摘要
报道现代策略肺动脉高压(PAH)靶向治疗结节病相关性肺动脉高压(S-APH)效果的研究有限。
新诊断的严重S-APH患者的临床和血流动力学数据(平均肺动脉压(mPAP) >35 mmHg或mPAP 25-35 mmHg,心脏指数<2.5 L·min−1·米−2)是从2004年至2015年法国肺动脉高压登记处收集的。
分析了126例严重S-APH患者的资料(平均±sd年龄57.5±11.6岁,74%放射学分期IV)。97例患者(77%)接受多环芳烃靶向治疗,33例患者在诊断肺动脉高压时开始或加重了免疫抑制治疗。pah靶向治疗开始后4个月,平均±sd肺血管阻力从9.7±4.4下降到6.9±3.0伍德单位(p<0.001),运动能力无明显改善。在仅接受免疫抑制治疗的11例患者中,有4例患者的血流动力学得到改善,其中2例淋巴结受压。中位随访28个月后,39例患者需要pah靶向治疗升级,9例进行肺移植,42例死亡。1年、3年和5年生存率分别为93%、74%和55%。
多环芳烃靶向治疗改善了严重S-APH的短期肺血流动力学而不改变运动能力。免疫抑制治疗改善了选定患者的血流动力学。结节病的肺动脉高压仍与不良预后相关。
摘要
在现代治疗时代,严重肺动脉高压仍然是威胁生命的结节病并发症http://ow.ly/fIln30etYkE
简介
结节病常累及肺血管,可通过多种机制导致肺动脉高压[1,2].肺高压在结节病中的患病率根据研究人群的特点以及诊断和定义肺动脉高压的方法在不同的研究中有所不同。在涉及有症状患者或列入肺移植患者的研究中,毛细前肺动脉高压的患病率为5-74%,其定义为平均肺动脉压力(mPAP) >25 mmHg和肺动脉楔压(PAWP) <15 mmHg [3.- - - - - -9].在结节病中,肺血管系统与实质、纵隔和心血管间室之间可能发生复杂的病理生理相互作用。肺压升高可归因于肉芽肿直接累及肺血管,也可能是晚期实质破坏或压迫性纵隔浸润的间接后果。在肺高压的最新分类中,结节病作为一个独立的实体出现在第五亚组中,该亚组包括导致肺动脉高压的非均质疾病集合,其病理生理机制不确定[1,2].在所有这些情况下,包括结节病,肺动脉高压是具有相当大的功能和预后后果的并发症。肺高压使结节病患者预后较差,死亡率增加8- 10倍[3.,10].因此,筛查肺动脉高压,准确诊断肺动脉高压,选择最佳的治疗策略是重要的问题。然而,对于结节病相关性肺动脉高压的具体治疗缺乏建议。免疫抑制和肺动脉高压(PAH)靶向治疗的效果尚未得到充分研究,方法学问题限制了小型回顾性研究的结果。只有一项前瞻性随机对照试验报告了波生坦在16周时对肺血流动力学的有益作用,尽管没有任何改善运动能力[11].最后,免疫抑制疗法对结节病相关性肺动脉高压的疗效观察较少。
这项观察性研究的目的是报告一个大队列的严重肺动脉高压合并结节病患者的特征,并分析他们在现代管理时代的长期结果。
方法
研究人群
所有新诊断为(即。2004年1月至2014年12月期间,法国严重肺动脉高压参考中心(Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre,法国)和法国肺动脉高压网络17个专家中心转诊的结节病相关肺动脉高压(S-APH)患者从基于网络的法国肺动脉高压登记(PAH工具;invultus, Santa Maria da Feira,葡萄牙)。31例患者被纳入前瞻性观察性HYPID研究(ClinicalTrials.gov:NCT01443598而且NCT02799771).
