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摘要
目的利用新生儿筛查确定囊性纤维化的早期诊断如何影响长期临床结果。
方法在引入新生儿筛查之前(1978年至1981年中期)出生的57名患有囊性纤维化的儿童，以及在该方案的前三年(1981年中期至1984年)出生的另外60名儿童，随访至10岁。对这些队列的临床结果进行比较，包括身高、体重、肺功能检查、胸部x-ray图片和Shwachman配乐。
结果接受囊性纤维化筛查的儿童的身高和体重的年龄和性别调整标准差评分(SDS)始终高于筛查前出生的儿童。10岁时，各组间体重SDS的平均差异为0.4 (95% CI−0.1,0.8)，身高SDS的平均差异为0.3 (95% CI−0.1,0.7)。这意味着身高平均相差2.7厘米，体重平均相差1.7公斤。意味着FEV15岁和10岁筛查队列中FVC(按预测百分比)显著较高，平均差异为9.4% FEV1(95% CI 0.8, 17.9)和8.4% FVC (95% CI 1.8, 15.0)。胸部x-ray评分在任何年龄组之间没有差异，但经过10年筛查的患者在Shwachman评分上平均得分高出5.3分(95% CI 1.2, 9.4)。
结论尽管这不是一项随机试验，但这项长期观察性研究表明，通过新生儿筛查进行早期治疗可能对确定囊性纤维化儿童的后续临床结果很重要。对于考虑引入新生儿囊性纤维化筛查的国家，在一些地区采用聚类随机设计将允许对迄今为止进行的研究进行验证。
- 囊性纤维化
- 新生儿筛查
- 早期诊断
- 临床结果
来自Altmetric.com的统计数据
在早期诊断和症状前治疗可改善临床结果的前提下，许多中心在过去25年中制定并实施了常见遗传性疾病囊性纤维化(CF)的新生儿筛查方案。1在新生儿时期诊断CF，可以详细调查这种疾病的早期自然史。2以及筛查项目3 - 6似乎可以与其他用于新生儿疾病检测的方法相媲美。然而，人们对新生儿CF筛查项目可能对早期亲子关系造成的伤害表示担忧。7号到9号在一些地区，向家长传达筛查测试信息的策略一直存在问题。1011
先前的观察性研究表明，新生儿CF筛查的短期结果通常是有利的。12 - 14胰腺疾病的早期发现和治疗，6降低了生命最初两年的发病率和住院时间15已被报道。两项长期观察性研究也报告了筛查婴儿明显更好的结果。然而，在其中一个国家，由于方法不标准化，结果变得复杂，在15年的随访期间，加入该方案的婴儿比例不断增加。16在另一个,17在10年随访时，总共只有13例可供比较。在美国和英国进行了两项新生儿CF筛查的随机对照试验，但都未能证明最终的长期益处。在英国的试验中18未筛查人群中CF病例的不完全确定可能发生，而在美国的研究中，月19 - 21日在早期诊断组中，只有4名儿童和9名对照儿童在10岁时可以进行随访。21此外，对照组的诊断前人体测量数据不可用。因此，在较早年龄的分析中遗漏了大约35%的婴儿(可能是那些疾病不太严重的婴儿)，违反了随机对照试验分析的“意图治疗”原则。在这些方法学问题得到解决之前，CF儿童接受早期治疗的长期效益只能是推测性的。因此，报告累积的长期观察数据或队列数据对正在进行的辩论很重要。
澳大利亚新南威尔士州(NSW)每年对9万多名婴儿进行筛查，并自1981年7月以来对新生儿进行CF检测。尽管筛查并未在随机对照试验中引入，但该计划的规模及其持续时间意味着可以对诊断为CF的筛查婴儿队列进行10年的纵向随访。研究人员将这些儿童与在引入筛查之前出生的接受过类似治疗的婴儿的历史对照组进行比较，以确定早期诊断是否与呼吸功能和生长等结果的长期益处有关。
方法
