐如果血清转氨酶水平高于正常上限的3倍在有症状的病人或5倍的上限正常没有症状39,189年。低程度的风险容忍度的潜伏感染的治疗结核分枝杆菌后,再引入药物很少企图明显的肝毒性86年。
验收
即使在北美,似乎有不接受预防性治疗方案临床医生和病人。治疗潜伏性感染结核分枝杆菌由主治医生不建议20 - 30%的患者出现否则资格在一些研究吗190年,191年。医生不愿意开老年人尤为明显,可能与老年人药物性肝炎的发生率越高82年。即使治疗,相当大比例的人可能会拒绝190年,192年,193年。回顾性调查的公共和私人诊所在美国和加拿大,123年(17.1%)的720例结核菌素skin-tested和提供治疗在同一诊所拒绝治疗。有趣的是,有一个更高的可能性比其他卫生保健工作者结核接触下降192年。在另一项研究在城市教学医院的医务工作者中在美国,只有69%的符合条件的人接受治疗潜在的感染结核分枝杆菌193年。这些结果表明,缺乏知识的治疗可能不是一个主要因素为贫困的认可。
依从性
在系统回顾78年的研究在美国和加拿大的坚持治疗潜在的感染结核分枝杆菌、治疗完成差异很大(从19%到96%),但在高危人群主要是次优的,无论方案194年。较小的变化被观察到在一些公共项目的大规模研究涉及客户具有类似特征。例如,64%的治疗完成报告在两个大型病历的回顾性评论(包括9018年和3048年接触)的人被用异烟肼治疗接触的调查项目190年,195年和7-yr前瞻性调查肝毒性与异烟肼预防性治疗肺结核(11141名患者)在公共卫生诊所85年。类似的治疗完成的比例(61%)曾在19582年回顾性病历审查涉及对待囚犯在49惩教设施在美国196年。
同样,治疗完成在68年被发现53%的公共和私人诊所包括在最近的一次回顾性调查在美国和加拿大192年。在这个调查中,九个月异烟肼治疗方案,居住在一个聚集设置(养老院、住所或监狱),注射毒品,年龄超过15岁和就业医疗设施明显与未能完成治疗。然而,依从性和患者之间的关联因素,诊所设施在其他研究或治疗的特点是不一致的194年。坚持是一个复合行为端点。异质性在社会背景下,供应商安排和客户端配置文件很可能占了这些变化。虽然有建议,短时间的治疗可以改善完成,不良事件导致的高频率治疗终止一些短期的方案可能会抵消这些影响,尤其是对利福平+吡嗪酰胺和异烟肼和利福平12。
成本效益
许多经济分析进行潜伏感染的治疗的有效性结核分枝杆菌197年- - - - - -206年。下他们中的大多数进行的流行病学、医疗利用率和成本的假设和可能不适用之外的特定经济现实他们模仿的工业化国家。在这样的假设,使用异烟肼治疗潜在的感染结核分枝杆菌已经发现始终是划算的,经常在年轻的人口,节约成本和/或从疾病进展风险更大。然而,并不是所有的人都考虑全面的直接或间接的筛选成本197年,198年。他们中的大多数分析基于高度定义的目标群体,尤其是最近结核菌素皮肤试验转换器197年,199年或结核菌素皮肤阳性肺结核密切接触者在低发病率设置197年,198年。虽然这些定义目标群体可能会更容易和筛选收益率更高,发病率高,副作用更少,降低监控成本,他们可能只是一个相对较小的比例社区内所有的结核病例。在旧结核菌素皮肤试验反应堆中,结论是小积极健康的影响在发达经济体成本被认为是可接受的197年,或者在一个相反的方向发展200年。显然,因为它并不总是很容易描绘科学假设或价值判断的一些造型练习207年,这些发现可能与一粒盐。
