随机,双盲,安慰剂对照研究丙酸的中度至重度慢性阻塞性肺疾病患者:伊索尔德的审判
BMJ2000年;320年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.320.7245.1297(发表于2000年5月13日)引用这个:BMJ320:1297 2000;
- P S伯吉斯、顾问胸部医生(burgeps在}{aol.com)一个,
- P M公司呼吸医学的教授b,
- P W琼斯呼吸医学的教授c,
- 年代斯宾塞,研究员c,
- J的安德森高级统计学家d,
- tk套装临床项目经理伊索尔德的研究调查d
- 一个医院呼吸医学系,伯明翰中心地带,伯明翰B9 5党卫军
- b安特里大学医学系的医院,利物浦L9 7
- c生理医学系,伦敦圣乔治医院医学院SW17 0再保险
- dGlaxoWellcome研发、Stockley公园西,中的,米德尔塞克斯UB11 1 bt
- 函授:P S伯吉斯
- 接受2000年2月7日
文摘
目的:确定长期吸入糖皮质激素对肺功能的影响,加重,健康状况在中度到重度慢性阻塞性肺疾病患者。
设计:双盲,安慰剂对照研究。
设置:十八岁英国医院。
参与者:751名年龄在40至75年之间的男性和女性,意味着在一秒用力呼气量(FEV1)预测正常的50%。
干预措施:每天两次吸入丙酸500μg从计量剂量吸入器或相同的安慰剂。
主要结果测量:FEV疗效措施:率下降1支气管扩张剂和健康状况后,发作频率、呼吸道取款。安全措施:早上血清皮质醇浓度,不良事件的发生率。
结果:没有显著差异FEV年增长率的下降1(P = 0.16)。意味着FEV1支气管扩张剂后仍明显高于整个研究卡松丙酸与安慰剂比较(P < 0.001)。值恶化率降低了25%从1.32到0.99(每年安慰剂每年卡松丙酸(P = 0.026)。健康状况恶化以每年3.2个单位的安慰剂,每年2.0个单位丙酸(P = 0.0043)。取款,因为呼吸系统疾病与恶性肿瘤在安慰剂组(25%更高v19%,P = 0.034)。
结论:每天两次丙500μg并不影响FEV的速度下降1但在FEV并产生一个小的增加1。患者丙酸发作较少和较慢的健康状况下降。这些改善临床结果支持使用的治疗中度到重度慢性阻塞性肺疾病患者。
介绍
慢性阻塞性肺疾病是全球发病率和死亡率的主要原因,12和它的发病率正在上升。3它主要发生在吸烟者和烟草的特点是增加的年增长率下降在一秒用力呼气量(FEV1)。4肺功能恶化,一般健康发生实质性的变化。5戒烟可以减少FEV的速度下降1在患有这种疾病,6但没有显示修改药理干预疾病的进展或相关的健康状况下降。
至少在10%的病人与慢性阻塞性肺病FEV稳定1口服强的松后显著增加。7大、回顾、开放研究报告减少FEV的下降速度1在服用口服糖皮质激素。8最近,两项研究在三年内的吸入布地奈德800μg轻度至中度慢性阻塞性肺疾病没有发现治疗效果FEV的速度下降1。910临床结果如急性加重,然而,很少显示没有好处的布地奈德和健康状况9或没有评估。10
吸入类固醇的阻塞性肺疾病在欧洲(伊索德)研究旨在测试吸入丙酸的影响500每天两次μg FEV的下降速度1和其他相关的临床结果。
参与者和方法
参与者
十八岁英国医院了。患者40 - 75岁的现任或前任吸烟者non-asthmatic慢性阻塞性肺病。基线FEV1支气管扩张剂后至少是0.8升,但只有不到85%的预测正常,FEV的比率1用力肺活量是不到70%。以前使用的吸入和口服皮质类固醇是允许的。如果他们的FEV患者被排除在外1应对400年μg舒喘灵超过10%的预测正常,他们的平均寿命不到五年并发疾病,或者他们使用β受体阻滞剂。鼻和眼皮质类固醇、茶碱和所有其他支气管扩张药研究中被允许的。
