文摘
布地奈德/ formoterol疗效和安全性的一个吸入器与安慰剂相比,布地奈德和formoterol评估患者的严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在12个月,随机,双盲,安慰剂对照,812年与这些相应平行的组织研究成年人(平均年龄64岁,意味着在一秒用力呼气量(FEV1)36%预测正常),患者接受两每天两次吸入布地奈德/ formoterol (Symbicort®) 160/4.5µg(剂量),布地奈德200年µg(计量剂量),formoterol 4.5µg或安慰剂。严重的急性加重,FEV1(主要变量),呼气峰流量(PEF)、慢性阻塞性肺病症状,健康相关生活质量(HRQL),轻度发作,和β的使用效果2受体激动剂和安全变量都被记录下来。
布地奈德/ formoterol减少平均每人每年重症急性加重的24%与安慰剂和23%与formoterol。FEV1增加了15%与安慰剂和9%与布地奈德。第一天清晨PEF明显改善与安慰剂和布地奈德;1周后,清晨PEF被改善与安慰剂,布地奈德和formoterol。在早上和晚上PEF的改进与比较器保持在12个月。布地奈德/ formoterol减少所有症状评分和β和使用效果2量显著受体激动剂与安慰剂和布地奈德,HRQL改善与安慰剂。所有治疗都良好的耐受性。
这些结果表明角色布地奈德/ formoterol严重慢性阻塞性肺疾病的长期管理。
这项研究是由阿斯利康。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前世界上第四大死因1,增加患病率和死亡率预测在未来几十年2。慢性阻塞性肺病是一种严重致残性疾病,对患者一大负担,医疗体系和社会。
在COPD患者肺功能恶化逐步在未来几年内随着症状(如。呼吸困难、胸闷、咳嗽和痰生产);急性发作很常见,尤其是在后期,这些有相当大的影响病人的日常活动和幸福3。吸烟是慢性阻塞性肺病的主要病原学的因素,戒烟已被证明是唯一因素影响一秒钟用力呼气量下降(FEV1)4,5。然而,COPD-related呼吸道的炎症过程由吸烟后持续停止吸烟6,需要和有效的治疗在过去的吸烟者与慢性阻塞性肺病7。
COPD的药物治疗主要包括黏液溶解的,支气管扩张药,如β2量受体激动剂、抗胆碱能类茶碱和消炎药即。吸入型皮质类固醇激素,通常在组合2。因此,需要有更好的治疗方案来缓解症状,减少急性加重和提供更好的健康相关的生活质量(HRQL)个别病人。
的长效β2已发现的受体激动剂formoterol和氟替卡松加沙美特罗改善肺功能,减少症状和救援的需要与其他治疗药物相比,慢性阻塞性肺病8。研究也表明,formoterol和氟替卡松加沙美特罗可以改善运动耐量9,10和HRQL11,12与其他治疗方法相比,慢性阻塞性肺病患者。独特的快速和长效formoterol的性质,然而,给这个治疗一个更快的效果13,类似于舒喘灵14。
吸入糖皮质激素治疗显示慢性阻塞性肺病的临床效益改善急性加重,症状、肺功能和HRQL15- - - - - -18。罪恶和你19注意到,最近为COPD住院老年病人接受吸入皮质类固醇治疗后出院对慢性阻塞性肺病重复住院治疗上减少了24%,而29%的患者不太可能死在1年的随访。
针对这些影响,自补充β的行动2受体激动剂和糖皮质激素已被证明在体外20.,21在哮喘患者22,23,本研究旨在评价布地奈德/ formoterol疗效和安全性的一个吸入器(Symbicort®;阿斯利康,瑞典Lund)与安慰剂和单组分都是严重慢性阻塞性肺病患者。
主要疗效变量被严重的恶化和FEV的数量1。次要疗效变量包括肺活量(VC)、HRQL和日记卡数据:慢性阻塞性肺病症状,最大呼气流量(PEF)、使用释放药物和轻微的急性加重。二级目标是评估安全,通过不良事件(AE)报告、心电描记法、血液学和临床化学。
方法
研究的患者
患有严重慢性阻塞性肺病(符合全球倡议对慢性阻塞性肺疾病诊断指南(黄金),管理和预防慢性阻塞性肺病)2包括根据以下标准和选择:门诊病人年龄≥40岁;慢性阻塞性肺病症状≥2年;≥10 pack-yrs吸烟史;FEV1/ VC≤70%;FEV1≤50%预测正常(IIB阶段和第三黄金分类)2;症状总分≥2每天至少7天的试车期间;记录使用吸入短效支气管扩张剂释放药物;≥1严重COPD恶化前12个月内首次诊所访问。
