摘要GydF4y2Ba
研究内皮素受体拮抗剂波生坦在健康男性受试者体内的吸收、排泄和代谢GydF4y2Ba14.GydF4y2BaC-labeled化合物。4名受试者接受单次口服500mg波生坦(3.7 MBq),另外4名受试者接受单次静脉注射250mg波生坦(3.7 MBq)。测定血浆、尿液和粪便样品中波生坦及其代谢物的放射性和浓度。口服给药后3.5天内,静脉给药后5天内,药物相关物质回收率均超过97%。在口服和静脉给药后的粪便中发现超过90%的放射性。尿、粪放射性主要表现为波生坦和三种代谢物。Ro 48-5033是血浆、尿液和粪便中主要的代谢物,是羟基化作用的结果GydF4y2BaT.GydF4y2Ba波生坦的-丁基。另外两个代谢物Ro 47-8634和Ro 64-1056为次要代谢物种。Ro 47-8634是GydF4y2BaO.GydF4y2Ba-去甲基化酚醛甲酯,通过去甲基化和羟基化同时生成Ro 64-1056。血浆中的放射性几乎完全可以归因于波生坦和两种代谢物Ro 48-5033和Ro 47-8634,两种代谢物的血浆水平都比波生坦低得多。肝代谢后胆汁排泄的代谢物明显代表了波生坦在人体的主要消除途径。GydF4y2Ba
内皮素-1是一种由21个氨基酸组成的肽,是目前已知的最有效、作用时间最长的血管收缩剂。自1988年首次被描述和隔离以来(GydF4y2BaYanagisawa等,1988年GydF4y2Ba),已有证据显示内皮素系统在多种疾病的发病机制中发挥重要作用,包括高血压、心力衰竭、肾功能衰竭和肺部疾病(GydF4y2Ba诺尔等人,1996GydF4y2Ba).各种内皮素拮抗剂作为在一些小临床试验中的一些临床试验中的治疗性干预措施的潜力(GydF4y2BaWebb等人,1998年GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
Bosentan是一种有效的非肽内皮素受体拮抗剂(GydF4y2BaClozel等人,1994GydF4y2Ba)在高血压患者中显示其血管舒张化效果(GydF4y2Ba克鲁姆等人,1998GydF4y2Ba)和慢性心力衰竭(GydF4y2BaKiowski等,1995年GydF4y2Ba;GydF4y2BaSuetsch等人。,1998年GydF4y2Ba).急性静脉注射对慢性心力衰竭患者的全身和肺血流动力学参数的影响非常有希望(GydF4y2BaKiowski等,1995年GydF4y2Ba)和14天的口服治疗(GydF4y2BaSuetsch等人。,1998年GydF4y2Ba).因此,目前正在开发波生坦用于治疗慢性心力衰竭患者。波生坦在健康志愿者中的单剂量和多剂量药代动力学以前已有描述(GydF4y2Ba韦伯等,1996GydF4y2Ba;c.w., R. Schmitt, H. Birnboeck, g.h.,和H. Eggers,已提交出版)。该药物表现出约50%的口服生物利用度,在剂量超过500 mg时降低。波生坦系统血浆清除率低,为7 - 8升/小时,分布量适中,为0.2升/kg。其在人体内的半衰期为5 - 8小时。在动物(大鼠和狗)中,药物主要通过肝脏代谢排出,随后胆汁排泄代谢产物(GydF4y2BaUbeaud等人。,1995年GydF4y2Ba).在人类受试者中,几乎没有不变的药物排出尿液(GydF4y2Ba韦伯等,1996GydF4y2Ba;c.w., R. Schmitt, H. Birnboeck, g.h.,和H. Eggers,已提交出版)。因此,代谢和肾脏或胆汁排泄的代谢物似乎是其消除的主要途径。GydF4y2Ba
