文摘
目前吸入支气管扩张剂用作治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)需要多个每日剂量。本研究评估tiotropium的长期安全性和有效性,每日一次新的抗胆碱能在慢性阻塞性肺病。
稳定的慢性阻塞性肺病患者(年龄为65.2±8.7岁(平均±标准差),n = 921)登记在两个相同的随机双盲安慰剂对照研究1年。患者吸入tiotropium 18µg或安慰剂(意思是筛查的一秒钟用力呼气量(FEV1)1.01与0.99,39.1和38.1%的预测价值)每天一次干粉。主槽FEV肺量测定的结果1(即。FEV1前剂量)。呼吸困难的变化是使用过渡呼吸困难指数衡量,与特定疾病和健康状况圣乔治呼吸问卷和通用简式36。药物使用和不良事件记录。
Tiotropium提供显著优越bronchodilation槽FEV相对于安慰剂1响应(在基线∼12%)(p < 0.01)和平均响应3 h后剂量(∼22%基线)在12个月里(p < 0.001)。Tiotropium收件人显示少呼吸困难(p < 0.001),卓越的健康状况得分,和更少的慢性阻塞性肺病急性加重和住院治疗(p < 0.05)。不良事件与安慰剂相比,除了口干(tiotropium发生率16.0%与安慰剂2.7%,p < 0.05)。
Tiotropium是一种有效的,每天换一次支气管扩张剂,减少呼吸困难和慢性阻塞性肺病恶化频率和改善健康状况。这表明tiotropium将对慢性阻塞性肺疾病治疗的一个重要贡献。
本研究支持勃林格殷格翰集团制药公司。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是减少呼气气流和咳嗽的症状,痰液生产和呼吸困难1。呼吸困难与慢性阻塞性肺病发展多年,是一个主要的原因最终寻求医疗护理和日常活动的限制2。
支气管扩张药是药物治疗慢性阻塞性肺病的支柱,给他们改善气流和减少呼吸困难的能力,后者可能是有关减少恶性通货膨胀3。吸入抗胆碱能药物,如ipratropium已经使用自1970年代在慢性阻塞性肺病和已成为一种安全有效的疗法1,4。这些代理的一个限制是需要频繁(即。每天四次)剂量。Tiotropium,代理人在抗胆碱能类的一个新类,展品更长时间的行动由于长期毒蕈碱的受体拮抗5,6。这些影响使每天换一次剂量的治疗优势的可能性7。本文报告1年数据的有效性和安全性tiotropium bronchodilation而言,在慢性阻塞性肺病患者症状和其他健康状况包括不良事件。它描述tiotropium作为新的治疗慢性阻塞性肺病。
方法
研究设计和行为
两个相同的临床试验设计建立tiotropium的疗效和安全性(Spiriva®;勃林格殷格翰集团、殷格翰集团莱茵、德国),包括健康状况。这两个试验结合在现在报告提供一个全面的疗效和安全性。五十个临床中心参加了双盲安慰剂对照试验。这些试验是每个中心的机构审查委员会批准。所有的病人提供书面知情同意。
性的学习小组由门诊人≥40-yrs-old和慢性阻塞性肺病的临床诊断,所定义的美国胸科学会(ATS)8。参与者被要求至少有10 pack-yr吸烟史、临床稳定的气道阻塞,在一秒用力呼气量(FEV1)≤65%的预测正常的价值观和≤70%的用力肺活量(FVC)。患者被排除在外,如果他们有哮喘、过敏性鼻炎、异位性或细胞血液嗜酸性粒细胞总数≥600毫米−3。支气管扩张剂反应标准不是一个条目。病人也被排除,如果他们需要定期白天补充氧气或超过相当于10毫克剂量强的松每日在进入研究之前。此外,患者被排除在外,如果他们有一个最近的历史心肌梗死(≤1年),心力衰竭(≤3岁)或心律失常,需要药物治疗。
治疗
