文摘
肺功能在慢性阻塞性肺疾病(COPD)可以通过口服糖皮质激素和支气管扩张剂敏锐地改进。是否可以由随后的临床改善吸入疗法是未知的。
慢性阻塞性肺病患者(n = 1022,意味着prebronchodilator在一秒用力呼气量(FEV1)最初收到formoterol(9µg 36%的预测)b.i.d。)和口服强的松(30毫克的外径。为2周)。这一次后,病人被随机b.i.d。吸入布地奈德/ formoterolµg 320/9,布地奈德400µg formoterol 9µg或安慰剂为12个月。
Postmedication FEV1健康相关的生活质量提高了0.21 L和使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)试车后4.5个单位。更少的病人接受布地奈德/ formoterol退出这项研究比收到布地奈德,formoterol或安慰剂。布地奈德/ formoterol患者长时间先恶化(254与96天)和维护FEV更高1(99%与基线的87%),这两个主要变量与安慰剂。他们有更少的发作(1.38与1.80每人每年发作),prebronchodilator呼气流量峰值较高,显示SGRQ临床相关的改善与安慰剂(−7.5单位)。布地奈德/ formoterol是更有效的比单组分在两个主要变量。
布地奈德/ formoterol一个吸入器(Symbicort®)维护优化治疗的好处,稳定肺功能和延缓发作更有效地比组件单独药物或安慰剂。
几个随机,对照试验表明,长效吸入β2受体激动剂改善肺功能在慢性阻塞性肺疾病(COPD)无论疾病的严重性1,改善健康相关的生活质量(HRQL)2,3。这些改进与ipratropium等于或超过那些见过3或茶碱4。只有两个研究长效治疗的影响,吸入β2受体激动剂/(1年5,6。结果证实了影响肺量测定法,但HRQL小于预期的变化。
吸入激素(ICS)在慢性阻塞性肺病的作用更具争议。糖皮质激素并没有影响的下降速度在一秒用力呼气量(FEV1)7- - - - - -10。然而,ICS postbronchodilator FEV增加1在两个研究8,9,降低了严重性11发作频率,当这个端点可以可靠地评估9。这些观察了ICS FEV被推荐用于慢性阻塞性肺病患者1< 50%预测显示肺量测定的反应12。在地理两个1年的研究中,ICS的临床效果恶化需要口服类固醇被确认5,6;减少恶化频率明显减少病人服用ICS Szafranski的研究et al。5。这些结果可能表明病情加重病人需要的不仅仅是ICS治疗慢性阻塞性肺病。
结合一个长效β2受体激动剂和ICS作为维持治疗支气管哮喘管理的非常成功13,14,但是还不知道这在慢性阻塞性肺病的治疗策略。肺功能(prebronchodilator FEV1)提高这些药物结合时,相比之下,单一疗法15,最近的研究发现,结合疗法也恶化和改善HRQL较少有关,与安慰剂治疗5,6。
更严重的慢性阻塞性肺病患者(全球倡议阻塞性肺病(黄金)阶段III和IV)频繁发作的经验,这影响他们的HRQL16。延长时间恶化可能会推迟疾病的恶化,帮助维持健康状况,一个重要的目标治疗慢性阻塞性肺病。此外,很难独立的健康状况的改善,出现在临床试验的开始,由于近就医,治疗本身的影响,这说明可以减少研究评估的力量真正的治疗效果在这个结果。为了解决这个困难,临床试验进行吸入formoterol和口服糖皮质激素在管理短试车期间,以确保患者的治疗是优化前进入审判。在12月,应承担在COPD患者随机治疗期,ICS(布地奈德)和长效β2受体激动剂(formoterol)在相同的吸入器比较与组件单独的药物和安慰剂。主要结果的时间先恶化,FEV的变化1。数据也记录在HRQL,呼气峰流量(PEF)、症状,释放药物的使用和不良事件(AEs)。该协议允许作者测试临床相关情况,即是否遵循一个疗程的短期改善优化可以维持在较长时间吸入疗法,并调查哪些药物病人健康的改变方面。
方法
病人