这里描述的临床研究是为了研究人们在人受试者中消除博斯坦坦的速率和途径,以鉴定所产生的代谢物和研究这些代谢物的排泄速率和途径。GydF4y2Ba
材料和方法GydF4y2Ba
放射性标记的药物。GydF4y2Ba
[GydF4y2Ba14.GydF4y2BaC]应用波生坦(无花果。GydF4y2Ba1GydF4y2Ba)由F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Basel, Switzerland)合成。口服(GydF4y2Ba14.GydF4y2Ba波生坦悬液的比活性为7.4 MBq/g。GydF4y2Ba14.GydF4y2Ba波生坦溶液的比活性为14.8 MBq/g。的放射化学纯度GydF4y2Ba14.GydF4y2Ba高效液相色谱法测定c标记波生坦的>为98%。GydF4y2Ba
科目。GydF4y2Ba
八个健康的年轻男性受试者参加了这项研究。该研究由荷兰的独立伦理委员会批准。在注册前从每个科目获得书面知情同意书。进行体检,在药物治疗过程之前和之后,记录了医疗历史,常规实验室测试,心电图和生命体征。没有包括临床相关偏差或在筛选前1个月内的任何重大疾病,每天吸烟超过10支香烟的临床相关偏差。定期使用电离辐射或放射性物质和受试者进行的受试者,他们在学习开始前12个月内进行诊断原因或治疗的诊断原因或治疗。此外,仅包括频繁排便的受试者(≥每48小时一次)。在研究期间,除了药物以治疗不良事件的药物外,不允许使用伴随的药物。在整个研究期间,不允许受试者饮用含酒精或含黄嘌呤的饮料或烟雾。在给药之前从晚上留在诊所,直到最后一次安全评估。GydF4y2Ba
学习规划。GydF4y2Ba
这是一个开放标签,随机的并行组研究。在资格筛查后,四个受试者接受了500毫克的单一口服剂量GydF4y2Ba14.GydF4y2BaC标记的波斯坦坦(3.7 MBQ),另外四个受试者收到单一I.v.剂量为250毫克GydF4y2Ba14.GydF4y2Bac标记波生坦(3.7 MBq)输注15分钟。口服剂量为口服波生坦混悬液100ml。静脉给药时,使用含250 mg波生坦的4.2%葡萄糖溶液125 ml。每次都是在标准早餐后30分钟内给药。在给药前,在给药后5、15、30、45、60 min和2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、36 h,通过静脉导管从前臂静脉采血。此后每12小时进行一次,直到尿液和粪便样本中的放射性恢复到本底水平的三倍以下,或者直到尿液和粪便中至少95%的总放射性恢复到本底水平。在预先设定的时间窗内定量收集尿液,即0到4、4到8、8到12、12到16、16到24、24到36小时,之后每12小时收集一次。采集所有受试者通过检测的粪便样本。收集的最少数量为4个样本。在给药前和采集所有血液、尿液和粪便样本后记录12个导联心电图。 Vital signs (blood pressure and heart rate) were measured at the same time points as ECGs were recorded and, in addition, before and at 10 h following dosing as well as every morning thereafter until sample collection was completed. Clinical laboratory tests were performed during screening, just before dosing, and after completion of sample collection.