协议是每个中心的当地伦理委员会批准和病人提供书面知情同意。
试验设计
患者1992年10月1日至1995年3月31日。符合条件的患者退出后进入了一个为期八周的磨合过程任何口服或吸入型皮质类固醇激素。诊所访问后0、4、8周(分别为访问0,1,2)患者随机接受丙500μg或一个相同的安慰剂每天两次管理从计量剂量吸入器和隔离设备使用后10潮汐呼吸每一两个动作。我们用计算机生成的分配调度分层中心(6块大小)。病人被随机数字仅仅从列表中按顺序组成的治疗。在整个试验病人使用舒喘灵(100μg /粉扑)或ipratropium溴化(40μg /膨胀),或两者兼而有之,缓解症状。
在双盲阶段,如果没有禁忌,患者接受口服强的松0.6毫克/公斤/天,14天,然后进行肺量测定法。这些数据被用来测试急性皮质类固醇的反应是否可以预测患者将受益于长期吸入糖皮质激素。在三年的双盲阶段,参与者访问诊所每三个月对肺量测定法,记录发作,和安全评估。
主要终点是FEV的下降(ml /年)1支气管扩张剂。大约有450患者FEV的两个或两个以上的测量结果1治疗期间被要求检测治疗20毫升/年差,假设一个线性下降和75毫升的SD /年,有80%的力量。其他主要终点是恶化的频率,健康状况的变化,取款因为呼吸道疾病,血清皮质醇浓度,早上和不良事件。
形象的患者数量在每一个阶段的学习。
测量
肺量测定法测量记录由训练有素的人员使用标准化过程新Sensormedics 2130 d肺活量计。质量控制包括计算机生成检查ATS标准11和一个中央手册检查可接受性和再现性测量,导致与肺部健康标准比较研究。12访问任何改期到4周后呼吸道感染或疾病的发作。
一个恶化被定义为呼吸道症状恶化,需要口服糖皮质激素或抗生素治疗,或者两者兼有,根据全科医生;具体的症状标准都不习惯。患者退出研究如果发作的数量,需要皮质类固醇超过两三个月。
健康状况评价和六个月之后通过使用特定疾病圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。13此问卷对治疗的变化很敏感。14改变总分四个或更多的单位代表一个临床上重要的变化在病人的状况。5血清皮质醇浓度测量随机前(基线),治疗期间每六个月。采集标本8点和10点之间和分析ELISA-Boehringer曼海姆ES700方法。
每一次访问太阳系时患者询问吸烟状态。禁烟与呼出一氧化碳和检查尿可替宁测量。自我声明不吸烟者被归类为吸烟者如果可替宁> 40 ng / ml或一氧化碳> 10 ppm两次。分析病人被归类为连续的吸烟者,连续前吸烟者或间歇性的吸烟者在研究过程中。
统计分析
分析每个参数包括所有随机患者至少有一个有效的测量。使用所有病人数据,我们采用了混合模型的方法15FEV的主要分析1和总得分。这是最合适的方法,可以评估利率的变化,与津贴的相关结构重复测量数据。回归估计病人的数量差异调整的观察导致内方差的模型和病人。16固定效应是协变量时间和五:基线值中心,年龄、性别、和吸烟状况。基线FEV1平均在4到8周的插入部分内,至少4周后撤军的糖皮质激素。主题的影响被认为是随机的。治疗时间交互进行微分检测治疗效果在FEV的变化率1或呼吸问卷得分。FEV的模型1还包括一个早期治疗主要效应有助于解释非线性处理变化。测量结束时强的松试验被排除在FEV下降的模式1。FEV1相比也通过使用协方差分析后3、6、12、24、36个月调查处理差异随着时间的推移。
病人恶化率计算的恶化每次治疗天数和extrapolated-interpolated数量每治疗一年。Wilcoxon等级和测试,17分层的中心,检测治疗的差异。