门诊病人与慢性阻塞性肺病(黄金阶段III和IV)12被招募基于以下标准:年龄≥40岁,慢性阻塞性肺病症状> 2岁,吸烟史≥10包高岁FEV吗1prebronchodilator /肺活量(VC)≤70%, FEV1prebronchodilator≤50%的预测正常价值,使用吸入支气管扩张剂释放药物,≥1 COPD恶化需要口服皮质类固醇和/或抗生素2 - 12个月内首次诊所访问之前。
主要排除标准是:哮喘的历史/季节性过敏性鼻炎年龄40岁之前,任何相关的心血管疾病或重大疾病/障碍,这可能将病人置于风险或研究结果的影响,慢性阻塞性肺病的恶化需要医疗干预4周内招生之前和/或试车期间,使用氧气治疗,β-blocking代理或nonallowed药物。所有患者给书面知情同意和批准的这项研究是一个为每个中心伦理委员会。
研究设计
这是一个随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究涉及109个中心在15个国家或地区。所有药物来自阿斯利康,隆德,瑞典,和交付通过干粉吸入器(Turbuhaler®;阿斯利康)。在2星期试车,应承担的患者接受口服强的松(30毫克)的外径。和吸入formoterol (Oxis®) 2×4.5µgb.i.d。和特布他林(Bricanyl®) 0.5毫克。病人被随机到12个月的治疗与布地奈德(Pulmicort®) 2×200µgb.i.d。µg formoterol 2×4.5b.i.d。,布地奈德/ formoterol (Symbicort®;这Turbuhaler®提供相同数量的布地奈德和formoterol相应Turbuhaler®monoproducts) 2×160/4.5µgb.i.d。,或安慰剂(一水乳糖)b.i.d特布他林0.5毫克。
某些药物被允许的限制,在随机。课程口服皮质类固醇(每课程最多3周)和抗生素被允许在发生急性加重。肠外类固醇和/或nebulised治疗注射(单/吸气)被允许在紧急访问。
以下药物是不允许从招聘:吸入类固醇(研究药物除外),色甘酸二钠,白三烯拮抗剂或者5脂氧合酶(5列车LO)抑制剂,支气管扩张剂(除了研究药物和特布他林0.5毫克(Bricanyl®)根据需要),抗组胺药,任何药物含有麻黄素,和β阻滞剂,包括眼药水。
以下药物之前被招聘:短效吸入或口服β2受体激动剂(6小时前),吸入或口服长效β2量受体激动剂(48小时),吸入短效抗胆碱能类(8小时),吸入长效抗胆碱能类(7天),xanthine-containing衍生品的外径。(48小时),xanthine-containing衍生品b.i.d。(24小时),白三烯拮抗剂或者5 LO抑制剂(48小时)。
评估
病人参加招聘的诊所,随机1后,2、3、6、9、12个月的治疗。的主要变量是时间先恶化和postmedication FEV的变化1。二级variableswere发作,时间和口服corticosteroid-treated集的数量,早晚PEF,缓慢的VC, HRQL,症状,安达释放药物的使用。
发作需要医疗干预(口服抗生素和/或糖皮质激素或住院)记录在每个随机后访问。发作的时间和数量和口头corticosteroid-treated事件进行分析。
预测FEV1计算了在招聘使用欧洲呼吸学会(人)方程188bet官网地址17。FEV1测量之前和之后15分钟两吸入特布他林0.5毫克,FEV的每分钱从基线增加吗1计算了。肺量测定法(FEV1和缓慢的VC)测量研究药物和至少6 h postreliever后,在每个诊所访问,满足人的标准17。只要有可能,肺量测定法进行了在同一时间,使用相同的肺活量计(校准每一天的学习,按照商标规范),和监督同样训练有素的研究人员。病人被要求休息15分钟前测量和肺量测定法进行坐姿而穿着noseclip。所有肺活量计达到或超过美国胸科学会的建议。
Prebronchodilator PEF,用一个小赖特®峰值流量计(Clement克拉克,哈洛,英国),记录每天的日记,在早上和晚上最好的前三的尝试研究吸入药物。