在最近的一个成本效益分析,其中包括筛查和治疗潜在的感染结核分枝杆菌在德国201年、筛查和治疗建立在积极的成本导致QuantiFERON®结核病黄金管(QFT)测试仅相当于215.79欧元每密切接触不到的双重step-testing(227.89欧元)或单独使用结核菌素皮肤试验(232.58欧元)。QFT-based程序是敏感的成本效益低的治疗完成或增加价格,但策略之间的关系仍然强劲disease-predicting QFT的力量降低时,结核菌素皮肤试验的敏感性分析。因此看来,可能更高特异性的QFT可能有助于改善成本效益目标筛选潜在的感染结核分枝杆菌在一个低发生率。
在一个成本效益分析202年比较6个月和12个月的异烟肼治疗肺纤维化病变的患者IUAT审判72年,每箱预防成本7112美元的6个月疗程,与12个月的16024美元方案相比,和每个额外的情况下阻止了12个月的方案将花费80807美元。因此,6个月方案似乎更划算,至少在处理完成的水平和效果观察试验,然后成本在美国盛行。缺少6个月和12个月的手臂之间的区别是基于所有的病人,而不是病人遵照医嘱服药。可能是认为的成本效益研究治疗方案应基于功效优化的情况下,而不是效率才被广泛接受76年,208年。然而,在接受和遵守这样的预防性治疗的情况下可能仍未达到最佳标准缺乏重大突破在当前诊断和治疗工具,会有一个同样有效挑战的辩论从务实的角度。像功效,没有研究相比,6个月和9个月的成本效益的异烟肼。
在其他成本效益分析备选方案进行评估。jasmet al。203年利用马尔可夫模型进行成本效益分析基于不良事件的发生频率和完成的两个治疗方案在最近的临床试验。虽然两个月的利福平+吡嗪酰胺和异烟肼的9个月的预期寿命增加了1.2年,而没有治疗,短期方案成本273美元每病人完成频率的范围。在另一个造型研究关注结核菌素皮肤试验转换器后最近的接触传染性指标情况下,4个月的利福平是节约成本与九个月治疗自行异烟肼,相比,直接观察异烟肼+ rifapentine一旦每周3个月节约成本为低风险患者极高危患者和具有成本效益的199年。
在假想的决策和成本效益分析感染艾滋病毒的患者的CD4计数200个细胞·毫米−3结核菌素皮肤试验和积极的结果206年异烟肼为6个月或12个月,3个月异烟肼和利福平,利福平,吡嗪酰胺和2个月都是节约成本,但是三个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺不是。短期预防治疗似乎是一个合理的替代12个月异烟肼治疗方案。
临床的视角
本部分的目的是总结临床相关的方面,以促进执业医生的临床决策。
潜伏感染吗结核分枝杆菌定义?
延迟,化验的结核菌素皮肤试验和干扰素释放,是一种持续状态mycobacteria-specific t细胞反应没有肺结核疾病的临床证据。这样的操作定义是immunodiagnostic自然需要的当前可用的工具。是否坚持mycobacteria-specific t细胞反应取决于生活分枝杆菌的存在还不清楚。
什么是结核病的发展个人的风险与潜在的感染结核分枝杆菌吗?
个体积极的结核菌素皮肤试验结果确定结核病接触者追踪期间不接受预防性化疗,大约2 - 5%将开发活动性疾病的2年(乙级)。肺结核的风险可能会更高个人被干扰素释放试验结果为阳性,但确凿的数据仍下落不明(D级)。这种疾病风险检测呈阳性的人可能会在最近没有要低得多接触接触(C级)。它也深受年龄和其他宿主因素(C级)。
为什么我们要对潜伏性感染结核分枝杆菌吗?
治疗的潜伏性感染结核分枝杆菌为个人提供个人防护在患肺结核的风险(甲级)。对流行病学的贡献的影响,然而,随当地的流行病学情况,和包含的成功很大程度上取决于正在进行的传输通过有效的诊断和治疗传染性肺结核(D)级来源。
是治疗潜伏感染结核分枝杆菌划算吗?
