你在这里

  • 家
  • 118bet金博宝app
  • 79年卷10
  • 之间的联系用秋水仙碱治疗和改善生存在一个只有群成人住院患者COVID-19肺炎和急性呼吸窘迫综合症

条文本

菜单条

下载PDF

XML
流行病学
之间的联系用秋水仙碱治疗和改善生存在一个只有群成人住院患者COVID-19肺炎和急性呼吸窘迫综合症
  1. 米尔科Scarsi1,2,
  2. 西尔维亚Piantoni3,4,
  3. 恩里科·科伦坡1,2,
  4. 保罗Airo4,
  5. Donata Richini1,2,
  6. 马可Miclini1,2,
  7. 瓦Bertasi2,5,
  8. 玛尔塔比安奇2,5,
  9. 达米亚Bottone2,6,
  10. Patrizia Civelli2,5,
  11. Maria-Sofia Cotelli2,5,
  12. 支持Damiolini2,6,
  13. 格洛丽亚Galbassini1,2,
  14. 迭戈Gatta2,6,
  15. maria laura吉尔德利1,2,
  16. 罗伯特·Magri2,6,
  17. Paola Malamani1,2,
  18. Monia Mendeni1,2,
  19. 斯特凡诺莫伦纳1,2,
  20. 安德里亚Morotti2,5,
  21. 路易莎·萨德勒2,6,
  22. Marinella Turla2,5,
  23. Angiola自动售货机7,
  24. 安吉拉Tincani3,4,
  25. 安东尼奥Brucato8,
  26. 佛朗哥Franceschini3,4,
  27. 罗伯特·Furloni1,2,
  28. 劳拉·安德烈奥利3,4
  1. 1内科医学部门——Esine医院,分类德拉Valcamonica,Esine,伦巴蒂大区、意大利
  2. 2COVID单位——Esine医院,分类德拉Valcamonica,Esine,伦巴蒂大区、意大利
  3. 3临床和实验科学,布雷西亚大学,布雷西亚,伦巴蒂大区、意大利
  4. 4风湿病学和临床免疫学单位,分类Spedali Civili di布雷西亚,布雷西亚,伦巴蒂大区、意大利
  5. 5神经病学单位——Esine医院,分类德拉Valcamonica,Esine,伦巴蒂大区、意大利
  6. 6肺病学单元——Esine医院,分类德拉Valcamonica,Esine,伦巴蒂大区、意大利
  7. 7医院药房Esine——医院,分类德拉Valcamonica,Esine,伦巴蒂大区、意大利
  8. 8生物医学和临床科学“焦点在于”,米兰大学Ospedale Fatebenefratelli,米兰、意大利
  1. 对应到内科博士Mirko Scarsi Esine医院,助理德拉Valcamonica, 25050 Esine伦巴蒂大区,意大利;m.scarsi在{}asst-valcamonica.it

文摘

目标COVID-19爆发带来的问题尽快确定治疗策略。秋水仙碱被认为是为了这个目的基于人们的抗炎作用和潜在的抗病毒特性。在目前的研究中,提出了秋水仙碱COVID-19患者,其效果与“标准”(SoC)。

方法Esine的公立医院,意大利北部,连续140年住院病人,用例病毒学和放射学在周期5 - 19中证实COVID-19承认2020年3月,服用“SoC”(羟氯喹和/或静脉注射地塞米松;和/或lopinavir /例如)。与122年相比,他们连续住院病人,承认3月19日至2020年4月5日,用秋水仙碱治疗(1毫克/天)和SoC(抗病毒药物秋水仙碱前停了,是由于潜在的相互作用)。

结果秋水仙素患者有一个更好的存活率与SoC在21天的随访(84.2% (SE = 3.3%)vs63.6% (SE = 4.1%), p = 0.001)。Cox比例风险回归生存分析显示,降低死亡的风险与秋水仙碱治疗相关的独立(HR = 0.151 (95% CI 0.062 - 0.368), p < 0.0001),而老年人,更糟糕的是PaO2 /,和更高的血清铁蛋白水平在入口与更高的风险有关。

结论这个概念验证研究可能支持的理由使用秋水仙碱治疗COVID-19。疗效和安全性必须确定在受控的临床试验。

  • 治疗
  • 抗炎剂、非甾体
  • 治疗风湿病的代理
  • 传染病、进口
  • 炎症
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

这是一个开放的分布式条188滚球软件依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis - 2020 - 217712

来自Altmetric.com的统计

    关键信息

    已经知道这个问题是什么?