圣乔治呼吸问卷(SGRQ)18被用来评估HRQL。问卷完成招聘,随机,在6 - 12个月;计算总分。得分越低,表明财富更好的健康,而≥4单位的改变表明最小相关病人临床重要差异19。气短的症状,咳嗽,胸闷,夜间醒来(一个5点尺度从0(没有,不知道症状)到4(严重)),以及释放药物的使用,每天记录病人的日记。AEs监控每个postrandomisation访问一个标准的问题。
分析
每组150例,不同的生存曲线可以检测到80%的权力如果66%加剧了参照群体,比较组为50%。调整35%的辍学率隐含∼230名患者每组。
意向性治疗分析和假设检验都是使用双面替代假说;p < 0.05被认为是具有统计学意义。时间先恶化进一步分析使用生存率较和描述风险利率从Cox比例风险模型,治疗因素和对国家进行了统计处理。急性加重的数量进行了分析使用泊松回归模型(表示为的意思即。平均每人每年发作)。和国家被用作治疗因素,在研究作为一个偏移量变量,置信区间是overdispersion调整。口服皮质类固醇课程分析类似于急性加重。FEV1和VC端点的均值在治疗期间所有可用的测量,分析了在一个乘法方差分析(对数的值)与治疗和国家因素,作为协变量和随机值。提出了均值比率增加百分之。两个主要变量被要求给统计学意义在5%水平为了保持整体显著性水平为5%在最后结论20.。子群的差异反应是解决使用标准的“治疗小组”交互分析。SGRQ FEV分析以类似的方式1但基于过去可用测量治疗。Diary-card变量FEV也以类似的方式进行了分析1但加性模型。
结果
病人
1141名病人的研究中,119(10%)在争执中撤出;26%的这些都是由于慢性阻塞性肺病恶化和24%由于AEs除了COPD恶化。试车后,1022名患者被随机,其中有629(62%)完成了研究(表1⇓)。的意思是人口和基线特征相似的所有治疗组(表2⇓)和对应的黄金阶段III和IV慢性阻塞性肺病12。在治疗的最初阶段优化之后,意味着FEV组1增加了(意思是±sd) 0.21±0.32 L和SGRQ总分下降了4.5±10.7单位。
退出研究
布地奈德/ formoterol组较低的风险退出这项研究与安慰剂相比,布地奈德和formoterol组(表1所示⇓)。退出率没有显著差异与在布地奈德组或安慰剂formoterol组。
随机后,393名患者退出了研究;193年这些是由于慢性阻塞性肺病恶化,72年退出,因为AEs除了COPD恶化,和128年因其他原因(表1所示⇓)。显著减少取款由于慢性阻塞性肺病恶化被报道在布地奈德/ formoterol组与安慰剂相比,布地奈德和formoterol组(表1所示⇓)。
急性加重
布地奈德/ formoterol延长时间先恶化与其他治疗方法相比(p < 0.05,生存率较;图1⇓)。故障率分析表明,有恶化的风险与布地奈德/ formoterol接受治疗时降低了22.7%,29.5%和28.5%与布地奈德,分别formoterol和安慰剂。恶化率与布地奈德/ formoterol减少与安慰剂相比(23.6%)和formoterol(25.5%)而不是单独使用布地奈德(13.6%)(表3所示⇓)。布地奈德和formoterol影响程度的恶化与安慰剂相比。
当给出的分析局限于口服糖皮质激素由于急性加重,最低的利率被发现在布地奈德+福莫特罗布地奈德治疗组(表3和⇓)。布地奈德/ formoterol延长时间随机后第一道菜口服糖皮质激素;风险减少32.7%和33.8%与布地奈德和formoterol (p < 0.01),和42.3%与安慰剂组(p < 0.001)。布地奈德/ formoterol也口服皮质类固醇课程率减少了28.2%,30.5%和44.7%与布地奈德,分别formoterol和安慰剂;布地奈德仅减少口服皮质类固醇课程与安慰剂比较但formoterol没有(表3所示⇓)。
肺功能