患者被排除在外,如果他们有哮喘和/或季节性过敏性鼻炎在40岁之前,有任何相关的心血管疾病根据调查员,使用β阻断应承担的代理,目前有呼吸道疾病以外的慢性阻塞性肺病或其他重大疾病或障碍可能有危险或可能影响研究结果,有一个要求定期使用氧气治疗或有一个试车期间恶化。患者来说,它会被认为是不道德的撤回吸入类固醇也被排除在外。所有患者给书面知情同意,这项研究是为每个中心伦理委员会批准。
人口和基线特征相似的所有治疗组;平均年龄是64岁,意味着基线FEV10.99 L (36% pred)和吸烟史是44 pack-yrs(表1⇓)。
研究设计
这是一个随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织,多中心研究对来自11个国家的89个中心(阿根廷、巴西、丹麦、芬兰、英国、意大利、墨西哥、波兰、葡萄牙、南非和西班牙)。
预防药物之前撤出所有潜在受试者招募(参观1):肠外类固醇,口服类固醇,抗生素和nebulised治疗前4周;从2周前吸入类固醇;吸入长效β2量前48 h受体激动剂;吸入短效β2从6小时前必经受体激动剂;其他支气管扩张剂6-48 h。
访问1后面是一个2周磨合过程;患者发放特布他林0.5毫克救济,但没有其他疗法被允许在试车。在访问2,患者随机分成组治疗12个月。进一步诊所访问发生在1、2、3、6、9和12个月(分别访问3 - 8)。只允许研究药物在治疗期间,加特布他林0.5 mg在需要的时候释放药物。
治疗
治疗包括两个吸入布地奈德/ formoterol (Symbicort®) 160/4.5µg(总剂量µg 320/9),布地奈德(Pulmicort®) 200年µg计量剂量,formoterol (Oxis®) 4.5µg剂量交付或安慰剂,所有每天两次。特布他林0.5毫克每吸入(计量剂量)(Bricanyl®Turbuhaler®)被允许在整个研究中,在需要的时候,为所有病人释放药物,包括安慰剂的手臂。
评估
严重的急性加重(使用口服类固醇和/或抗生素和/或住院治疗由于呼吸道症状)记录在每个病人的访问3 - 8病例报告的形式。病人用每日日记卡记录他们早晚COPD症状(气短、咳嗽、胸闷和夜间醒来;每个症状得分0 - 4,没有严重/几乎恒定的),他们的短效β2受体激动剂使用设备(释放药物),使用其他慢性阻塞性肺病药物和脉动电场。PEF早晚前剂量测量的研究药物。轻度发作(≥4每天吸入释放药物意味着试车使用以上)从每日日记卡数据计算。肺量测定法在每个诊所进行访问,在研究药物和至少6 h后释放药物的使用。
健康状况问卷调查,圣乔治呼吸问卷(SGRQ)24完成访问1(培训目的),2、6和8。SGRQ总分数和分数从三个领域(活动、症状、影响)计算。
病人问了一个标准的问题检测AEs在访问2 - 8;血液学、临床化学与心电图(ECG)进行访问1、6和8。
分析
假设一个恶化的意思是每年每个病人,150例患者每组将给80%功率检测率减少25%两组之间的严重恶化。对于FEV1每组150病人会给80%的机会检测5%的差异在两个治疗(假设残余sd 0.15单位在对数刻度)。
意向性治疗分析和假设检验都是使用双面替代假说;p < 0.05被认为是具有统计学意义。严重和轻微的急性加重和口服类固醇课程,表示为平均速度(平均每人每年发作),使用泊松回归模型进行分析;和国家被用作治疗因素,在研究一个偏移量变量和置信区间是overdispersion调整。率比率从这个模型提出了按分减少。FEV1端点的意思是在治疗期间所有可用的测量,分析了在一个乘法方差分析(方差分析对数的值)与因素,治疗,国家和访问2值作为协变量。提出了均值比率增加百分之。这是要求两个主要变量应该给统计学意义在5%水平为了保持整体显著性水平为5%在最后结论25。日记卡FEV变量进行分析以类似的方式1但加性模型。SGRQ也同样分析了但基于可用的最后测量治疗。
结果
病人流