基线期2周后,病人被随机分配在每个研究中心接受tiotropium(18µg)或安慰剂。病人被随机分配在一个3:2 tiotropium:安慰剂比为了让更多的患者tiotropium安全性评价。主题,通过吸入、活性药物(乳糖tiotropium)或安慰剂(乳糖)曾经每天早上从相同的胶囊通过干粉吸入器设备(HandiHaler®;勃林格殷格翰集团,殷格翰集团莱茵,德国)9。病人被允许一个沙丁胺醇metered-dose吸入器,根据需要,稳定剂量茶碱(即。不变的剂量,用于进入≥6周之前),吸入糖皮质激素,相当于≤10 mg·天−1在整个研究期间口服强的松。最后,治疗慢性阻塞性肺病急性发作试验过程中,调查人员被允许管理需要的任何额外的药物(包括抗胆碱能或长效β-agonists)。13周后,研究人员被允许开糖皮质激素或茶碱制剂。
肺活量的测试
肺活量的测试进行了治疗第一天1后,7日,13日,25日,37岁和49周的治疗。药物管理每天在同一时间(上午9点和h 07:00)之间。在测试天,FEV1和FVC记录1 h剂量,剂量之前,30、60、120和180分钟后研究药品监督管理局。肺活量的演习进行了一式三份,FEV最大1和FVC用于后续分析。FEV预测正常的值1和FVC来自标准方程10。肺活量计被要求符合ATS的标准11。
为了确保标准化条件对肺活量的测试天,停止茶碱肺活量的测试(合规评估前24小时前通过测量茶碱水平测试和注意患者µg·≥5.0毫升的水平−1;该阈值被超过在只有12%的测量)。沙丁胺醇吸入型皮质类固醇激素和肺活量的测试之前停止≥12 h。
其他观察结果
入口和在试验完成之前,病人接受病史检查,体格检查,血常规化学和血液学检测以及12导心电描记法排除其他重要疾病和药物安全监测研究。每个主题也表现呼气流速峰值(病人)测量在家里每天两次(起床和睡前)使用AirWatchTM监视器(制定健康管理系统、山景、钙、美国)。研究诊所访问计划的第一天学习药品管理局,在治疗的第一个星期结束时,每3周之后在治疗的前13周和每6周在接下来的36周,为了评估不良事件,伴随药物使用和临床状态。恶化,通过监测不良事件检测,被定义为一个复杂的呼吸事件(即。咳嗽、气喘、呼吸困难或痰生产)持久> 3天。这些通常是使用抗生素治疗和/或口服类固醇。
日记和面试评估
呼吸困难在基线评估使用基线呼吸困难指数(BDI)12。这个乐器有三个域名(功能障碍、任务级和级的努力),总计值之和为焦点的分数。损伤的变化使用过渡从基线测量呼吸困难指数(TDI)12在50和90,此后每3个月。通用和特定疾病健康状况评估患者使用短形式36 (SF-36)13和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)14。每一次访问太阳系时,在治疗期间,研究者记录COPD症状评分在回顾病人的日常日记(喘息、呼吸困难、咳嗽、胸闷和记录的全球评估病人的总体条件(1:贫穷;8:优秀)。
统计分析
统计模型是协方差分析与治疗方面,诊所和基线不。停药率和比例的患者显示临床上有意义的反应比较使用确切概率法在治疗组。比例的病人经历至少有一个慢性阻塞性肺病恶化和住院这样发作比较治疗组使用逻辑回归分析。只有那些慢性阻塞性肺病急性加重记录为不良事件被用于比较以消除日常波动的症状。意向-治疗原则包括所有随机的病人使用效果分析。患者基线数据缺失或< 2周的数据对于特定的端点,被排除在1年比较的端点。患者无法完成所有的访问由于药物过期停止他们的研究药物在九个月的访问,但被认为是完整的病人。当患者停止由于恶化的疾病(5%的患者),缺失数据是估算使用最有利的数据观察停止之前。在所有其他情况下,缺失数据病人被携带估算最后撤出后观察。为了评估归责的影响,数据也分析基于患者完成了研究独自到12个月。 This sensitivity analysis showed that the results were consistent with those obtained after imputation of missing data.