样品采集。GydF4y2Ba
将血液样品和血浆浓度的血液样品收集到Vacutainers(Becton Dickinson&Co.,NJ)中,含有EDTA作为抗凝血剂,并在4℃下离心。分离血浆并在-20℃下储存直至测定。将尿液收集到玻璃容器中并保持在4°C,直至每个收集间隔结束。在每个收集间隔的末端,测量体积,并且在-20℃下储存部分直至分析。将在研究期间产生的所有粪便直接收集到塑料容器中,加权,并在-20°C下储存直至分析。GydF4y2Ba
测量放射性。GydF4y2Ba
采用外标液体闪烁计数法测定输液液、口服混悬液、血浆、尿液、粪便中的放射性(Tri-Carb 1900 TR液体闪烁分析仪;堪培拉帕卡德仪器公司(Canberra Packard Instruments Co., Downers Grove, IL)。400微升等分输液液与10 ml闪烁液(Ultima Gold, Canberra Packard AG, Zürich, Switzerland)混合,100微升等分口服药物与200微升二甲基亚砜和10 ml Ultima Gold混合进行液体闪烁计数。此外,用55 ml二甲基亚砜冲洗每个饮瓶,并用10 ml Ultima Gold液体闪烁计数,以测定口服给药时每个饮瓶中的剩余量。通过在输液溶液、口服悬液样品和饮料瓶的剩余部分中发现的放射性物质来精确计算给每个受试者的剂量。1毫升等量的血浆样品与5毫升的Pico Fluor 30 (Packard, Groningen, Netherlands)混合,1毫升等量的尿液样品与10毫升的Pico Aqua (Packard)混合进行闪烁计数。从给药时间算起,24小时内收集的所有粪便标本进行汇总。将它们与阿拉伯胶溶液混合(比例约为1:4,w/w),并使用Ultra-Turrax T25型混合器和轴型IKA 25GM (Janke and Kunkel GmbH, Staufen, Germany)均质约2分钟。使用生物氧化剂(ox500, Zinsser Analytic GmbH, Frankfurt, Germany)燃烧两份精确称重的匀浆(数量级为400 mg以内)。生产(GydF4y2Ba14.GydF4y2BaC] OGydF4y2Ba2GydF4y2Ba被直接陷入闪烁的鸡尾酒(15毫升PICO解决C-300,Packard)并通过液体闪烁计数分析。结果纠正了燃烧恢复。两种测定的平均值用于药代动力学评估。对于血浆,尿液和粪便样本,定量限定定义为两倍GydF4y2Ba14.GydF4y2Ba空白样品中的C放射性。GydF4y2Ba
波丝坦和代谢物测定。GydF4y2Ba
乙孢洲及其代谢物RO 47-8634和RO 48-5033的血浆浓度由特定液相色谱 - 质谱/质谱法测定(LC-MS / MSGydF4y2Ba1GydF4y2Ba)具有2.0 ng / ml的量化限制的方法(GydF4y2Ba劳塞克等人,1998年GydF4y2Ba).通过同时分析独立制备的不同浓度的质量控制样品来监测分析方法的性能。波生坦、Ro 47-8634、Ro 48-5033的精密度均≤5.5%、≤6.9%、≤14.7%。该方法的检测精度波生坦为97.4 ~ 97.6%,Ro 47-8634为92.1 ~ 97.9%,Ro 48-5033为101.6 ~ 106.7%。GydF4y2Ba
通过辐射HPLC测定分析尿液和粪便样品。将尿液样品(1.5ml等分试样)施加到超接机100柱(250×4mm; Merck,Darmstadt,德国)上,并用含有1.3%四氢呋喃和乙腈的50mM乙酸铵缓冲液(pH3.5)的线性梯度洗脱40分钟内3%四氢呋喃。洗脱液中的放射性由在线放射性监测(Berthold LB 506 C-1放射性监测器; Eg&G Berthold,Bad Wildbad,德国)(图。GydF4y2Ba2GydF4y2BaA).粪便样品用2体积甲醇稀释,超声20分钟(Bransonic 5;布兰森,本德和霍拜因,苏黎世,瑞士),并在10000离心15分钟GydF4y2BaGGydF4y2Ba(σ男童;Merck-ABS Dietikon、瑞士)。用甲醇再萃取球团,蒸发至干燥(Rotavapor 611;瑞士Buechi)。残渣在50 mM醋酸铵(pH 3)和甲醇(1:1,v/v)中重组,过滤(RC 15纤维素过滤器;德国柏林Knauer公司),并与之前一样进行HPLC分析(图。GydF4y2Ba2GydF4y2BaB).萃取物的放射性回收率为85 ~ 105%。采用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)对尿液和粪便样品的HPLC色谱中的不同峰进行鉴定。这三种代谢物的结构早些时候已经通过LC-MS/MS和NMR确定,使用的样品来自人类肝微粒体体外实验(Dr. Gerard Hopfgartner, Roche Basel, personal communication)。经合成的参比化合物Ro 48-5033、Ro 47-8634和Ro 64-1056证实。波生坦的破碎过程已被广泛研究(GydF4y2BaHopfgartner等,1996年GydF4y2Ba那GydF4y2Ba1998GydF4y2Ba),通过LC-MS/MS筛选代谢物。GydF4y2Ba