有针对性的方法是必要的,以成本效益最大化的筛查和治疗潜在的感染结核分枝杆菌。潜伏感染的治疗结核分枝杆菌被发现一直与高成本效益的目标人群结核病的风险在工业化国家(乙级)。
谁应该被评估潜伏感染的存在吗结核分枝杆菌吗?
广泛接受筛查的目标群体包括儿童和年轻人最近在密切接触的传染性肺结核(甲级),感染艾滋病毒的科目(甲级)和肿瘤坏死因子拮抗剂治疗候选人(甲级)。争议存在其他不明确的风险群体在不同社会和流行病学的设置,如。移民,卫生保健工作者和慢性肾功能衰竭患者。通过公开协商达成共识开发过程由当地权威机构可能提供有价值的指导个人临床医生(D)级。应提供足够的信息在利益和风险目标对象,允许一个明智的选择。一般来说,筛选仅表示个人愿意接受治疗的基础上筛选的结果。
结核菌素皮肤试验和干扰素释放不同诊断潜伏感染的能力结核分枝杆菌吗?
由于干扰素释放不受接种卡介苗疫苗(B级),他们可能会提供一个优势结核菌素皮肤试验中总量作为分母个人(C级)。然而,这测试是不能区分最近和远程感染,或可靠地预测结核病的后续发展。结核菌素皮肤试验或干扰素释放管理之前,临床医生应该有一个清楚的目标条件(感染或疾病)筛选和检测前的可能性条件筛选的目标群体。的应用可能性比率将允许测试后的估计概率(检测前乘以概率似然比)在不同的临床和流行病学的设置209年,210年。
应该使用哪个方案治疗潜伏感染的吗结核分枝杆菌吗?
从现有数据,潜伏感染的治疗推荐方案结核分枝杆菌仍然是6异烟肼,最好是12,也许最优,9个月感染艾滋病毒和non-HIV-infected人(甲级)。4个月的利福平(B级)和3个月的异烟肼和利福平(甲级)是可以接受的选择。利福平就应该考虑如果禁忌或异烟肼药物耐受性是一个主要的担忧,尽管异烟肼和利福平可能感染艾滋病毒的人(D)级之间的首选。
如何治疗潜伏感染是有效的结核分枝杆菌吗?
12个月的异烟肼的保护效果可能超过90% (B级),即使字段有效性可能大幅降低不依从的结果(甲级)。从有限的长期数据6个月异烟肼和其他替代方案,保护似乎是而且在感染艾滋病毒的人在结核病高发的地区(乙级)。
异烟肼预防性治疗的最佳治疗时间是什么?
目前,没有共识在异烟肼预防性治疗的最佳治疗时间。病人接受药物的依从性,副作用和成本效益的一些相关因素考虑在制定当地的建议。如果不关注这些问题,可能会有一个有效的情况下使用长9 - 12个月期间,尤其是在感染艾滋病毒的人(D)级。
什么是最佳的疗法预防结核病接触者耐多药和广泛耐药结核病患者积极的结核菌素皮肤试验或干扰素释放的结果吗?
最佳的治疗可能是耐多药结核潜伏感染的治疗结核分枝杆菌目前不清楚。积极监测接触者的耐多药结核病仍是一个可能的选择,尤其是对于那些在较低的风险(D)级临床疾病。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar我,等。在低流行率国家结核病接触调查:一个欧洲共识。欧元和J2010;36:925 - 949。2号:Solovic我Sester M, Gomez-Reino JJ,等。肺结核的风险相关的肿瘤坏死因子拮抗剂疗法:TBNET共识声明。欧元和J2010;36:1185 - 1206。3号:舒茨的C, Meintjes G, Almajid F,等。结核和hiv - 1合并感染的临床管理。欧元和J2010;36:1460 - 1481。4号:紫杉WW,兰格C,梁CC。治疗肺结核:更新2010。欧元和J2011;37:441 - 462。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2010年5月21日。
- 接受2010年7月16日。
- ©2011人队
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