一项历史队列研究比较了在NSW新生儿筛查计划实施前三年内出生的57例CF患者(1978年7月至1981年7月;“未筛查”)，在该方案的头三年(1981年7月至1984年7月)出生的60名婴儿;“筛选”)。这两组包括在新南威尔士州出生、转介到悉尼皇家亚历山德拉儿童医院CF诊所并在1995年10月之前确诊的婴儿。转介到这家诊所是基于医生网络和地理邻近，在新南威尔士州诊断的所有CF新病例中，约有60%的人出席。在全州范围内，两组CF患儿转诊到该中心的比例是相同的，因为转诊模式并没有随着筛查项目的引入而改变。
被筛选的组中有3名儿童在12个月前转到其他州的诊所。患者在诊所之间转移，主要是到离他们居住地最近的诊所就诊。由于这个原因，17名儿童(7名接受了筛查，10名未接受筛查)被转移到1982年在悉尼西部开设的一家新的CF诊所。这些儿童仍在队列中，并被纳入分析。CF相关疾病的住院率和住院时间在此队列中已有报道，该队列在1985年包括2岁或以上的婴儿。15
在目前的研究中，各组比较了10岁前的临床状况。在研究期间，使用干血免疫反应性胰蛋白酶(IRT)试验进行新生儿筛查，如果升高则重复进行。IRT持续升高的婴儿被推荐进行汗液测试以确认CF的诊断。1这种测试方案的假阳性率在5%到6%之间。
这项研究得到了皇家亚历山德拉儿童医院和悉尼大学伦理委员会的批准。
在整个16年的研究中，患者管理的变化(除了引入新生儿筛查外)是1981-2年开始逐步淘汰低脂饮食，1982-3年引入新一代胰酶替代治疗(肠溶微球)，1983年中期开始在悉尼和西悉尼诊所定期就诊儿科胃肠病学家(KG)。这些变化并不是均匀引入的，因为医生、家长和患者接受程度的个体差异决定了多年来的治疗偏好。自1988年以来，使用雾化抗生素一直是门诊管理的一个特点，它的使用同样适用于两组。在每位患者的10年随访期间，没有发生其他人员，治疗理念，抗生素或胸部治疗的重大变化。
临床结果的测量
除了因健康状况不佳而就诊外，门诊病人通常会在每个生日(或前后)以及在此期间每六个月进行一次定期体检。在这项研究中，从每个患者的医疗记录中检索诊断时和最接近一、五、十岁生日时的肺功能、营养状况和生长情况的常规数据。测量临床结果包括身高、体重、胸围x- x线评分、Shwachman临床评分和(能够进行可靠肺功能测试的儿童)一秒钟用力呼气量(FEV)1)，用力呼气流量在用力肺活量(FEF)的中间半部25 - 75)和强迫肺活量(FVC)。肺功能测量值表示为身高和性别预测正常值的百分比。22诊断时出现的症状是从医生第一次门诊就诊的记录中记录下来的。在10年随访期间，在原来的转诊中心继续接受治疗的100名儿童，在此期间用同一体尺和秤测量了身高(厘米)和体重(公斤)。未记录或未在指定时间测量的变量被编码为缺失值。
使用Dibley方法将人体测量变量转换为身高和体重的年龄和性别适当标准偏差评分(SDS)等。23如前所述，通过粪便脂肪估计和/或胰腺刺激试验确定胰腺功能640名(67%)接受筛查的儿童和15名(26%)未接受筛查的儿童。我们假设7例(3例筛查，4例未筛查)先天性胎便性肠梗阻患者胰腺功能不全，即存在吸收不良。其余55例患者中有4例(2例筛查，2例未筛查)在诊断至5年的不同时期内，根据血清胰腺异淀粉酶正常和/或未报告吸收不良症状和生长正常，在没有胰酶替代治疗的情况下被归类为胰腺充足(PS)。另外5名筛查的患者和19名未筛查的患者在2岁后根据低胰异淀粉酶测量被归类为胰腺功能不全(PI)，如之前所定义的。6在没有明确检测的情况下，其余27例患者(10例筛查，17例未筛查)根据临床症状(油便和生长不良)被分类为PI，需要胰酶替代治疗。
数据分析
在诊断、1岁、5岁和10岁时的横断面结果以117名儿童的平均和标准偏差(SD)或中位数和范围给出，其中60名接受了筛查，57名未接受筛查。筛查组中有3名儿童未通过筛查试验，但从诊断时起就被纳入该组的分析(筛查意向分析)。他们的加入并没有改变研究结果。由于人体测量变量对年龄进行了标准化(标准差评分或SDS)，所有患者在诊断时均被纳入横断面分析，无论其诊断时的年龄如何。同样，11名年龄在12至18个月之间的患者，包括2例未筛查和8例未筛查(诊断年龄中位数为1.3岁)，在1岁时被纳入横断面分析。除了这些例外情况外，所有其他数据都是在第1、5和10岁生日(或前后)进行的年度间隔体检。