优化后的时期,FEV的改善1试车时保持与布地奈德/ formoterol治疗整个研究。相比之下,FEV1大大下降,并迅速与所有其他的治疗方法。这种差异是显著与布地奈德/ formoterol与安慰剂相比(14%),布地奈德(11%)和formoterol(5%),和formoterol与安慰剂组(8%),而不是与布地奈德与安慰剂组(2%)(图2所示⇓)。
VC密切关注那些FEV的变化1。布地奈德+福莫特罗formoterol和VC的改善与安慰剂组(p < 0.001),而布地奈德/ formoterol也改善了VC与布地奈德(p < 0.001)。布地奈德/ formoterol疗法也伴随着更高的清晨PEF与其他治疗方法相比,和更高的晚上PEF与安慰剂比较和布地奈德(图3所示⇓)。
急性加重和FEV1之间的交互分析治疗和性别、吸烟状况/历史,可逆性或使用ICS的条目,进行以调查治疗反应的差异。没有证据表明治疗的异质性差异对主变量的这些类别,即,导致这些组织与主要的分析是一致的。
健康相关的生活质量
基线值SGRQ总分在每组和高相似,表明贫穷HRQL(表2所示⇓)。在试车期间,总分均值提高了4.5个单位(范围3.6 - -4.8;图4⇓)。在治疗期间,总分在布地奈德/ formoterol组进一步下降,代表一个额外的改进之外,试车期间实现。布地奈德治疗或formoterol允许初始HRQL改善维护,而安慰剂组HRQL恶化到原始(prerun-in)值(图。4⇓)。因此,所有积极的治疗提高了总分与安慰剂,最大的进步发生在布地奈德/ formoterol(差异在12个月的−7.5−3.0−4.1与布地奈德/ formoterol安慰剂,布地奈德和formoterol分别)。同样,症状,活动和影响域分数都提高了≥5.5个单位在病人接受布地奈德/ formoterol相比安慰剂组(p < 0.01)。此外,布地奈德/ formoterol显示改进与单组分在活动(−3.6的变化与布地奈德和−3.5与formoterol, p < 0.05)和影响(−5.7 (p < 0.001)的变化与布地奈德,−3.7 (p < 0.05)与formoterol)域,而不是症状域(−2.8与布地奈德和−0.6与formoterol)。
症状
布地奈德+福莫特罗formoterol和改善症状总分和各个症状评分气短、胸闷,与安慰剂比较,夜间醒来。布地奈德也与安慰剂比较,提高了夜间醒来的分数。没有治疗咳嗽评分显著提升。意味着数据的变化从试车结束治疗组在症状评分和区别如表4所示⇓。
使用释放药物
布地奈德/ formoterol明显释放药物的使用减少了0.8每天吸入与布地奈德和安慰剂组(p < 0.001),和0.3每天吸入与formoterol (p < 0.05), formoterol释放药物的摄入量减少了0.4每天吸入与安慰剂组(p < 0.01)。布地奈德独自与安慰剂比较,对该变量没有影响。
安全
没有进一步确定布地奈德/ formoterol安全问题与之前相比,本研究以布地奈德/ formoterol,布地奈德和formoterol COPD和哮喘。AEs的平均数与布地奈德/ formoterol没有不同于与安慰剂(5、5、6和5 AEs每1000天治疗布地奈德/ formoterol,布地奈德,formoterol和安慰剂组,分别),最频繁的报道和AEs在治疗组相似(表5所示⇓)。取款的最低数量的布地奈德/ formoterol组(表1所示⇓)和严重的AEs除了死亡人数最低的是布地奈德+福莫特罗安慰剂和组(65、88、85和66年在布地奈德/ formoterol,布地奈德,formoterol和安慰剂组,分别)。的数量严重的AEs与COPD是40岁,40岁,55和布地奈德/ formoterol 38,布地奈德,formoterol和安慰剂组,分别。死亡的数字是5、6、13和图5的布地奈德/ formoterol,布地奈德,formoterol和安慰剂组,分别。大部分的死亡事件与慢性阻塞性肺病,只有少数与心血管事件有关。
讨论