样本大小
60名患者的样本容量足够的检测还计算出每组的差异在槽FEV 0.13 L1基于sd的0.215 L。以确保足够的安全风险,240名患者的样本大小是选择为每个审判。
结果
921名病人(tiotropium n = 550;安慰剂n = 371),完成了研究比例更高tiotropium组比安慰剂组(81.3%)(72.2%)(p < 0.05)。由于不良事件未能完成比例较低(9.6%)和缺乏疗效(2.4%)tiotropium组比安慰剂组(分别为7.0%和13.7)(p < 0.05)。此外,24%的患者停止了试验研究结束前由于药物过期。尽管进一步提供研究药物最初计划,它被认为是不必要的目标样本容量达到是因为提前支取的频率低于预期。
研究人口特征表1中列出⇓。患者通常在他们的第七个十年的生活,有一个是说香烟暴露61 pack-yrs FEV的意思11.02升,主要是男性。组平衡特征。
肺量测定法
Tiotropium产生急性bronchodilation在产生的初始剂量优于安慰剂组(p < 0.01)(图。1⇓)。慢性治疗,初始剂量FEV1(即。槽)升高110±10 - 130±10毫升(±11日1-13±1%)在基线(均值±sem);这是优于安慰剂120±10 - 150±20毫升(p < 0.01)的各种评估。显著差异的安慰剂也观察到峰值响应和意思即。3 h后剂量)响应。平均FEV1比基线增加剂量后在3 h tiotropium远程190±10 - 220±10毫升(19±22页±1%);这是优于安慰剂140±10 - 220±20毫升。图1⇓揭示了bronchodilation一致(即。整个研究没有急速免疫法)。FEV的FVC反应平行的那些1。意味着增加槽FVC范围260±20 - 290±20毫升(12±1-13±1%)在基线和远程420±20 - 510±20毫升(19±1±1%)在基线在治疗后3 h。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/217/F1.medium.gif)
意味着应对tiotropium(▴)或安慰剂(♦)1天(——),8(═),92(- - -),176(- - -)和344(1年- - - - - - - - - -)试验。注意,海拔超过基线前药物管理局天后续治疗第一天tiotropium组tiotropium 24小时持续时间的行动的证据。的扫描电镜的意思是组织范围0.01 - -0.02 l . FEV之间的区别1:在一秒钟用力呼气量。
呼气流速峰值
病人高tiotropium组相对于安慰剂早晚测量(p < 0.05)。每周的差异意味着早上病人远程11±4-25±6 L·分钟−11年期间(图2所示⇓)。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/217/F2.medium.gif)
意思是呼气流速峰值(病人)测量在1年的研究:早上);和b)晚上评估(- - - - -:tiotropium (n = 507);═:安慰剂(n = 332))。每周的数据代表的意思。治疗之间的差异是显著的周(p < 0.05)。意味着调整治疗,中心和基线。sem的均值之间的差异治疗组3 - 6 L·分钟不等−1。
症状
BDI分数表示中度损伤在每个三个领域的基线。在呼吸困难与基线相比,显著改善评估使用TDI焦得分,通过第一个评估(50天)和维护全年tiotropium组与安慰剂相比。差异范围0.8±0.2 - -1.1±0.2在所有时间点检测(p < 0.001)(图3所示⇓)。患者的比例得分≥1.0(对应于临床上重要的区别)TDI焦评分也显著大于tiotropium组的所有五个评估点(42 - 47%)比安慰剂组(29 - 34%)(p < 0.01)。
![图3. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/217/F3.medium.gif)
意味着过渡呼吸困难指数(TDI)焦点在五个评估分在1年的审判(▴:tiotropium (n = 507);♦:安慰剂(n = 325))。数据意味着±sem。意味着调整治疗,中心和基线呼吸困难指数。更高的分数表示减少呼吸困难。* * *:p < 0.001。
慢性阻塞性肺病症状评分显示显著改善气短,气喘(p < 0.05),但不是咳嗽,胸闷,与安慰剂相比。
健康结果
急性加重