九百八十名患者,其中168人随机前撤回,最多(占总数的45%)由于慢性阻塞性肺病恶化的症状。共有812名患者被随机,其中537名完成了这项研究。有275取款后随机,173由于AEs;115这些都是由于慢性阻塞性肺病恶化,最多发生在安慰剂组(表2⇓)。总有更少的提款和由于慢性阻塞性肺病恶化积极治疗组与安慰剂组相比(用于比较布地奈德/ formoterol与安慰剂组p < 0.001,布地奈德和formoterol与安慰剂组p < 0.05)。中止kaplan meier图表明,剩余的概率仍然在研究某一天是所有积极治疗组与安慰剂比较高(图1所示⇓)。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/1/74/F1.medium.gif)
kaplan meier停药,治疗组。——:Symbicort;·····:布地奈德;- - - - -:formoterol;-··:安慰剂。
急性加重
严重的
意味着恶化率分别为1.42,1.59,1.84和1.87每人每年发作的布地奈德/ formoterol,布地奈德,分别formoterol和安慰剂治疗组。布地奈德/ formoterol意味着恶化率显著降低与安慰剂,formoterol(表3所示⇓)。虽然没有统计学意义,布地奈德产生严重发作减少15%与安慰剂。然而,布地奈德/ formoterol减少严重发作更大程度上比布地奈德和formoterol分开。没有证据表明治疗的异质性差异的任何治疗恶化率的交互分析性别、吸烟状态/吸烟史、可逆性或使用吸入型皮质类固醇激素的条目。
口服类固醇的最低利率相关课程加重被发现布地奈德+福莫特罗布地奈德和组(0.74和0.76口服类固醇每人每年课程,分别为1.04 1.07 formoterol和安慰剂组)。与安慰剂比较,布地奈德+福莫特罗布地奈德和减少使用口服类固醇课程数量与发作(31%,p = 0.027和29%,p = 0.045,分别为3% formoterol与安慰剂,p = 0.853)。布地奈德/ formoterol也显著降低口服类固醇课程的数量与formoterol (28%, p = 0.039)。
温和的
所有积极治疗手臂轻微发作减少与安慰剂:布地奈德/ formoterol 62%,布地奈德和41%的formoterol 55% (p < 0.001)。布地奈德/ formoterol轻度发作减少了35%与布地奈德(p = 0.022)和15%与formoterol (p = 0.403)。
肺功能
在一秒钟用力呼气量和至关重要的能力
在12个月期间,所有活动治疗FEV增加1与安慰剂;布地奈德/ formoterol FEV也增加1与布地奈德(表3⇑)。FEV的改进1与布地奈德/ formoterol持续在整个研究期间与布地奈德和安慰剂相比(图2⇓)。没有证据表明治疗的异质性差异的任何治疗的肺功能交互分析性别、吸烟情况、吸烟史、可逆性或使用吸入型皮质类固醇激素的条目。所有活动的治疗改善VC与安慰剂相比(9%,p < 0.001;4%,p < 0.05;布地奈德/ formoterol 11%, p < 0.001,布地奈德和formoterol,分别)。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/1/74/F2.medium.gif)
平均值在一秒用力呼气量(FEV1)以诊所访问。▪:布地奈德/ formoterol;▴:布地奈德;▾:formoterol;♦:安慰剂。布地奈德/ formoterol p < 0.001与安慰剂和布地奈德;p < 0.001 formoterol与安慰剂;p < 0.05布地奈德与安慰剂。
最大呼气流量
布地奈德/早上formoterol改善和维护(图。3⇓晚上)和(图。4⇓)脉动电场与安慰剂相比,布地奈德和formoterol (p < 0.001)。在一个因果分析、布地奈德/ formoterol改善早在一天清晨PEF 1所示(图5所示⇓)。这种改善在清晨PEF进一步增加在第一周(图5所示⇓),持续12个月(图3所示⇓)。
![图3. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/1/74/F3.medium.gif)
早上呼气流量(PEF)峰值变化从基线超过12个月(从日常日记卡数据)。1:布地奈德/ formoterol;2:布地奈德;3:formoterol;4:安慰剂。不同的16日12、24 L·分钟−1布地奈德/ formoterol与布地奈德,分别formoterol和安慰剂(p < 0.001);布地奈德与安慰剂8 L·分钟−1(p = 0.015);formoterol与安慰剂12 L·分钟−1(p < 0.001)。