所有患者均患有标准标准下的结节病(美国胸科学会/欧洲呼吸学会/世界结节病和其他肉芽肿疾病协会)[188bet官网地址12],通过右心导管(RHC)测量mPAP≥25 mmHg和PAWP≤15 mmHg定义毛细血管前肺动脉高压[1,2].仅限重度肺动脉高压患者,mPAP >35 mmHg或mPAP 25-35 mmHg,心脏指数<2.5 L·min−1·米−2[1,2]被纳入研究。所有患者都接受了广泛的调查,以确定肺动脉高压的其他可能原因或危险因素[5].排除标准为慢性血栓栓塞性肺动脉高压、与左心疾病相关的肺动脉高压和与其他疾病相关的PAH,包括艾滋病毒感染、门脉高压、先天性左向右分流、结缔组织疾病和药物暴露(如。厌食药物)和毒素。除RHC外,基线评估还包括体格检查、世界卫生组织(WHO)/纽约心脏协会(NYHA)功能分级改进评估、常规血液检查、非鼓励6分钟步行试验(6MWT)、肺功能检查、动脉血气和高分辨率计算机断层扫描。当怀疑肺血管压迫(纤维性纵隔炎或淋巴结外源性压迫),肺部血管造影结果和18F-2-fluoro-2-deoxy -d葡萄糖(18如果可以,收集F-FDG)-正电子发射断层扫描(PET)。
这项研究符合《赫尔辛基宣言》。尽管法国法律不要求道德委员会批准或知情同意进行回顾性数据收集,但所收集的数据是匿名的,并符合法国国家信息委员会(Commission Nationale Informatique)和Liberté的要求,该组织致力于保护法国的隐私、信息技术和公民权利。该委员会于2003年5月24日批准了用于收集和分析数据的方法(批准号842063)。
治疗方案
所有患者均按照现行指南接受非特异性支持治疗,即。利尿剂以控制液体潴留的体征和症状,如果存在低氧血症,则采用长期氧治疗[5].多环芳烃靶向药物的选择即。内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶5型抑制剂或前列腺素,由治疗医师自行决定。在缺乏对S-APH患者的正式建议的情况下,pah靶向治疗的选择是基于肺动脉高压的严重程度和实质受累的程度。结节病的免疫抑制药物(包括皮质类固醇)的具体管理也留给治疗医生的自由裁量权。
研究评估
对患者进行基线评估(即。肺动脉高压诊断时间),平均每6个月随访一次。访视包括WHO/NYHA功能分级、6分钟步行距离(6MWD)和RHC心肺血流动力学的重新评估。最后一次随访定义为进行完整评估(包括RHC)的时间点。如果患者在基线或任何随访时无法进行6MWT,则记录6MWD为0 m。2015年5月通过图表复查或电话联系确定生命状态。
统计分析
使用Microsoft Excel 2007中的StatEL统计包进行分析(广告科学,巴黎,法国)。数据以均数±表示sd为正态分布变量,为非正态分布变量的中位数(四分位范围(IQR))。基线和第一次随访时获得的6MWD和血流动力学变量的比较采用正态分布变量的配对t检验和非正态分布变量的Wilcoxon符号秩检验。事后使用费雪精确检验进行比较。采用独立性卡方检验比较基线时评定的WHO/NYHA功能等级与首次随访时评定的差异。p值<0.05为有统计学意义。
采用意向治疗方法对总生存期进行分析。生存时间从最初诊断为RHC之日起至2015年5月31日,或死亡或肺移植之日。Kaplan-Meier法用于估计每个间隔期的生存率。接受肺移植的患者在移植之日进行截尾。失去随访的患者在最后一次可用的访问中被审查。
基于Cox比例风险模型的单因素分析用于检查生存率与选定基线人口统计学、肺功能和血流动力学变量之间的关系。结果以95%置信区间的风险比表示。采用多变量Cox比例风险回归分析,检查各变量对生存的独立影响,控制可能的混杂变量。
结果
最初的管理