队列间比较采用Student 'st正态分布变量检验，非正态分布变量的Mann-Whitney U检验，或χ2对于分类变量的检验(Fisher对期望单元格大小<5的精确检验)。使用MINITAB统计软件(MINITAB Inc .， State College, PA, USA)的标准回归技术来比较队列，同时调整个体患者的差异，如性别、胎粪肠梗阻的表现或胰腺功能。组间平均差异的估计值(正值表示对筛选组的优势程度)以95%置信区间(CI)给出。
通过广义估计方程对留在队列中至10岁儿童的结局变量进行纵向比较24(GEE)使用SPIDA(澳大利亚新南威尔士州伊斯特伍德统计计算实验室)。GEE分析允许使用三个时间段的所有数据，即使在另一个时间缺少该孩子的测量。假设两个依赖的相关结构，允许在连续的时间点上有共同的相关性，但在1年和10年的测量之间有不同的(总是较小的)相关性。
结果
出生队列的比较见表1。筛查组包括57名在IRT升高通知后直接转介的婴儿，加上筛查计划遗漏的3名婴儿，诊断时年龄分别为1.3、1.4和6.8岁(n=60)。无论是否包括出生时便性肠梗阻的患者，筛查患者的中位诊断年龄都显著降低(表)1)。在未筛查组(n=57)中，53%的患者在6个月前确诊，70%在12个月前确诊，91%在2岁前确诊。在研究的筛查阶段(1981年7月之后)，未筛查组(年龄在4个月至4岁之间)中有18人(32%)被诊断并开始治疗。在10年的研究中，筛查组和未筛查组在男孩的比例、出生时便性肠梗阻的婴儿、胰腺功能不足(PS)患者变为胰腺功能不足(PI)的数量或失去随访的儿童数量(包括转出和死亡)方面没有显著差异。对于转到西悉尼诊所的儿童，7名筛查患者和10名未筛查患者的平均转移年龄分别为2.3岁和3.7岁。
横断面结果
不出所料，在未筛查的婴儿中，诊断时出现症状的比例明显更高(一名无症状儿童是在其兄弟姐妹诊断为CF后转诊的)。在接受筛查的婴儿中，分别有22例(36%)和8例(13%)在诊断时记录了胃肠道和呼吸道症状。身高和体重SDS显示，在调整年龄和性别后，接受筛查的儿童在诊断时比未接受筛查的儿童更长、更重。在调整了症状(包括肠梗阻)和胰腺功能后，这些差异仍然显著。在诊断时进行筛查的PS婴儿明显多于未进行筛查的婴儿，但对于早期通过筛查诊断的婴儿，PS和PI之间没有明显的尺寸差异。然而，对于非筛查组，6名PS婴儿明显比诊断时归类为PI的婴儿重(表)1)。
表格2显示了筛查组和非筛查组在每个研究年龄的横断面人体测量数据，按各组胰腺功能(PS或PI)分层。每次研究的平均(SD)年龄分别为1.1(0.21)岁、5.0(0.25)岁和10.0(0.29)岁。在1年时，接受筛查的患者仍然明显更重，但与未接受筛查的患者相比，身高没有明显提高(见表1)2)。在筛查组中，PS患者的身高优势很明显，而在该年龄的未筛查组中，PS婴儿的身高和体重SDS均显著高于未筛查组。在5岁时，筛查患者的身高明显高于未筛查患者(表1)2)，但体重SDS的差异不再显著。PS仍然是5岁时身高的重要预测因子，但只有6名筛查儿童和4名未筛查儿童保留了胰腺功能，并且由于PS导致的组内人体测量差异不显著。在10岁时，筛查患者的显著身高优势代表身高平均差异约2.7厘米，体重平均(但不显著)差异约1.7公斤。
表中显示了筛查和未筛查患者(经胰腺功能调整)在每个年龄段的横断面和纵向组数据的平均评分差异3.。而人体测量结果与表中所示一致2经PS调整后，10年高度SDS的平均差异减小，表中不再显著3.。