药代动力学评估。GydF4y2Ba
采用模型独立方法进行药代动力学评价。计算的药动学参数为血药浓度峰值(GydF4y2BaCGydF4y2Ba马克斯GydF4y2Ba),时间达到GydF4y2BaCGydF4y2Ba马克斯GydF4y2Ba(GydF4y2BaT.GydF4y2Ba马克斯GydF4y2Ba),从时间0到无穷远的血浆浓度时间曲线下面积(AUCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba),表观终端消除半衰期(GydF4y2BaT.GydF4y2Ba1/2GydF4y2Ba)、全身血浆清除率(CL)和稳态分布体积(GydF4y2BaV.GydF4y2BaSS.GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
CGydF4y2Ba马克斯GydF4y2Ba和GydF4y2BaT.GydF4y2Ba马克斯GydF4y2Ba直接从观察到的等离子体浓度时间数据中取出值。使用线性梯形规则估计曲线下的区域,其直到最后测量的浓度值。通过将最后一个可测量的浓度除以表观末端消除速率β来进行外推到无穷大。通过执行终端阶段的标准未加权对数值最小二乘回归分析来估计终端消除速率β。这GydF4y2BaT.GydF4y2Ba1/2GydF4y2Ba用ln2除以β得到。计算静脉给药后全身血浆清除率(CL)为剂量/AUCGydF4y2Ba0-∞。GydF4y2Ba稳态的分布量(GydF4y2BaV.GydF4y2BaSS.GydF4y2Ba)计算为CL·(AUMCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba/ AUCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba-GydF4y2BaT.GydF4y2Ba1/2GydF4y2Ba),在那里GydF4y2BaT.GydF4y2Ba为静脉输注的持续时间(GydF4y2BaBenet和Galeazzi, 1979年GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
通过计算在预定的收集尿液时间窗内排出的药物相关物质的累积量来评估放射性物质进入尿液和粪便的排泄情况,并以给药剂量百分比表示。同时计算尿、粪中波生坦、各代谢物和未知物质的总量。GydF4y2Ba
结果GydF4y2Ba
静脉注射管理。GydF4y2Ba
平均而言,98%的剂量在尿液和粪便中回收(表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba和无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba),三科超过97%,一科超过93.1%。大部分放射性物质通过粪便排出,平均92.9%。只有5.2%是在尿液中发现的。在最初的24小时内,没有或只有微不足道的粪便排泄,而肾排泄几乎完全(见图)。GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba).因此,大部分(≥90%)的放射性物质在较晚的时间点排出。静脉给药5天后排泄基本完成。GydF4y2Ba
尿液和粪便中大多数放射性,平均尿液中的1.9%的剂量和47.5%的粪便中的剂量,可归因于代谢物ro 48-5033(表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba).另外两种鉴定的代谢物RO 64-1056和RO 47-8634以较低的量,尿液中的每剂量≤1%,尿液中的剂量小于18%。尚未鉴定的许多次次代谢物被检测为HPLC色谱图中的峰(图。GydF4y2Ba2GydF4y2Ba).它们在粪便中明显多于在尿液中,占总放射性的不到9%。大约10%的粪便放射性和不到1%的尿液放射性是未知的,不能归因于HPLC色谱中的任何峰。未改变的波生坦对尿液和粪便中的放射性贡献都很小。小于1%的剂量以波生坦的形式从尿液中排出,小于4%的剂量以波生坦的形式从粪便中排出。GydF4y2Ba