    • 考虑的假设COVID-19最严重的表现就像一个次要,viral-driven haemophagocitic lymphohistiocytosis综合症,治疗风湿病的药物的理由使用用于autoinflammatory疾病已经放置在治疗的算法。

    本研究添加什么?

    • 基于抗炎和潜在的抗病毒特性,秋水仙碱是管理住院病人COVID-19肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

    • 秋水仙素患者的存活率明显高于与患者的标准治疗(84.2% vs 63.6%)。

    这可能会如何影响临床实践或未来发展?

    • 这个概念验证研究支持在临床试验中测试的基本原理秋水仙碱治疗ARDS的COVID-19肺炎。

    介绍

    自2020年2月以来,COVID-19的流行严重影响伦巴第,在意大利北部的一个地区,医院面临着快速重组的必要性和增加对急救护理的需求。1这个紧急治疗策略提出了紧迫的问题。面临的主要挑战是了解疾病的自然过程,这是由病毒感染引起,但可能演变成失控导致肺损伤和炎症发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。一群严重COVID-19可能有一个hyperinflammatory综合症患者(他的)。2基于一个假设,即“细胞因子风暴”推动疾病的进展,anti-interleukin-6受体单克隆抗体叫已在中国的20个病人使用。3有人建议,可能会有“机会之窗”downmodulating对病毒的免疫反应,没有阻止其间隙。4在这种背景下,秋水仙素,一个古老的抗炎药,可能扮演一个角色在恢复COVID-19的疾病过程。

    秋水仙素是一种生物碱来源于秋水仙碱,5目前认为是autoinflammatory综合症的一线治疗,如痛风、复发性心包炎、熟悉的地中海热,贝氏综合征等。6秋水仙素能抑制微管的形成,从而影响多种细胞过程。7微管的功能是证明冠状病毒感染和细胞内液泡形成的关键在体外。8秋水仙碱干扰一些炎症通路包括中性粒细胞的粘附和招聘,过氧化物生产和inflammasome激活通过作用于细胞因子网络IL-1beta的抑制。5

    秋水仙碱的好处被描述在不同viral-mediated炎症条件如EBV / CMV-induced心肌炎,9心包炎由B型流感引起的,10来历不明的间质性肺炎11和间质性肺炎引起的自身免疫过程。12

    秋水仙素的副作用是出名的,与胃肠道症状发生在多达17%的病人,而严重器官表现是罕见的。13

    基于患者的识别COVID-19肺炎和秋水仙素的抗炎作用,我们假设的理由使用秋水仙碱为COVID-19住院的病人。

    方法

    病人

    之间的间隔在3月5日2020年4月5日,272名患者受到COVID-19获准进入Esine Valcamonica医院的伦巴第,意大利。据当地指南,病人治疗14与抗病毒药物和/或羟氯喹(HCQ)和/或糖皮质激素。这个协议将被称为“标准”(SoC)。这些药物的组合取决于医生的指示和药物可用性。HCQ和lopinavir /例如抗病毒治疗并不经常用于间歇由于紧急药物可用性。HCQ是口服200毫克每天两次。静脉注射地塞米松在20毫克/天5天,紧随其后的是10毫克/天5天。在需要时患者接受抗生素和支持性护理。

    提出了自3月19日,秋水仙碱药物治疗的患者,根据当地伦理委员会提供的通知。122个连续的患者书面知情同意后,与秋水仙碱治疗1毫克/天(减少到0.5毫克/天,如果严重腹泻)。在这些患者中,抗病毒药物与秋水仙碱停止是因为潜在的相互作用。

    对照组142例受COVID-19肺炎治疗的SoC,承认在3月19日之前,检索到临床图表分析。在两种情况下,秋水仙素被用作救援疗法;这些患者被排除在治疗组,只被认为是安全分析。八个患者肾小球滤过率小于30毫升/分钟没有资格和排除在研究(见秋水仙碱治疗在线补充图1)。

    统计分析

    连续变量比较由χMann-Whitney测试和分类变量2或者确切概率法。

    存活率被Kaplan-Meyer计算分析和生存曲线之间的差异由Mantel-Cox (log-rank)测试。生存数据被审查2020年4月16日。

    Cox比例风险回归生存分析协变量是由选择的基础上,研究问题(用秋水仙碱治疗效果)和合理的独立变量先天的选择在人口(性别和年龄),临床和实验室参数(PaO2/ FiO2比、铁蛋白和C反应蛋白),并发症(历史的恶性肿瘤、心血管疾病或慢性阻塞性肺疾病)和其他治疗(HCQ、抗病毒药物、地塞米松)。