初步治疗总结于图1.97例患者(77%)使用了多环芳烃靶向药物。大多数患者(n=83)接受初始单药治疗,包括60例使用内皮素受体拮抗剂(波生坦(n=54)或氨布里森坦(n=6)), 20例使用磷酸二酯酶5型抑制剂(西地那非(n=15)或他达拉非(n=5)), 2例静脉输注epoprostenol, 1例吸入伊洛前列素。14例患者按以下分布开始联合治疗:波生坦与西地那非(n=8)或他达拉非(n=1),氨布里森坦与西地那非(n=2)或他达拉非(n=1),波生坦与注射。依普前列醇(n=1)或皮下曲前列尼(n=1)。在诊断肺动脉高压时,51例患者(40%)接受了背景免疫抑制治疗,其中大多数患者使用皮质类固醇。33例患者(25例接受背景免疫抑制治疗,8例未接受治疗)在诊断肺动脉高压后开始或加重免疫抑制治疗。在这33例患者中,22例联合多环芳烃靶向药物治疗,11例单独接受免疫抑制治疗或皮质类固醇治疗。18例患者既未接受多环芳烃靶向治疗,也未接受免疫抑制治疗。
第一次随访治疗反应
97例开始接受pah靶向治疗的患者中,81例在中位IQR期4.5(4.0-6.7)个月后进行了重复临床和血流动力学评估。16例患者因死亡(n=7)或在重新评估前肺移植(n=2)在第一年未进行RHC重新评估。此外,4例患者仅通过超声心动图重新评估,3例失去随访。在重新评估的81例患者中,血流动力学变量较基线有显著改善,心脏指数增加0.3 L·min−1·米−2肺血管阻力(PVR)降低29% (表2).此外,卫生组织/纽约医学局职能类也有所改善。然而,在6MWD中没有明显改善。根据结节病放射学分期(IV期)治疗,6MWD和PVR的变化均无差异与其他)或限制性生理严重程度(FVC≤50%)与>50%预测)(图2).
11例患者单独接受免疫抑制治疗(皮质类固醇、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤),4-6个月后重新评估。个别结果显示在表3.5例患者有淋巴结压迫肺动脉或纤维性纵隔炎。有一个增加的摄取18其中3例患者PET扫描F-FDG(2例淋巴结受压,1例纤维性纵隔炎)。在两名淋巴结受压的患者中,免疫抑制治疗后观察到血流动力学的改善。相比之下,三名患有纤维性纵隔炎的患者没有改善。在两名没有肺血管受压证据的严重肺动脉高压患者中,单独的免疫抑制治疗改善了血流动力学,但没有改善who /NYHA功能分级或6MWD。
长期随访
在中位随访(IQR) 28(11-56)个月期间,42例患者(33%)死亡,9例患者接受肺移植,39例患者需要增加多环芳醛靶向药物的治疗。1年、3年和5年的总生存率分别为93%、74%和55% (图3).中位生存时间为6.8年。
尽管基线时的血流动力学特征更好,但随访期间未接受任何多环芳烃靶向药物的患者与开始接受多环芳烃靶向药物的患者具有相似的生存期(补充表S1和补充图S1)。
基线预后因素
基线变量和生存的单变量分析结果显示在表4.死亡率与年龄、性别、放射分期或任何血流动力学变量无关。WHO/NYHA功能IV级、6MWD和FVC降低或一氧化碳肺转移系数与生存率差相关。采用逐步选择的多变量Cox比例风险回归分析,包括在单变量分析中p值<0.10与死亡率相关的变量。在多因素分析中,只有6MWD与死亡率保持独立相关(风险比0.995,95% CI 0.991-0.999)。
pah靶向治疗的安全性
多环芳烃靶向药物的安全性和耐受性与在多环芳烃患者中观察到的相似。没有一种药物因副作用而停药。在诊断时,126例患者中有68例(54%)接受长期氧疗(表1).在最后一次随访中,另外15例患者需要长期补充氧气,15例在基线时接受长期氧气治疗的患者在接受多环芳烃靶向治疗时需要增加氧气流量。动脉血气测量缺失的程度排除了任何分析多环芳烃靶向药物对气体交换的影响。
讨论
据我们所知,这是最大的已发表的严重S-APH患者系列,也是第一个报道这些患者长期预后的系列。我们发现多环芳烃靶向治疗改善了短期肺血流动力学,但对运动能力没有任何改善。在我们的队列中,预后很差,5年生存率为55%。在我们的系列研究中,基线6MWD是生存的唯一独立预测因素。
结节病诊断与肺动脉高压诊断之间的中位延迟>15年,提示肺动脉高压是晚期结节病的并发症。因此,在我们的研究中,绝大多数患者患有晚期肺纤维化,72%的患者在诊断肺动脉高压时表现为放射学上的IV期疾病,24%表现为严重的限制性模式(预测FVC <50%)。有趣的是,我们没有发现肺血流动力学与肺功能之间的任何相关性。此外,肺功能损害对治疗的血流动力学反应或生存没有影响(图2).