许多临床医生管理新称为慢性阻塞性肺病患者通过加强治疗,通常包括一段时间的口服皮质类固醇疗法希望选择那些“皮质类固醇反应者”。大量的患者显示肺量测定的改进β2量受体激动剂或口服糖皮质激素,或两者兼而有之21。不幸的是,既不存在一个“积极的”或“负面”更严重的慢性阻塞性肺病患者口服皮质类固醇响应预测未来应对吸入治疗9。这些改善肺功能是否伴有症状的改变端点像HRQL尚未被研究过,也没有吸入药物的能力来维持这些影响被评估,尽管观察性研究的结果表明,至少ICS可能是有益的22。这项研究表明,显著的短期改善肺功能(包括FEV1和PEF)和HRQL发生优化formoterol和口服糖皮质激素治疗后,这些改进可以保持一年使用布地奈德和formoterol相同的吸入器。
这是第一个研究表明,一个强化方案后,管理的ICS和长效β2量受体激动剂在一个吸入器延长时间第COPD恶化,而单组分。此外,这些数据进一步大力支持最新的研究,这些药物治疗类组合和治疗最初被撤销,而不是优化,在试车阶段5,6。恶化的频率在这项研究几乎是相同的,在前面的报道研究慢性阻塞性肺病患者的布地奈德/ formoterol类似的疾病严重程度5,每个治疗的影响在这两项研究是相同的。在这项研究中,布地奈德/ formoterol显然比单组分在预防急性加重,而布地奈德对事件的影响小,口服糖皮质激素被认为是必要的。的缺乏影响formoterol可能反映了更严重的事件作为结果的性质(即。需要医疗干预),而不是“坏天”在其他研究中用作加重代孕3。数据的相似性提出了Szafranskiet al。5表明治疗前优化并不影响这一结果。更严重的疾病的患者(FEV研究136% pred)的可能的解释更多的事件与其他研究相比6,9增加的力量差异研究发现治疗的效果。减少24%的发作与布地奈德/ formoterol与安慰剂比较可能转化为有价值的改善病人的健康。此外,减少可能是低估了自最低提款率发生在布地奈德/ formoterol组。最严重的病人很可能首先退出,可能导致较低的其他组的急性加重。在某种程度上,这种偏见也适用于肺功能和HRQL差异。
布地奈德/ formoterol能够维持FEV1试车层面的研究。相比之下,肺功能(包括FEV1和PEF)回到基线1月与安慰剂或布地奈德治疗的患者,根据脉动电场数据每日日记卡,这种变化发生在2周内这些疗法的随机。数值,formoterol数据之间的其他治疗四肢,但值明显小于使用布地奈德/ formoterol来衡量。肺活量的大小的变化,与安慰剂比较布地奈德/ formoterol和单个组件,几乎是相同的,当联合治疗了一段时间的治疗后撤退5,6,而不是在这里使用的强化方案。PEF数据也显示,在2周内停止强化治疗,所有患者临床治疗优化的好处是减少对布地奈德/ formoterol。
布地奈德/ formoterol产生显著改善日常症状评分与安慰剂相比,formoterol也是如此与安慰剂(除了咳嗽,不变)。Szafranski看到的绝对变化类似et al。5使用相同的调查问卷。甚至适度的改善症状评分可能会导致提高机动性和增加的活动水平。然而,有统计学和临床治疗之间的显著差异的能力来维持HRQL改进优化后的治疗。布地奈德/ formoterol治疗与最大的区别SGRQ总分与安慰剂相比,这显然超过了最低4单位的临床重要的区别19。提高总分与安慰剂相比也是临床上重要formoterol孤独,和布地奈德独自走向临床意义。布地奈德的附加效果/ formoterol HRQL与单组分可能反映了低数量的发作经历这些病人,因为经常exacerbators HRQL是更糟16。
所有的活动对HRQL治疗有积极影响;今年改变观察布地奈德组被几乎相同的spirometrically受损越少吸入类固醇在病人的阻塞性肺疾病研究中,也研究了在最初强的松9。优化治疗阶段可能克服问题纳入评估在临床研究HRQL减少撤出ICS的直接影响,与更频繁的发作有关23,24。这种方法允许一个更现实的比较应该由HRQL治疗效果,克服了“临床试验效应”在其他地理1年的安慰剂肢体试验6。