    统计分析了使用GraphPad棱镜V.7.0和Statview V.5.0。

    结果

    秋水仙碱是管理与COVID-19连续122年住院病人。秋水仙碱的用量减少了从1到0.5毫克/天在9个病人(7.4%)由于腹泻;没有其他重大不良事件报告。生存数据与140年相比之前住院病人承认协议的起始与秋水仙碱与SoC和治疗。SoC患者更频繁的历史恶性肿瘤(p = 0.013),并与抗病毒药物治疗(p < 0.0001),而获得更少糖皮质激素(p < 0.0001),患者如果与秋水仙碱(加上SoC)。相反,没有观察到的关于性别和年龄差异之间的两组(表1)。在基线,血清C反应蛋白和铁蛋白水平,以及中性粒细胞计数,降低,PaO2/ FiO2比高的SoC集团(表1)。

    把这个表:
    表1

    比较的基线人口统计学、临床和实验室特征之间的秋水仙碱+(+)患者标准治疗(SoC)或与SoC

    2020年4月16日,20名患者用秋水仙碱治疗52名患者(16.3%)和SoC组(37.1%)死于并发症COVID-19相关(p < 0.001)。Kaplan-Meyer分析演示了一个更好的生存比SoC集团(秋水仙碱组图1;生存率较;p = 0.001)。存活率在21天的随访中估计有84.2%秋水仙碱组(SE = 3.3%)和63.6% (SE = 4.1%)在SoC组(图1)。秋水仙碱组,患者没有区别对待与地塞米松(p = 0.37),或与HCQ (p = 0.34)。

    Survival rate in patients treated with colchicine as compared with the ’standard-of-care‘ (SoC) group.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    患者生存率在秋水仙碱与“标准”(SoC)组。

    Cox比例风险回归生存分析表明,降低死亡的风险与秋水仙碱治疗相关的独立(HR = 0.151 (95% CI 0.062 - 0.368), p < 0.0001),而年龄、PaO更糟糕2/ FiO2和更高的血清铁蛋白水平在条目相关的风险更高(表2)。

    把这个表:
    表2

    单变量和Cox比例风险回归分析与生存相关的变量

    讨论

    我们所知,病例报告,但没有病例对照研究迄今已发表的关于使用秋水仙碱治疗COVID-19。15这是第一个研究一系列大型的连续住院的病人。使用秋水仙碱的原理所在实验证据和长期autoinflammatory疾病的管理经验。众所周知,秋水仙素能抑制NLRP3 inflammasome,7激活的钙离子的运输通过包膜蛋白冠。16此外,没有证据表明秋水仙碱可能恶化的一种病毒引起的一种疾病。17

    使用这些旧的实际优势抗炎药有:(1)一个众所周知的安全性,(2)广泛的可用性和(3)低成本。秋水仙碱被认为是一个可能的上下文中有价值的治疗选择的史无前例的紧急医疗体系造成伦巴第的崩溃的风险。很快就变得明显的是,许多病人可以迅速发展为ARDS,解体ICU资源不足,造成戏剧性的伦理困境,物流和疗法。1Esine中型医院,坐落在阿尔卑斯山谷的中间、服务人口将近100 000成年居民,与秋水仙碱治疗协议提出了连续患者承认COVID-19 SoC作为辅助治疗,14(HCQ-intermittently可用,由于国家短缺和/或地塞米松;抗病毒药物间歇使用的停止,因为可能的交互与秋水仙碱)。我们可以假设偏差选择可以被认为是最小的,因为只有正规的禁忌症患者的药物(如肾功能衰竭)被排除在外。

    秋水仙素的安全性很好,因为没有病人不得不停止药物严重不良事件。腹泻发生在7.4%的治疗患者,符合数据系统综述的文献报道。13

    本研究的主要发现是,与秋水仙碱治疗的患者有一个更好的存活率与SoC相比。我们承认这个结果可能影响生存偏差产生的包含秋水仙碱组患者“幸存者”的时候开始使用这种药物进行治疗。然而,这种偏见可能是最少的,因为住院的间隔和秋水仙素启动非常短在大多数情况下1天(平均),和死亡率在入学后第一天有限公司(图1)。秋水仙碱和SoC患者基线差异必须承认:SoC组患者都比较旧,收到更少糖皮质激素。然而,这些患者接受更多其他疗法(HCQ和抗病毒药物),少似乎患有严重疾病(PaO更好2/ FiO2,降低c反应蛋白、铁蛋白和中性粒细胞计数)。的确,Cox比例风险回归生存分析显示,独立协会的秋水仙碱治疗生存和年龄,高血清铁蛋白水平和更严重的低氧血和死亡的承认。

    总之,我们的报告可以被视为一个概念验证研究支持的可能使用秋水仙碱治疗的早期阶段COVID-19与预防的目的主机的autoinflammatory反应。正确地设计试验将确定秋水仙素的疗效和安全性,最好的协议条款COVID-19患者的剂量和时间管理。这些试验已经被批准在希腊,18意大利19和加拿大。20.