![图4. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/1/74/F4.medium.gif)
变化在晚上从基线最大呼气流量(PEF)超过12个月(从日常日记卡数据)。1:布地奈德/ formoterol;2:布地奈德;3:formoterol;4:安慰剂。差15日,11日,20 L·分钟−1布地奈德/ formoterol与布地奈德,分别formoterol和安慰剂(p < 0.001);布地奈德与安慰剂5 L·分钟−1(p = 0.104);formoterol与安慰剂9 L·分钟−1(p = 0.009)。
![图5. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/21/1/74/F5.medium.gif)
改善晨峰呼气流量(PEF)从每日日记卡数据(第一天(┘)和第一周(□))。第一天:布地奈德/ formoterol与布地奈德p < 0.001,与formoterol p = 0.081。第一周:布地奈德/ formoterol与布地奈德p < 0.001,与formoterol p = 0.002。*:p < 0.05与安慰剂;* * *:p < 0.001与安慰剂。
症状
布地奈德/ formoterol显著降低所有症状评分在治疗的第一个星期与布地奈德,formoterol和安慰剂;这个显著的影响是对布地奈德/ formoterol持续12个月与安慰剂,布地奈德,formoterol,对于总分和醒来(表4⇓)。布地奈德/ formoterol天摆脱气短增加了12%与安慰剂组(p < 0.001)和awakening-free晚上14%与安慰剂组(p < 0.001),每个大约相当于每周一个额外的日夜。布地奈德/ formoterol释放药物的使用减少了1.3和0.7病人每24小时与分别安慰剂和布地奈德(p < 0.001)。
健康相关的生活质量
基线值SGRQ总分被51-54之间四组。意味着减少从基线−3.9−1.9−3.6和0.03−布地奈德/ formoterol之后,布地奈德,分别formoterol和安慰剂治疗。4点从基线的改变被认为是一个重要的区别与病人有关。与安慰剂相比,布地奈德/ formoterol显著提高SGRQ总分(平均差3.9,p = 0.009),和症状(平均差5.9,p < 0.001)和影响(平均差4.7,p = 0.006)域。
讨论
这个研究表明,1年治疗与布地奈德/ formoterol在一个吸入器导致显著改善与在所有重要的临床疾病参数描述慢性阻塞性肺病安慰剂。结果支持作者的假设的影响布地奈德/ formoterol严重恶化和肺功能的主要疗效变量主要是归因于类固醇组件和β2分别检测兴奋剂组件。
最重要的好处之一布地奈德/ formoterol治疗可以被视为数量的减少意味着严重的恶化。这个结果可能是低估,而不是过高的影响布地奈德/ formoterol,特别是与安慰剂,因为更大的提取率在安慰剂组;它可以认为是最严重的病人退学,可能导致少发作在安慰剂组。考虑到可能需要几周的恢复期来恢复一个恶化,也许6 - 8周完全康复26,减少恶化率与布地奈德/ formoterol可以考虑临床和经济上重要的。使用这些数字的6 - 8周,可以看出一个慢性阻塞性肺病病人经历,例如,两个每年发作可能有效地禁用长达16周在此期间;减少急性加重的数量的24%,对布地奈德/ formoterol如图所示与安慰剂在这项研究中,可能是一个有意义的好处,也许4周每年减少残疾病人一起对社会关联的成本节约。此外,要求减少口服类固醇与发作病人服用布地奈德/ formoterol将有助于降低这些患者的全身类固醇负载。