血浆中的总放射性几乎完全可以归因于波生坦和两种代谢物Ro 48-5033和Ro 47-8634(见图)。GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba).平均而言,AUCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba波斯坦坦和两个代谢物ro 48-5033和ro 47-8634占95%的AUCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba总放射性(估计腹膜荷坦·H / ml的纳米摩·H / mL用于计算的分子量)。GydF4y2Ba
贝氏植物的药代动力学参数和等离子体中两种主要代谢物的药代动力学参数总结在表格中GydF4y2Ba2GydF4y2Ba和GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba,分别。CL和GydF4y2BaV.GydF4y2BaSS.GydF4y2Ba博斯坦坦分别为9.3±4.2升/ h和24±12升。明显的终端消除半衰期为5.6±2.3小时。代谢物的血浆浓度从未超过苄群(图)GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba).主要代谢物RO 48-5033的半衰期为6.1±0.8小时。RO 47-8634的半衰期较低,即2.9±0.9小时。GydF4y2Ba
口服。GydF4y2Ba
口服施用后,97.3%的剂量在尿液中,平均回收粪便(表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba和无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba),每个个体至少有94.5%。以下静脉给药时,粪便中发现的放射性物质最多,平均为94.5%。只有2.8%是在尿液中发现的。口服给药3.5天后排泄基本完成。GydF4y2Ba
尿液和粪便中大部分放射性物质(平均1.1%,34.6%)可归因于代谢物Ro 48-5033GydF4y2Ba1GydF4y2Ba).另外两种已鉴定的代谢物Ro 64-1056和Ro 47-8634的含量较低,其相对含量与静脉给药后的含量相似。在尿液和粪便中发现的放射性总量中,不明身份(次要代谢物)的比例分别不到1%和10%。未改变的波生坦在粪便中的恢复程度高于静脉给药后,分别为30.2%和3.7%。波生坦的肾排泄量低,平均0.1%的剂量在尿液中。GydF4y2Ba
大多数但不是全部,等离子体中的放射性可能归因于波丝坦和两个代谢物RO 48-5033和RO 47-50334。特别是在以后的时间点(24小时后),基于培养仑及其两种已知的代谢物的浓度高于预期的总放射性(参见图。GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba).AUCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba波斯坦坦和两个代谢物,RO 48-5033和RO 47-8634,占AUC的79%GydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba总放射性(估计纳米吲哚·H / mL的纳米摩尔当量使用苄孢洲的分子量计算)平均计算。GydF4y2Ba
在给药后6.5±3.8 h内,波生坦血药浓度平均峰值为3724±791.6 μg/l(平均±S.D.),同时测定放射性峰值。代谢物的血浆浓度从未超过苄群(图)GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba).GydF4y2BaCGydF4y2Ba马克斯GydF4y2Baro 48-5033平均在波斯坦坦的11%的范围内;GydF4y2BaCGydF4y2Ba马克斯GydF4y2Baro 47-8634平均是波斯坦坦的5%(表GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba).距离RO 47-8634的峰值等离子体水平总是比RO 48-5033的峰值等级。波丝坦的表观终端消除半衰期为7.3±3.8小时。两种代谢物,RO 48-5033和RO 48-8634的半衰期分别为10.3±4.7小时和3.6±1.6小时。GydF4y2Ba
讨论GydF4y2Ba
基于六个受试者施用的超过95%的恢复超过了两个受试者的93%以上,可以得出结论,该研究进行了很好的进行,样品收集的持续时间是足够的。在I.v后不到5天,排泄几乎完成。在口服给药后给药和不到3.5天。GydF4y2Ba