    确认

    作者希望认识到非凡的努力奉献的每一个工人在医院Esine(布雷西亚)——分类Valcamonica在应对这样一场史无前例的紧急情况。总经理Maurizio Galavotti博士博士罗伯塔Chiesa卫生主任和安德里亚Patroni博士,首席的医院感染委员会承认对他们的支持和协作在促进提示开始这项研究的。

    引用

    1. ↵
      2. GrasselliG,
      3. Pesenti一个,
      4. Cecconi米
      。急救护理利用率在伦巴第COVID-19爆发,意大利:早期经验和预测在应急响应。《美国医学会杂志》2020年。doi:doi: 10.1001 / jama.2020.4031。【Epub提前打印:3月13日2020]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32167538
    2. ↵
      2. 梅塔P,
      3. McAuleyDF,
      4. 布朗米,等
      。COVID-19:考虑细胞激素风暴综合症和免疫抑制。《柳叶刀》2020年;395年:1033年- - - - - -4。doi: 10.1016 / s0140 - 6736 (20) 30628 - 0pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32192578
      OpenUrl CrossRef PubMed
    3. ↵
      2. 张C,
      3. 吴Z,
      4. 李J-W,等
      。细胞因子释放综合征严重COVID-19:白细胞介素- 6受体拮抗剂叫可能是降低死亡率的关键。Int J Antimicrob代理2020年;55:105954年。doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105954pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32234467
      OpenUrl CrossRef PubMed
    4. ↵
      2. 铁F,
      3. ElefanteE,
      4. 巴尔迪尼C,等
      。对风湿病专家COVID-19:新挑战。中国Exp Rheumatol2020年;38:175年- - - - - -80年。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32207680
      OpenUrl PubMed
    5. ↵
      2. AngelidisC,
      3. KotsialouZ,
      4. KossyvakisC,等
      。秋水仙碱药物动力学和作用机理。咕咕叫制药Des2018年;24:659年- - - - - -63年。doi: 10.2174 / 1381612824666180123110042pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29359661
      OpenUrl CrossRef PubMed
    6. ↵
      2. LazarosG,
      3. Imazio米,
      4. Brucato一个,等
      。心包综合征的秋水仙素的作用。咕咕叫制药Des2018年;24:702年- - - - - -9。doi: 10.2174 / 1381612824666180116101823pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29336245
      OpenUrl CrossRef PubMed
    7. ↵
      2. 卡拉马诺米,
      3. TsoucalasG,
      4. 哑剧K,等
      。隔离在19世纪秋水仙碱:一个古老的药物再现。咕咕叫制药Des2018年;24:654年- - - - - -8。doi: 10.2174 / 1381612824666180115105850pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29336251
      OpenUrl CrossRef PubMed
    8. ↵
      2. Milewska一个,
      3. 诺瓦克P,
      4. OwczarekK,等
      。人类冠状病毒NL63进入细胞。J性研究2018年;92年)。::e01933- - - - - -17。doi: 10.1128 / JVI.01933-17pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29142129
      OpenUrl CrossRef PubMed
    9. ↵
      2. GultekinN,
      3. KucukatesE
      。抑制微管的秋水仙碱治疗严重的心肌炎尤其是巴尔和巨细胞病毒混合感染引起的两年期间:一种新的治疗方法。J Pak医疗协会2014年;64年:1420年- - - - - -3。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25842592
      OpenUrl PubMed
    10. ↵
      2. Spoto年代,
      3. ValerianiE,
      4. Locorrierel,等
      。乙型流感病毒感染复杂生命心包炎:独特的病例报告和文献综述。BMC感染说2019年;19:40。doi: 10.1186 / s12879 - 018 - 3606 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30630424
      OpenUrl CrossRef PubMed
    11. ↵
      2. 不能T,
      3. HisadaT,
      4. MondenT,等
      。非特异性间质性肺炎的有效治疗的联合强的松和秋水仙碱,肉芽组织的广泛。Respirology2005年;10:541年- - - - - -4。doi: 10.1111 / j.1440-1843.2005.00733.xpmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16135182
      OpenUrl CrossRef PubMed
    12. ↵
      2. 佩雷拉如,
      3. 吉马良斯特遣部队,
      4. BottinoCB,等
      。结节病和慢性丙型肝炎:强的松治疗和秋水仙碱。一个胸罩北京医学2016年;91年:231年- - - - - -4。doi: 10.1590 / abd1806 - 4841.20164029pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27192527
      OpenUrl CrossRef PubMed
    13. ↵
      2. 斯图尔特年代,
      3. 杨KCK,
      4. 阿特金斯K,等
      。不良事件期间口服秋水仙素使用:系统回顾和荟萃分析的随机对照试验。关节炎Res其他2020年;22:28。doi: 10.1186 / s13075 - 020 - 2120 - 7pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32054504
      OpenUrl CrossRef PubMed
    14. ↵
      1. 意大利伦巴第一部分社会传染性和热带疾病
      。Vademecum COVID-19患者治疗。2.0版,2020年3月13日。Infez地中海2020年;28:143年- - - - - -52。pmid:32275256
      OpenUrl PubMed
    15. ↵
      2. 甘多我,
      3. Delsante米,
      4. FiaccadoriE,等
      。COVID-19在肾移植受者。是J移植2020年。doi:doi: 10.1111 / ajt.15891。【Epub提前打印:3月31日2020]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32233067
    16. ↵
      2. Nieto-Torres莱托,
      3. Verdia-BaguenaC,
      4. Jimenez-GuardenoJM,等
      。严重急性呼吸系统综合症冠状病毒E蛋白运输钙离子和激活NLRP3 inflammasome。病毒学2015年;485年:330年- - - - - -9。doi: 10.1016 / j.virol.2015.08.010pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26331680
      OpenUrl CrossRef PubMed
    17. ↵
      2. Maestroni年代,
      3. Imazio米,
      4. 为爱勇敢一个,等
      。是秋水仙碱在病毒性心肌炎真的有害吗?Int心功能杂志2017年;229年:42。doi: 10.1016 / j.ijcard.2016.10.031pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28029412
      OpenUrl CrossRef PubMed
    18. ↵
      2. DeftereosSG,
      3. SiasosG,
      4. GiannopoulosG,等
      。希腊研究秋水仙素的影响在COVID-19并发症预防(GRECCO-19研究):基本原理和研究设计。希腊心功能杂志2020年。doi:doi: 10.1016 / j.hjc.2020.03.002。【Epub提前打印:4月3日2020]。pmid:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251729
    19. ↵
      1. AIFA
      。Sperimentazioni cliniche——COVID-19。可用:https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19
    20. ↵
      1. ColCorona
      。试验要求。可用:https://www.colcorona.org