确切概率法治疗相比取款由于呼吸的原因。这些包括任何良性下呼吸道疾病。协方差分析比较数据日志转换治疗期间血清皮质醇浓度,调整基线。测试是双面的,5%的显著性水平。
结果
病人的人口统计
751名患者随机,安慰剂(图376收到了丙酸和3751)。在双盲阶段,160名患者(43%)退出了丙酸组和安慰剂组195例(53%),最常见的原因是慢性阻塞性肺疾病的频繁发作。意味着FEV1在访问两个低160毫升退出了安慰剂的病人相比,那些没有撤回(1.30升v 1.46升);患者退出丙酸有40毫升FEV更高1相比之下,那些没有撤回(1.44升v 1.40升)。治疗组在基线(表配合的非常好1)。
FEV的变化1
有一个下降意味着FEV1在插入后支气管扩张剂(安慰剂75毫升,丙酸65毫升)(图2)。影响是更大的在试车退出吸入糖皮质激素的患者(89毫升与47毫升类固醇天真的组)。后口服强的松有60毫升(SD 170毫升)意味着FEV的改善1支气管扩张剂后治疗组。随后意味着FEV1丙酸组逐渐下降而在安慰剂组前三个月内下跌值强的松治疗。
FEV的年增长率下降1在安慰剂组59 ml /年和50毫升/年丙组(P = 0.16)(表吗2)。这个小山坡上的差异是未受影响的由吸烟状态、年龄、性别、或FEV1对口服皮质类固醇的审判。预测均值FEV1三丙组的36个月是76毫升和100毫升高,分别比安慰剂组(混合效应模型P < 0.001)。协方差分析表明,FEV1丙 酸 组 高于 安慰剂 组 至少 70 毫升 (P0.001). 在 每个 时间 点FEV之间没有显著关系1口服皮质类固醇或丙酸反应(P = 0.056)。
急性加重
平均每年恶化率降低丙组与安慰剂组相比每年(0.99)(1.32年),在那些接受丙酸减少25% (P = 0.026)。
取款
在安慰剂组患者比丙组撤回,因为没有与恶性肿瘤相关的呼吸道疾病(25%v分别为19%;P = 0.034)。
讨论
吸入糖皮质激素被广泛应用于英国经验治疗慢性阻塞性肺疾病症状,但证据支持这种做法是有限的。不像早期的报告,1819我们的研究在中度到重度慢性阻塞性肺疾病没有发现糖皮质激素对FEV的速度下降1——与布地奈德最近的两项研究发现一致的轻微疾病。910像Euroscop,继续吸烟者的一项研究,10我们发现一个小FEV的改善1支气管扩张剂后三个月,这是维护整个研究。这种变化在气道功能的临床意义尚不清楚。我们的研究也显示没有明显的皮质类固醇试验反应和响应之间的关系长期吸入激素。
安慰剂的恶化率是类似于先前的报道,20.但对丙酸低25%。恶化的精确定义是困难的在ambulant慢性阻塞性肺疾病患者,但是,通过使用操作方法采用伊索尔德,减少恶化程度的另一个研究中发现中度严重疾病患者治疗6个月卡松丙酸。21在伊索德争执我们也观察到,撤军的吸入型皮质类固醇激素是增加一个恶化的可能性。22这些观察表明,吸入型皮质类固醇激素做修改慢性阻塞性肺疾病症状恶化的风险。
评估健康状况是被视为一个重要的附加测量患者的慢性呼吸系统疾病和更好的预测进入医院和死亡比FEV在12个月内1。23基线呼吸问卷得分显示重要的障碍,在保持与其他人群减少FEV相似1。1314这项研究首次表明,FEV1,健康状况下降速度可衡量的中度至重度慢性阻塞性肺疾病患者。丙酸显著降低,下降的速度,延迟减少临床上重要的平均时间从15到24个月的健康状况。随着呼吸问卷只有FEV的弱相关1,5它必须反映气流限制以外的其他疾病组件。
已知关于这个主题是什么呢
吸入皮质类固醇广泛规定对慢性阻塞性肺疾病患者,虽然有一些研究支持这一点。