肾脏中波生坦及其代谢物的排泄可以忽略不计;在尿液中发现的放射性不足总放射性的10%。大部分放射性物质以代谢物的形式排泄到粪便中。目前还不能完全排除肠道对波生坦代谢的影响。然而,由于在老鼠和狗多数毒品物质被发现在胆汁中排出,因为间隙在人类可能预测通过体内和体外(肝细胞代谢)数据从几个动物与人类体外肝细胞代谢数据(GydF4y2BaUbeaud等人。,1995年GydF4y2Ba),假设肝脏代谢和代谢物的胆道排泄也可能代表人类博斯坦坦消除的主要途径。与I.V相比,口服给药后,在粪便中发现较大量的植物。给药(30.2%与3.7%)最多可能反映非吸收的药物材料和另外的一流材料。基于波丝丹的全身血浆清除,最大20%的第一通道效应是预期的,其血液/血浆分布为0.6(C.W.,R.Schmitt,H.Birnboeck,G.H.,H. egmers,提交出版物)。在本研究中基于博斯坦坦的AUC数据,可以估计约40%的口腔生物利用度。这个数字肯定只是粗略估计,因为每个治疗组研究的受试者数量较少,这不是交叉研究的事实。总的来说,该值符合早期调查结果,口腔生物利用度为30%至78%(个人数据GydF4y2Ba韦伯等,1996GydF4y2Ba).假设相对于总间隙的肾脏间隙在口腔和I.V之后类似。给药,大约11%的波氏洲的口腔生物利用度可以大致从本研究中的尿液数据估计。基于尿基和血浆(AUC)的生物利用度数据(11%与40%)之间的差异可以在口服给药后的代谢间隙较高,而不是在I.V之后。给药,其中一部分可能是由于口服给药后的第一次通过效果。GydF4y2Ba
大多数粪便中的药物相关材料可归因于代谢物RO 48-5033,在血浆中检测到的主要代谢物。在尿液和粪便中检测到的第二种主要代谢物是RO 64-1056,但未观察到其在血浆中的存在。RO 47-8634仅在收集的所有基质中仅表示次要的代谢物分数。几乎在I.v之后测量的所有放射性。血浆中的给药可归因于泊斯坦坦及其两种代谢物RO 48-5033和RO 47-8634。然而,在口服给药后,在晚期时间点(24小时后,在24小时后)放射性的时间进程偏离了波丝丹及其已知的代谢物,并随着明显更长的半衰期下降而下降。这一差异的一部分可能是由于尤其是ro 47-8634的浓度,但在某些人的情况下也被低估了ro 48-5033的浓度,因为它们低于这些时间点的量化限制。不能排除额外的,尚未识别的代谢物,并且仅在后期时间点以大量的量存在于血浆中。由于所有三种代谢物的全身浓度相对较低,因为代谢代谢代谢代谢代谢为博斯坦的消除途径,因此得出结论,肝细胞中产生的大部分代谢物在不达到全身循环的情况下立即排出到胆汁中。GydF4y2Ba
基于该研究,如图2所示,博斯坦坦的代谢途径。GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba,提出了。主要代谢物Ro 48-5033是羟基化的结果GydF4y2BaT.GydF4y2Ba波生坦的-丁基;Ro 47-8634是GydF4y2BaO.GydF4y2Ba酚甲酯的去甲基化。Ro 64-1056是两种代谢反应结合的结果。GydF4y2Ba
由于Ro 48-5033的半衰期明显长于波生坦,因此在多次给药方案中,这种代谢物可能会在血浆中积累。从平均半衰期6至10小时来看,这种积累似乎不太可能导致血浆代谢物水平超过波生坦。在大多数受试者中,Ro 47-8634的半衰期可能被低估了,因为在达到明显的最终消除阶段之前,其浓度低于分析分析的定量限度。GydF4y2Ba
总之,几乎所有药物相关材料在3.5(口服给药)和5(I.V.给药)天内回收。肝脏代谢随后对代谢物的胆汁排泄最有可能代表Bosentan消除的主要途径。RO 48-5033是在血浆,尿液和粪便中检测到的主要代谢物,但与波丝坦相比,它表现出较低的血浆浓度。另外两种代谢物,鉴定为RO 47-8634和RO 64-1056,代表次次代谢物种。GydF4y2Ba
承认GydF4y2Ba
我们感谢A. Karwoth-Graf在药代动力学评估中提供帮助。GydF4y2Ba
脚注GydF4y2Ba
发送重印请求到:GydF4y2BaC.W., F. Hoffmann-La Roche Ltd.,临床药理学部门,CH-4070 Basel, Switzerland。电子邮件:GydF4y2Bacornelia.weber在}{roche.comGydF4y2Ba
- 使用的缩写是::GydF4y2Ba
- 质/女士GydF4y2Ba
- 液相色谱 - 质谱/质谱GydF4y2Ba
- AUCGydF4y2Ba0 -∞GydF4y2Ba
- 等离子体浓度时间曲线的区域从零到无穷大GydF4y2Ba
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- 已收到GydF4y2Ba1998年11月19日。GydF4y2Ba
- 公认GydF4y2Ba1999年2月15日。GydF4y2Ba
- 美国药理学和实验治疗学会GydF4y2Ba