慢性阻塞性肺病患者的比例至少经历一个恶化低tiotropium组比安慰剂组(36%)(42%)(减少14%,p < 0.05)。有显著增加的时间先恶化tiotropium组相对于安慰剂(p = 0.011)。有显著减少急性加重tiotropium组(0.76事件·患者−1)比服用安慰剂的那一组(0.95事件·患者−1),减少了20% (p = 0.045)。此外,还有相关显著减少住院急性加重tiotropium组(0.086事件·患者−1)相比安慰剂组(0.161事件·患者−1),减少了47% (p = 0.019)。病人住院的比例恶化tiotropium组较低(5.5%)比安慰剂组(9.4%,减少41%,p < 0.05)。病人在tiotropium花了更少的日子里·患者发作在医院(0.6天−1)与安慰剂比较(1.2天·患者−1减少50%,p = 0.023)。
慢性阻塞性肺疾病特性健康状况
治疗相关的评估分数健康状况的变化,疾病特性评估的SGRQ,如图4所示⇓。Tiotropium证明改善每个域以及在总分,和重大改进观测相对于安慰剂组(p < 0.05)。除了显著提高平均响应,明显更大比例的病人tiotropium组(49%)显示至少four-unit提高总分,公认的临床有意义的反应,相比安慰剂组(30%)。
![图4. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/19/2/217/F4.medium.gif)
平均总(
)和次生氧化皮(症状(□)、活动(
)和影响(┌)分数,与基线相比,对圣乔治呼吸问卷(SGRQ)三个评估点在1年的研究:1)tiotropium;和b)安慰剂。得分越低,表明健康状况的改善(═:临床上有意义的响应(4单元的改进)。Δ:变化。*:p < 0.05与安慰剂。
一般健康状况
SF-36记录的,病人服用tiotropium证明改善身体健康领域相对于安慰剂(身体和一般健康身体功能、作用,以及总结分数)在所有评估天(p < 0.05)。物理函数的平均改进与tiotropium 4.6, 9.0的物理作用,4.0的2.4一般身体健康和物理总结分数相比安慰剂试验结束时参与。之间没有显著差异治疗组的心理健康总结,虽然大大增强(p < 0.05)分数域的观察tiotropium活力和社会功能上的四个五天测试。意味着改善与tiotropium 3.2 3.9活力和社会功能相比安慰剂试验结束时参与。
药物的使用
病人记录他们的“根据需要”剂沙丁胺醇(1剂量相当于1 - 2泡芙)。在基线期沙丁胺醇剂量的数量相当的两个治疗组(tiotropium 3.7±0.12与安慰剂3.4±0.14剂量·天−1)。在参与审判的最后一周,意味着沙丁胺醇使用剂量为3.2±0.11,4.1±0.13天−1分别tiotropium和安慰剂组(p < 0.01)。
医生的全球评估
病人tiotropium组显示了更大的改善医生的全球评估比服用安慰剂的那一组所有测试天(p < 0.01)。医生的全球评估分数tiotropium集团范围4.94 - -5.05 4.59 - -4.74为安慰剂组相比,11日访问。
讨论
支气管扩张剂目前药物治疗慢性阻塞性肺病的支柱3。概念在COPD主要不可逆气流限制是不正确的,许多研究表明显著改善肺功能与支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺病患者没有特别选择的基于标准的可逆性标准15,16。慢性阻塞性肺病似乎更有效地通过抗胆碱能药物治疗交感神经3在某种程度上,可能由于胆碱能神经系统的作用在控制在这些患者气道基调4。在当前的治疗指南,抗胆碱能类建议维持治疗在慢性阻塞性肺病1,2,8,17。
最近的临床开发tiotropium代表支气管扩张剂治疗上的一大进步,其药理特性转化为临床重要属性。Tiotropium结合大大延长(小时)的M3毒蕈碱的受体(负责bronchodilation)比ipratropium(分钟)。这个观察发现其临床相关气流的持续改进。从M Tiotropium相像更迅速2降低乙酰胆碱受体(其刺激释放)的M3受体拮抗作用,促进bronchodilation。虽然功能相关的这些特性在实验测试系统的乙酰胆碱释放和平滑肌松弛18,“动能受体亚型选择性”的临床效果19没有直接的研究。
单20.和multiple-dose5tiotropium在慢性阻塞性肺病的研究已经证明了其长期持续行动。tiotropium multiple-dose研究的剂量范围4.5 -36µg表明小剂量依赖性肺量测定的结果,最佳治疗剂量是判定为18µg5。这一剂量的24小时有效性确认的试验序列肺量测定法在整个剂量间隔了重大bronchodilation21。前13周的肺量测定的结果从一个试验报告的最近被出版22,这些发现证实了1年的研究期间。槽FEV的高程1在基线(图。1⇑)展示了每日一次的适当性管理。FEV的持久性1一整年的治疗的反应表明,急速免疫法不出现在这个时期。更高的晚上tiotropium组病人反应(图2 b⇑)引人注目的救援沙丁胺醇的较少使用。早晨的日常病人记录病人剂量之前(图2⇑)加强概念tiotropium的行动持续≥24 h。