在筛选的队列中，5岁时肺功能的所有测量参数均显着升高，到10岁时，FEV预测值的平均差异为9.4%1FVC预测值占8.4%，有利于筛选组。而筛查组和非筛查组在任何年龄的平均胸片评分相似(表1)3.)，筛查组的综合Shwachman评分平均高出10岁5.3分(平均Shwachman评分86分)。
纵向的结果
在队列中待了10年的51名筛选患者的人体测量与正常参考人群的第50百分位数没有显著差异。25平均身高SDS为−0.1 (95% CI−0.4,0.2)，平均体重SDS为−0.1 (95% CI−0.4,0.1)。相比之下，41例未筛查的患者明显低于参考正常值，平均身高SDS为- 0.5 (95% CI为- 0.9至- 0.3,p=0.0006)，平均体重SDS为- 0.5 (95% CI为- 0.8，- 0.2,p=0.001)。对纵向队列中所有92例患者在1岁、5岁和10岁时的分析证实了组间的显著差异，筛选的队列在体重SDS (p=0.02)和Shwachman评分(p=0.001)方面更有利，但在身高SDS (p=0.1)和胸围方面没有显著差异x-射线评分(p=0.7)。根据对组与时间之间相互作用的测试，组与组之间的差异幅度并没有随着时间的推移而发生显著变化(图2)1a - c)。如预期，平均FEV1随着时间的推移，两组的平均FEV都有所下降，但两组之间的差异幅度很大1和FVC与横截面数据相似(图2)1D).表中给出了对所有年龄段人群之间差异大小的估计3.。
随访1年、5年和10年的筛查和未筛查患者的纵向组数据。显示了身高(A)和体重(B)的平均SD分数;Shwachman和胸片临床评分(C)和FEV1FVC为预测百分比(D)。
讨论
这项研究是对在同一CF机构接受长期治疗的筛查和未筛查患者之间的结果进行的最大的系统纵向比较之一。筛查组和未筛查组在规模上是相当的，因为每三年的数字没有不同(57和60)。此外，两组在疾病严重程度方面也具有可比性，因为在5岁和10岁时胰腺充足的比例相似(表1)2)。横断面分析和纵向分析的结果表明，通过新生儿筛查诊断CF后的早期治疗可以改善患者生命前10年的临床结果。
门诊政策检查显示随访期间呼吸管理统一。预防性氟氯西林在诊断后的第一年与口服、吸入和静脉注射抗生素一起用于治疗胸部感染。在这项研究的早期阶段，营养管理确实发生了变化，1981-2年逐渐引入正常脂肪饮食，1982-3年转向微球形式的酶替代。1983年以前出生的未接受筛查的婴儿中有80%可能由于不同时期的低脂饮食和胰腺酶替代的改变而处于不利地位，这是可以想象的，但有两个因素反对这种说法。首先，非筛查组在诊断时年龄较大，并且在诊断前会接受正常的以牛奶为基础的婴幼儿饮食。在诊断后，将实施相对较短的饮食限制，并开始使用(非微球)酶进行治疗。此外，32%的未筛查组在筛查计划开始后被诊断出来，除了诊断前的正常饮食外，他们在诊断后继续接受与筛查组相同的(非限制性)饮食和胰酶替代。其次，虽然所有接受筛查的婴儿在诊断后继续正常的以牛奶为基础的饮食，但在筛查第一年出生的婴儿(36%)与未接受筛查的儿童接受相同(非微球)形式的胰腺酶治疗。因此，如果酶的类型导致了观察到的生长差异，那么人们也会期望看到一些对筛选婴儿第一年生长的有害影响。这项研究的结果表明，这种情况并没有发生。 The interaction of time, age of diagnosis, and individual differences in physician, patient, and parent acceptance during change over periods renders it unlikely that differences in growth between the screened and non-screened groups could be directly attributed to these changes in clinic policy.