改善肺功能符合先前的支气管扩张剂研究formoterol在慢性阻塞性肺病的结果10,27,28,并持续在整个研究期间与比较器。一般来说,在FEV平均增加了15%1在这里,发现布地奈德/ formoterol与安慰剂,可以被认为是慢性阻塞性肺病的临床相关。这是支持的一项研究发现,平均增加114毫升FEV患者135%的pred与呼吸困难明显不同29日。特别感兴趣的是,患者在当前的研究中受到更严重的慢性阻塞性肺病的比伯吉斯的病人在研究肺量测定法et al。18。这些作者观察到与高剂量的吸入fluticasone改进,然而,本研究中的患者获得类似的好处与适度剂量布地奈德单独和组合。事实上,这是第一个数据显示,常规剂量布地奈德,特别是在组合,工作在这个疾病严重程度,生产效益的肺功能,加重和健康状况。
一个重要发现是改善清晨PEF布地奈德/ formoterol组,观察显著增加在治疗开始后的第一个早晨。清晨PEF的增加进一步强调后1周的治疗与安慰剂相比,布地奈德独自一人,独自formoterol和维护整个研究期间。快速bronchodilation发作可能是重要的在开始和治疗期间提供紧急救援,可能增加药物的信心和帮助坚持治疗。
有趣的是,清晨PEF的改进以及晚上PEF明显更大的布地奈德/ formoterol组与单独formoterol相比,这意味着贡献的吸入类固醇,可能与改善症状。这明显的累加效应强调的潜在优势使用布地奈德/ formoterol在慢性阻塞性肺病的一个吸入器。此外,这些结果似乎表明,每日PEF是一个有用的工具为一致的纵向测量区分在评估药物治疗效果在慢性阻塞性肺病。这个建议更大作用脉动电场在慢性阻塞性肺病比已被接受。
除了减少严重恶化的速度和改善肺功能、布地奈德/ formoterol改善所有慢性阻塞性肺病症状(呼吸困难、胸闷、咳嗽和夜间醒来)根据症状评分。这种症状的改善与安慰剂提供每周大约一个额外的日夜气短和夜间醒来,分别。似乎这些改进临床相关的和重要的。这个判断是支持的事实,也大大降低了总分的SGRQ布地奈德/ formoterol组与安慰剂相比,因此反映了布地奈德/ formoterol治疗导致HRQL更好。显著减少β的使用效果2受体激动剂是记录与布地奈德/ formoterol一起轻微发作率的减少。这进一步支持了布地奈德/ formoterol在慢性阻塞性肺病的临床益处。
在这12个月的研究大量的患者(34%)停止。大多数中止被认为在安慰剂组,两倍多比布地奈德/ formoterol组患者停止因为COPD恶化。这种差异具有统计学意义,表明可能的治疗失败。布地奈德/ formoterol组最多的患者完成了这项研究。可能中止的差异可能导致偏见在治疗估计,通常有利于治疗高退出率如。安慰剂,因为分析中使用的数据将从“nondeteriorating”时期。因此,这项研究结果可能与安慰剂比较保守(低估)。
26患者死亡在研究过程中,不意外的在慢性阻塞性肺病严重疾病的人口。这些病例是团体之间的均匀分布。所有治疗都是良好的耐受性和副作用类似的四个治疗组。早期的研究与布地奈德和formoterol支持布地奈德的长期安全/ formoterol治疗慢性阻塞性肺病患者。3年应承担的欧洲呼188bet官网地址吸学会研究慢性阻塞性肺病(EUROSCOP),例如,没有显示出不同的变化与布地奈德800µg·天骨矿物质密度−1与安慰剂或30.,31日,而与formoterol两个12个月的试验与安慰剂显示治疗患者的比例之间没有显著差异报告心血管AEs32。
布地奈德的影响/ formoterol严重恶化的速度是临床最重要并同意结果看到持续性哮喘患者的治疗33,34。补充治疗抗炎布地奈德类固醇激素之间的相互作用和快速,长效β2检测兴奋剂formoterol或许可以解释为什么组合在两种疾病在临床上有用的。一个吸入器的使用简化了治疗,应该提高依从性,提高患者的可能性获得药物的皮质类固醇组件。
结论
布地奈德/ formoterol被证明是一种有效治疗严重慢性阻塞性肺疾病的管理,减少急性加重和提供早期和持续改善肺功能和症状,与健康相关的生活质量的改善。布地奈德/ formoterol演示了一个类似的安全性安慰剂。布地奈德/ formoterol提供临床对慢性阻塞性肺疾病患者和有意义的好处,因此,有可能减少疾病的负担。这些结果表明角色布地奈德/ formoterol严重慢性阻塞性肺疾病的长期管理。
确认
作者要感谢r . Pauwels的贡献研究设计,感谢e·贝特曼讨论手稿,感谢所有的调查人员招募和治疗病人。
- 收到了2002年4月16日。
- 接受2002年8月5日。
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