尽管呼吸量测定法的评估是重要的气流特性的损伤和改善治疗后,其他慢性疾病的后果与患者的残疾和障碍。病人分配到tiotropium经历了一个相对于安慰剂组显著改善呼吸困难,评估的TDI。此外,明显大比例的患者明显增加TDI≥1单位,这一变化本质上反映了临床有意义的改进基于仪表的得分描述12;这是支持的分析对一般结果的措施23。减少呼吸困难与tiotropium进一步支持的显著减少救援沙丁胺醇的使用以及显著改善医生的全球评估和呼吸困难的症状日记评级。
改变在COPD恶化频率可能是最重要的一个健康状况,因为它明显影响患者的生活质量24和医疗保健是一个主要贡献者利用率25。而言,在目前的研究中,tiotropium个人减少急性加重、住院以及延长时间第一恶化。吸入糖皮质激素治疗也被证明在一些研究中,以减少恶化率26,27和严重程度28,这表明一个角色的气道炎症疾病恶化。在另一份报告,氟替卡松加沙美特罗与长时间恶化有关,但这项研究仅限于3个月29日。在另一个为期12周的研究中,急性加重患者显著降低在ipratropium氟替卡松加沙美特罗,但不是氟替卡松加沙美特罗独自一人30.。的机制(s) tiotropium减少慢性阻塞性肺病急性加重还不清楚。健康状况改善了tiotropium相对于安慰剂,证实治疗病人的整体利益。改进,在左右水平的临床意义(4单位的减少)14与安慰剂比较,观察在所有SGRQ域。进一步,一个更高比例的患者超过4单元接收tiotropium改善小组。观察组的最大区别在SGRQ域的影响。这个组件反映干扰日常生活的疾病,包括方面的心理压力以及局限性使日常活动和社会功能。虽然一个未经证实的假设,减少呼吸困难和恶化频率可能占改善健康状况。
有趣的是对比这些SGRQ分数变化与最近报道慢性阻塞性肺病患者的吸入糖皮质激素fluticasone(吸入类固醇在阻塞性肺病(伊索德)试验中,26,27)。那项研究评估健康状况每6个月超过3年时间。健康状况显示下降(上升的SGRQ分数)组接受安慰剂。Fluticasone减少的速度恶化与服用安慰剂的患者相比,但在没有时间(包括第一年)做诱导显著改善健康状况。相比之下,尽管整个观察期短,目前的研究表明,tiotropium产生健康状况的改善,持续1年时间。几乎没有什么可用的数据与其他干预措施,尤其是超过3个月的观察。在16周,β-agonist氟替卡松加沙美特罗报道来改善健康状况的SGRQ 50µg;它没有这样做,然而,在100年µg(每天两次)31日。长期数据不可用。
目前的试验结果表明,tiotropium是一种有效的每日一次支气管扩张剂。Tiotropium与一致的生理和健康结果的好处包括减少呼吸困难,更少的恶化和改善健康状况;这些好处是持续1年时间。比较器1年临床试验与ipratropium执行和显示的一致性改进tiotropium多个临床结果32。中定义它的属性,这些长期临床试验,连同其证明安全建议tiotropium可能会提供一个重要的贡献有症状的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗。
确认
作者感谢病人和他们的家属,和协调人,护士和医生研究的奉献。
参与者:d·阿明,a . Anzueto d·奥尔巴赫r·鲍曼h . Blumberg S.A. Brazinski, r•布里格斯,J.M.卡里,r . Casaburi jr城堡,h . Chandarana t·克雷格交流DeGraff, e .钻石,j . Donohue), j·弗兰德斯D.J.以利亚*m·弗里德曼,医学博士,高盛新泽西州总值,冈瑟*第四W.W.亨德森f.c希勒,m·琼斯t凯恩,j . Karpel Kesten*美国顶华,p .科赫*,a . Kotch T.S. Lemire d·莱文b·莱文j . Liu d·马勒·m·曼德尔K.S.米勒,p . Montner c.a著名,r .球员:Pushlar*、J.W. Ramsdell k·赖利*l . Repsher D.A.飞边,圣佩德罗,摩根大通(J.P.先令,j . Skatrud号史密斯,正当泰坦,J.D. Truwit, a .万纳J.G. Weg,贝聿铭韦斯曼,洛杉矶Weiss, R.L. ZuWallack (*勃林格殷格翰集团)。
- 收到了2001年8月9日。
- 接受2001年的11月2日。
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