在这项研究中,AEs在每个访问被监控的具体询价。没有新的安全问题相关的治疗与布地奈德/ formoterol被确定在12个月治疗。AEs与慢性阻塞性肺病的发病率明显降低布地奈德/ formoterol组与其他组相比,和整体,声音沙哑,念珠菌病的发生率低。
这项研究没有收集骨矿物质密度数据,虽然并不影响使用的剂量的布地奈德这个变量在3年欠发达COPD患者的治疗25。如预期学习这么严重的慢性阻塞性肺病人口时,发生了死亡人数。严重的AEs和死亡人数最高的报道formoterol治疗组与慢性阻塞性肺病和这些事件。调查个人的死因没有给出的解释明显区别组织,也没有增加死亡率formoterol治疗期间没有ICS是aprevious研究中观察到的类似的患者人群5。相反,疾病严重程度/死亡率增加在最近发表的一些研究报道支气管扩张剂26- - - - - -28。这些观察,再加上潜在的严重发作的严重性,建议结合长效支气管扩张剂和ICS也许特别适用于这种严重的慢性阻塞性肺病患者。
布地奈德/ formoterol的改善功效的原因还不清楚,尽管糖皮质激素可以上调β的数量2细胞膜和β受体2量的糖皮质激素受体受体激动剂可能会增加核本地化29日。似乎也formoterol和布地奈德联合更有效地减少气管平滑肌的增殖比单独用药,由于同步细胞信号30.。临床上,每种类型的药物似乎添加了一些综合效应的改善症状,肺功能(FEV1、PEF)和相关HRQL formoterol被减少急性加重和更好的补充HRQL与布地奈德。是否这些影响只是添加剂或代表无法建立真正的协同作用,但治疗戒断组之间的差异以布地奈德+福莫特罗服用和其他疗法可能解释这些有益的行动。
本研究有很多含义。它提供了进一步的和清晰的ICS和长效β的有效性的证据2受体激动剂,其健康状况,加重,肺功能(FEV1和PEF)和HRQL,慢性阻塞性肺病(黄金阶段III和IIV),和他们的额外的临床效益结合时在一个吸入器。其次,标准化治疗一段时间之前进入长期临床试验允许更大的改善HRQL比类似的试验,不包括这纠纷处理。这是一个新颖的方法,可能允许简单的解释这个端点,并值得进一步研究。
最后,本研究提供证据表明,强化治疗慢性阻塞性肺疾病稳定可能是一个有用的方式迅速改善患者的健康,这种方法优点未来研究替代治疗强度逐步增加。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/6/912/F1.medium.gif)
kaplan meier情节的时间先恶化,治疗组。布地奈德/ formoterol Log-rank测试(- - -)与布地奈德(═),p = 0.037;布地奈德/ formoterol与formoterol(量),p = 0.002;布地奈德与安慰剂(——),p = 0.796;formoterol与安慰剂,p = 0.490;和布地奈德/ formoterol与安慰剂,p < 0.05。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/6/912/F2.medium.gif)
变化意味着在一秒用力呼气量(FEV1从随机)四个治疗组的平均在12月应承担的治疗期间所有可用的测量。布地奈德/ formoterol (▪)与布地奈德(•),p < 0.001;布地奈德/ formoterol与formoterol (□), p = 0.002;布地奈德与安慰剂(○),p = 0.145;formoterol与安慰剂,p < 0.001;布地奈德/ formoterol与安慰剂,p < 0.001。