在我们的队列中,9例患者在肺动脉高压诊断后被移植或早期死亡。在其余患者中,多环芳烃靶向治疗改善了短期肺血流动力学,但运动能力没有显著改善。这些结果与唯一一项针对S-APH患者的多环芳烃靶向药物随机对照试验的结果一致[11].在该研究中,35名患者随机接受波生坦(n=23)或安慰剂(n=12)。16周后,波生坦显著改善肺血流动力学,6MWD无明显变化[11].相反,B阿奈特et al。[13]在对22例S-APH患者的回顾性研究中报告了不同pah靶向药物对血流动力学和6MWD的改善。然而,只有12例患者出现了这些改善,因为最严重的患者(n=10)由于死亡或肺移植而没有重新评估[13].在最近的一项对严重S-APH患者的回顾性研究中观察到类似的结果,这些患者在长期的血流动力学和临床方面有显著改善注射。或皮下前列环素治疗[14].最后,在长期评估6MWD的患者(n=50)中,与基线FVC无关,运动能力没有显著变化(补充表S2),这与B阿奈特et al。[13].
肺实质疾病患者多环芳烃靶向治疗的主要问题是由于通气/灌注不匹配导致气体交换恶化的潜在风险。在一项慢性阻塞性肺病所致中度肺动脉高压的随机对照试验中,动脉氧张力显著恶化(PaO2)在接受波生坦与安慰剂的患者中观察到[15].在ARTEMIS-IPF研究中,ambrisensen的双盲对照试验与据报道,安慰剂在特发性肺纤维化、肺功能恶化和安布里森坦住院率增加的患者中[16].相反,在B-PHIT研究中,波生坦治疗组患者的需氧量变化与安慰剂组患者的需氧量无显著差异,该研究的主要目的是评估波生坦治疗纤维化间质性肺炎相关肺动脉高压的安全性和有效性[17].在一项可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat用于间质性肺疾病相关肺动脉高压患者的初步研究中,PaO2治疗12周后减少7±12 mmHg [18].最近,研究riociguat在特发性间质性肺炎相关肺动脉高压患者中的II期研究(ClinicalTrials.gov:NCT02138825)由于与安慰剂组患者相比,接受riociguat的患者可能增加死亡和其他严重不良事件的风险而提前终止[19].S-APH经B阿奈特等.[13], 22例接受多环芳烃靶向治疗的患者中有15例在中位随访11个月后需要补充氧气。在我们的研究中,30例放射学IV期结节病患者在接受多环芳烃靶向治疗时需要长期补充氧气或增加氧气流量。不幸的是,在随访期间动脉血气分析的大量数据缺失,使我们无法就多环芳烃靶向治疗对S-APH患者气体交换的影响得出明确的结论。目前,尚无证据支持一种PAH治疗S-APH优于另一种。无论使用何种药物,都应定期评估多环芳烃靶向治疗对气体交换的影响。
皮质类固醇和免疫抑制治疗对S-APH患者的影响仍存在争议。在我们的研究中,仅接受免疫抑制治疗的11名患者中有4人改善了他们的短期肺血流动力学。值得注意的是,两例继发于纵隔淋巴结压迫肺动脉的肺动脉高压患者仅对免疫抑制治疗有反应。在这些病人中,18F-FDG-PET扫描显示代谢过度活跃的纵隔淋巴结和重要的摄取18F-FDG。这表明由炎症过程引起的外源性肺动脉压迫继发肺动脉高压可能是可逆的。纤维性纵隔炎患者的肺血流动力学在免疫抑制治疗后没有改善。因此,我们建议执行18在考虑免疫抑制治疗前,有肺动脉受压证据的S-APH患者的F-FDG-PET扫描[20.].对于因外部压迫导致肺血管狭窄的病例,肺血管成形术已报道治疗成功[21,22].这种治疗方法只适用于节段性狭窄的病例。然而,目前尚不清楚这些手术对血流动力学的影响和长期疗效。静脉支架置入可并发复发性狭窄或血栓形成。另外2例无肺动脉受压症状的患者单独接受免疫抑制治疗后病情好转。尽管没有18在这两例患者的F-FDG-PET数据中,我们可以推测肺动脉高压可能与肉芽肿直接累及肺血管有关。因此,即使没有肺动脉外压迫,a18F-FDG-PET扫描可能有助于发现对免疫抑制治疗有反应的S-APH患者。未使用皮质激素的S-APH患者可能是免疫抑制治疗的良好候选人;然而,目前还没有证据表明可以用免疫抑制疗法治疗所有S-APH患者。在所有病例中,免疫抑制治疗4-6个月后重新评估是必要的。