三个小研究的荟萃分析显示FEV的改善1与高剂量二丙酸倍氯米松或布地奈德,但没有受益于中等剂量治疗。
在最近的两项大型研究,布地奈德在中等剂量产生任何好处或小初始FEV的改善1
这个研究增加了
本研究测量健康状况逐步下降,尤其是慢性阻塞性肺疾病患者而不是FEV1
在中度到重度疾病患者,丙酸1毫克每日导致更少的加重,健康状况下降率减少,FEV更高1值比安慰剂治疗。
严重的副作用是类似于安慰剂,增加局部的副作用。
这些数据提供了一个理由使用高剂量吸入糖皮质激素在中度到重度慢性阻塞性肺疾病患者。
确认
博士M D L G F苯菲尔博士摩根博士J C Pounsford S G R M陆克文,博士和教授斯皮罗提供输入的设计研究。科学委员会成员组成:G F苯菲尔博士教授P M公司J博士丹尼尔斯,绿化,博士教授G J吉布森,P W琼斯教授M D L摩根博士博士R普雷斯科特,J博士C Pounsford R M陆克文博士教授D页岩,S G斯皮罗教授J沃特豪斯夫人,Wedzicha J博士,博士D堰。指导委员会成员G贝尔夫人,P S伯格博士教授P W·琼斯,和G F苯菲尔博士。肺量测定法数据的质量控制监督Jonathon丹尼尔斯和杰拉尔丁包,也作为研究护士协调员。贡献招募病人和与数据收集由教授J G Ayres, G贝尔夫人,N Barnes博士夫人C Baveystock G F苯菲尔博士K女士宾利,Birenacki博士G女士野猪,P博士明亮,米坎贝尔女士,女士P木匠,卡特尔,女士我Coutts博士L戴维斯博士C Dawe女士,女士J Dowselt K德怀尔小姐,埃文斯夫人C, N Fasey女士G Fennerty博士博士D斐H女士弗朗西斯,T弗兰克博士D夫人霜,教授G J吉布森博士J Hadcroft mg哈尔平博士夫人啊,哈维,P博士霍华德,Jarad N博士,琼斯女士J, K刘易斯博士F沼泽夫人,夫人N马丁博士M D L摩根女士L摩根夫人W麦当劳,女士T旋律,R D H莫尼博士M F Muers博士R奈文博士C O ' brien博士V O 'Dwyer女士,女士年代帕克博士M皮克,W H博士津贴,教授C C皮克林博士J C Pounsford K派伊夫人,G里斯先生,女士里德,K女士罗伯茨夫人C Robertson博士R M陆克文,年代Rudkin女士先生Scholey, P博士斯科特,年代Shaldon女士T Seemungal博士博士C D谢尔登,T女士小S G斯皮罗教授,博士J R Stradling, H托尔伯特女士J沃特豪斯夫人,夫人L韦伯,Wedzicha J博士,女士M J。
贡献者:公安局和PMAC卡最初的想法在目前的研究中,帮助研究设计,招募了大量的病人,建议在数据分析,与论文的写作,并帮助。公安局主持科学委员会负责协调分析,出版物,substudies。他也是论文的担保人。PMAC卡主持指导委员会,促进和监测研究进展。PWJ建议健康状况问卷调查的数据收集和分析,招募病人的研究中,与论文的写作,并帮助。学生建议在数据收集和健康状况进行分析。JAA分析临床疗效数据。TKM管理数据收集和帮助资料解释和论文的写作。
脚注
资金GlaxoWellcome研发。
相互竞争的利益公安局已经收到了金融支持研究和参加会议和已经收到了费用和咨询。他也有GlaxoWellcome的股票。PMAC卡已收到拨款支持,已经在几个会议GlaxoWellcome财务支持。PWJ已收到从GlaxoWellcome基金研究和职员。党卫军已经收到资金从GlaxoWellcome研究和职员。JAA和TKM都受雇于GlaxoWellcome。丙酸是由艾伦和Hanburys制造,GlaxoWellcome旗下。