从随机变化最大呼气流量(PEF)的平均在12月应承担的治疗期间所有可用的测量(从日常diary-card数据)。布地奈德/ formoterol(第一行)治疗)清晨PEF更高与安慰剂(底线;18 L·敏−1差异,p < 0.001),布地奈德(第三行从上;15 L·敏−1,p < 0.001)和formoterol(第二行从上;7 L·敏−1,p = 0.007)。Formoterol与安慰剂p < 0.001。b)布地奈德/ formoterol治疗晚上PEF较高有关与安慰剂(14 L·分钟−1,p < 0.001)和布地奈德(12 L·分钟−1,p < 0.001),但不是与formoterol (5 L·分钟−1),这种改进是持续在整个治疗阶段。Formoterol也与安慰剂相关联(p < 0.001)。
![图4. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/6/912/F4.medium.gif)
时间的改变在圣乔治呼吸问卷总分相对于第一次出席测量诊所访问。在12个月里,布地奈德/ formoterol (▪)与布地奈德(•),p = 0.001;布地奈德/ formoterol与formoterol (□), p = 0.014;布地奈德与安慰剂(○),p < 0.05;formoterol与安慰剂,p < 0.01;和布地奈德/ formoterol与安慰剂,p < 0.001。
确认
作者要感谢t·本特松和t·埃克斯特龙的贡献研究设计,并感谢所有的调查人员招募和治疗的患者在109年参与本研究中心:比利时r . Deman P.J.C. Lorimier, p . Ortmanns d Rozen;巴西J.C.科雷亚,。克鲁斯,J.C.A. de Oliveira贝弗里奇,jr Jardim,美国Menna Barreto,史堤玛r, r . Stirbulov;中国陈平,x侯,妞妞,l .杨北钟;法国s . Boutet t .深色,j . Igual f . Lenique Y Martinat, d . Murciano d·穆勒Y。帕切科h . Pegliasco s Taieb p Zuch;希腊美国Anagnostopoulou, a . Rasidakis;匈牙利z Cseke,。Devai, g . Juhasz p . Mihalik E。Molnar, k . Puha m称z Szalay;马来西亚答:Ahmad Mahayiddin;挪威a . Eivindson G。Gerhardsen, A.N.汉森,s . Humerfelt动向Langaker, t . Naustdal n . Ringdal T.J.Rødølen, a .崔恩t Tomala;波兰m . Czajkowska-Malinowska m . Gretschel e . Gross-Tyrkin·库纳j . Malolepszy d . Malosek g . Mincewicz j·诺瓦克,z Sankowski, P。瓦沃米尔-希利温斯基,t . Stelmasiak w . Szafranski M。Szmidt, w . Terlecka;葡萄牙摩根大通(J.P.戈麦斯,F。玛丽亚若昂,a .品牌;南非斯特凡硕士Abdool-Gafar,比较温度c Duvenage;瑞典杰可布森,p . Arvidsson p . Hellke p。g·约翰逊,约翰逊a·林德伯格j . Lofvenberg m . Lundborg p . Montnemery e . Piitulainen k .斯特罗姆m . Tendler耕作,j·齐格勒;台湾J F。施,H C。王,C P。吴;泰国w·Boonsawat a娜娜;英国公元Bremner M。布里顿,r .有时,d . Brydie T。埃文斯,j·吉布森,j . Gravil·哈迪B。霍普伍德,d·霍沃斯·d·基廷,·林赛,C·麦金农s O 'Hickey n . Patel C。塞尔比,p·希勒,c .联络小巷D.G.斯托达特,北卡罗来纳州汤森,r .堰。
脚注
↵社论评论见874页。
- 收到了2003年3月11日。
- 接受2003年7月4日。
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