    脚注

    • 处理编辑器约瑟夫·S Smolen

    • 推特@piantoni_silvia, @lauraandreoli80

    • 射频和洛杉矶同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者本文作者都参与起草或修订它批判性知识内容。女士,SP、EC、PA、射频和洛杉矶有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。研究和设计概念:女士,SP, EC, PA,博士,MMi, FF、射频和洛杉矶。采集的数据:女士,EC,博士,MMi, VB, MB, DB, PC, M-SC,艾德,GG, DG, M-LG, RM,点,居里夫人,SM,点,LS,太,AV射频。分析和解释数据:女士,SP, EC, PA,博士,MMi, AB, FF、射频和洛杉矶。

    • 资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 病人和公众参与病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

    • 病人同意出版不是必需的。

    • 伦理批准支持的标示外使用秋水仙碱是医院管理COVID-19的紧急情况,这是特别严重的伦巴第每天几十个新病人,必须迅速进行管理和在缺乏标准的治疗如抗病毒药物和羟氯喹。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 数据可用性声明合理的请求数据。

    请求的权限

    如果你想重用任何或所有本文的请使用下面的链接,这将带你到版权税计算中心的RightsLink服务。你将能够获得快速的价格和即时允许重用内容在许多不同的方式。

    版权信息:

    ©作者(年代)(或他们的雇主(s)) 2020。CC通过数控允许重用。没有商业重用。看到的权利和权限。BMJ出版的。 http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/这是一个开放的分布式条188滚球软件依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和许可他们的衍生产品在不同的协议,提供了最初的工作是正确地引用,给出合适的信用,任何更改表示,非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。