显然，筛查组在诊断时患有PS的患者比例也更高。胰腺充足的患者被描述为具有较轻的疾病表型26这可能有助于筛选患者获得更有利的结果。因此，对两组PS患者的临床优势进行统计学调整。此外，我们已经表明，在新生儿筛查诊断时，PS患者的比例远远高于老年CF人群-即PS患者随着时间的推移失去胰腺功能并发展为PI。6因此，筛查组中PS患者的比例较高，因为他们的诊断年龄较小。在目前的研究中，随着时间的推移，胰腺功能的丧失是这样的，到10岁时，如上所述，筛查组和未筛查组的PS患者比例相同。
其他隐藏的或难以量化的影响也可能影响患者的预后，包括医生和家长对筛查的看法与化分婴儿。接受筛查的患者在生命的头两年住院时间较短，15虽然这可能表明非筛查组接受了更积极的治疗，但很难想象这在长期内会有什么不利之处。最后，我们的CF患者占全州诊断病例的60%。在新南威尔士州，转诊到诊所主要是基于地理因素。新南威尔士州的三家CF诊所位于三家儿科教学医院，当地儿科医生的既定转诊模式几乎完全取决于他们是否隶属于这三家医院中的一家。由于转诊模式没有随着新生儿筛查的引入而改变，因此在筛查期间不太可能出现“较轻”病例的转诊。每组患者数量的可比性及其在疾病严重程度指标上的相似性，如胎便性肠梗阻和PS的比例，也支持公正转诊。我们相信在研究的队列中是完全确定的。所有患者年龄均在10岁以上，筛查方案的政策是通过与新南威尔士州和州际诊所的定期联系，以及与进行汗液检测的主要实验室的定期联系，积极寻找遗漏病例。
这项研究不是随机对照试验，非筛选对照组是从历史对照中抽取的。尽管存在这些局限性，但该研究的独特之处在于，在10年随访期间，可用于研究的患者数量相对较多。结果支持早期营养和肺功能优势筛选婴儿，并表明最初的好处可能会随着时间的推移而保持。这些结果与之前的对照试验结果一致1821观察性研究1617尽管也经历了设计上的限制和患者概况的微小差异，但所有这些研究都得出了改善营养和减少筛查婴儿住院时间的积极结论。我们推测，对早期诊断的CF相关疾病的早期发现、治疗和预防可能会打破感染和发育不良的循环，而这种循环先前在有症状的(预筛查)患者中引起了医学诊断。因此，筛查计划应侧重于诊断更严重或典型的CF病例(ΔF508或常见的人群特异性突变)。452728如果要更广泛地采用新生儿CF筛查方案，筛查是否会对“轻度”疾病基因型或表型的患者有任何益处需要考虑，因为这些类别的许多患者保持接近正常的肺功能，并在成年后仍保持PS。2930.
在本研究中筛选的队列显示的营养和肺功能方面的优势尚未得到解释。从新生儿期开始的持续预防性抗生素治疗的随机对照研究的初步结果31建议这种治疗方法可能对筛查过的患者有益。然而，在筛选组中，早期和适当地引入营养和胰酶替代也可能同样受益。
在本报告中，我们没有讨论新生儿CF筛查的心理或社会方面的利与弊的平衡，但我们意识到，任何可能的好处都必须与父母的需求和反应、国家的成本以及最重要的婴儿的福祉相权衡。需要进一步的研究来确定早期诊断和治疗如何影响后来的临床、心理和社会结果，以及临床益处是否可以维持到未来的青春期和成年期。对于正在考虑引入新生儿CF筛查的国家，在一些地区采用聚类随机设计可能有助于解决其中的一些问题。
致谢
我们感谢Gwen Chalmers, Cheryl Frazer和Petra Macaskill在本文编写过程中的热心帮助。