与之前关于S-APH的研究相似,我们发现总体生存率较差,3年和5年生存率分别为74%和55% [13,23,24].在单因素分析中,年龄、6MWD、功能IV类和肺功能检查与死亡率相关。然而,在多变量分析中,只有6MWD是死亡率的显著预测因子。有趣的是,虽然我们的研究只纳入了严重肺动脉高压患者,但没有血液动力学变量预测死亡率,因此不能推断较轻患者的血液动力学变量的预后意义。尽管S-APH预后较差,但在研究期间只有9例患者被转诊进行肺移植。从现有数据来看,移植转诊率低的原因并不明显。然而,鉴于本研究中S-APH患者预后较差,我们建议对所有没有明确禁忌症的潜在符合条件的患者考虑移植转诊。该结果使我们能够提出一种治疗严重S-APH (图4).
鉴于回顾性研究固有的方法学局限性,我们的结果应谨慎解释。缺乏后续数据(特别是气体交换测量)是一个主要的限制。目前尚无S-APH的治疗策略指南,因此治疗策略依赖于临床经验和少量患者的研究。为了正确分析多环芳烃靶向治疗对血流动力学和运动能力的影响,应对选定的无低氧血症和最小纤维化的S-APH患者进行前瞻性研究。尽管这项研究存在局限性,但我们相信我们从这个大型S-APH队列中观察到的结果可能有助于指导管理算法的未来发展。
总之,我们对严重S-APH的大型研究证实,多环芳烃靶向治疗可改善短期肺血流动力学,但不改善运动能力。皮质类固醇或免疫抑制治疗可改善选定患者的血流动力学。长期生存率仍然很低,这使得肺移植成为符合条件的患者的合理选择。
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确认
我们感谢Laurence Rottat (AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France)在管理法国肺动脉高压登记处方面的辛勤工作。我们还要感谢Sabrina Zeghmar(里昂公民临终关怀中心Référence des罕见肺病中心,Hôpital Louis Pradel,法国里昂),Stéphanie Polazzi和Anne-Marie Schott (Pôle IMER,里昂公民临终关怀中心,法国里昂),以及所有为HYPID研究做出贡献的医生。最后,我们感谢来自法国肺动脉高压能力中心网络的所有医生(Laurent Bertoletti(圣埃蒂安),Arnaud Bourdin(蒙彼利埃),Matthieu Canuet(斯特拉斯堡),Céline Chabanne(雷纳),Ari Chaouat(南希),Claire Dauphin(克莱蒙费朗),Pascal De grote(里尔),Nicolas Favrolt(第戎),Irène Frachon(布雷斯特),Gilbert Habib(马赛,La Timone), Jocelyn Inamo(法兰西堡),Sylvie Leroy(尼斯),Pascal Magro(图尔),Pierre Mauran(兰斯),Patrice Poubeau (Saint-Pierre de La Réunion), Pascal Roblot(普瓦捷),Olivier Sanchez(巴黎)和François Vincent(利摩日)),并感谢来自法国罕见肺部疾病能力中心的所有贡献者。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究得到Département大学胸腔创新医院(TORINO)、Médicament和Thérapeutique卓越研究实验室(LERMIT)和临床研究医院项目(PHRC)高血压性弥漫性间质肺病(HYPID)的部分支持。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年3月6日。
- 接受2017年7月27日。
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