新生物药物的风湿病患者的非传染性肺并发症 - 一种系统文献综述

抽象的

介绍

在过去十年中，使用生物疾病改性剂来治疗自身免疫疾病的指数升高。这种疗法导致了临床和功能性结果的前所未有的改善，特别是在RA患者中。用于治疗RA的目前的生物制剂包括一个不同的组，包括TNF-α抑制剂：英夫利昔单抗[1]，etanercept [2，3.], adalimumab [4]，certolizumab [5，6]和golimumab (GOL) [7];IL-6受体单抗tocilizumab (TCZ) [8，9] IL-1拮抗剂Anakinra [10，11];t细胞共刺激分子阻滞剂abatacept [12，13]和B细胞耗尽抗体rituximab（RTX）[14-17］．

这些药物可有效改善与类风湿性关节炎相关的体征、症状和放射学损伤，从而改善功能和生活质量[18］．然而，它们的毒性仍有待完全阐明。由于生物疗法针对免疫系统的关键信号分子和细胞，不良事件并非不可预料。因此，令人鼓舞的是，几项大型随机对照试验已经证明，总的来说，这些生物制剂的耐受性良好[19，20.］．然而，药物诱导的毒性可能不会根据它们影响的实际病理机制和系统进行分类。此外，在短期临床研究中，罕见的并发症如间质肺疾病（ILD），可能在具有有限的高度选择的参与者中捕获。抗TNF-α治疗后潜在结核病感染的重新激活21-26，只有在严格的上市后监控后才变得明显[27］．

TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗)的非感染性肺部并发症已经有很好的文献记录，本综述中将不再进一步讨论[28 - 30］．该系统文献综述（SLR）的目的是鉴定非传染性肺毒性的病例，主要与较新的生物药物相关的患者：Certolizumab，GOL，TCZ，Abatacept和RTX。

方法

使用PubMed、Cochrane图书馆和EMBASE进行了一项SLR，用于综述、荟萃分析、随机对照试验(rct)、临床试验、病例研究和系列研究，截至2010年6月发表，使用术语certolizumab、GOL、TCZ、abatacept和RTX在高级搜索选项中不受限制(图。1）.搜索结果由两名独立审稿人评估，根据标题和摘要确定讨论生物疗法安全性的手稿。在全文综述的基础上，对选定的文章进行进一步筛选，只选择那些报告用于风湿病适应症时肺毒性的文章。我们还包括了ACR的会议摘要，欧洲风湿病联盟的网络档案和英国风湿病生物学注册协会的通讯网站。我们对这些选定的出版物进行了手工审查，以补充我们的搜索以及来自食品和药物管理局、欧洲药品管理局(EMA)和药品制造商的未发表数据。确定的文章只有在报道了生物制剂的使用和ILD的发展之间可能存在的关系，排除了其他潜在原因，或未能排除药物诱导的因果关系时才被纳入。该分析由三位独立的评估人员进行，基于临床、组织学、实验室和放射学数据的可用性和细节，治疗与不良事件之间的时间关系，再挑战结果和排除肺毒性的鉴别诊断。在所有确定的随机对照试验和临床研究中，所有研究前有潜在ILD的患者均被排除在外。

FIG.．1

在新选项卡中打开 下载幻灯片

文献检索流程图。

FIG.．1

在新选项卡中打开 下载幻灯片

文献检索流程图。

对于每份报告，提取以下数据（如果有）以下内容。

• 学习年份和类型。

• 需要生物治疗的情况。

• 患者人口统计学（年龄，性别和地方）。

• 治疗方案(持续时间、剂量、周期数、单药或联合其他药物)。

• 发病时间(最后一个治疗周期与无症状个体出现呼吸道症状或放射学异常之间的时间间隔)。

• 临床特征(呼吸和全身症状)、放射学异常[通过胸片(CXR)或高分辨率CT评估]和调查[脉搏血氧测定、肺功能测试、血和痰培养、支气管肺泡灌洗(BAL)培养和细胞学，以及外科或经支气管肺活检]。

• 病理过程/组织学诊断肺毒性。

• 管理（药物停火，机械通风，CS使用等管理）。

• 结果（全部或部分回收，恶化，疾病复发或死亡）。

结果

RTX

对65项RTX研究的分析显示，121例RTX与非感染性肺毒性相关;然而，这些病例中只有6例有潜在的风湿病[3例SLE, 3例RA(1例伴有Castleman病)]。其中一例为滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，同时存在RA (表1）.在所有其他已报告的事件中，RTX被用于治疗血液系统恶性肿瘤[31-36］．在Rituximab在316例RA患者中的剂量范围评估国际临床评估中，只有1例(0.32%)患者发生ILD。所有这些患者都同时接受甲氨蝶呤治疗;然而，149例对照组(MTX + RTX安慰剂组)均未出现实质肺毒性。

TCZ.

对TCZ治疗类风湿性关节炎的三个随机对照试验的回顾发现，589例患者中有6例(1.0%)出现非感染性肺部不良反应[37-39.) (表1）.419名患者中的四个伴随的MTX治疗产生了非传染性肺部不良影响。剩下的两名患者中，人们正在接受SSZ和CSS，另一种是TCZ单药治疗。然而，在323个对照中，其中204的对照也在MTX上，没有报告实质肺不利影响。在2004年表演的RCT中据报道了肺炎的第一种情况。作者得出的结论是，这代表着代表的药物诱导的肺毒性或过敏性肺炎，因为没有传染病学可以确定[38］．从剩余的研究报告了另外两集培养阴性肺炎，因此无法排除与TCZ的因果关系。此外，在这些临床试验中还描述了三种实质肺病，包括新发病ILD，特发性肺纤维化和过敏性肺炎。最近，已经记录了TCZ治疗后RA相关ILD的致命恶化[40］．这是我们确定的案例，这些案例未被视为新的发作ILD。

存储et al。［41]回顾了已发表的TCZ临床试验的安全性数据，发现治疗组共有170例肺部不良反应vs70在安慰剂组中。这些包括任何肺副作用，例如肺副作用。咳嗽，喘息，这在原产地没有感染。在这队队列中没有报告患有ILD或实体肺病的病例[41］．

GOL.

根据EMA 2009评估报告，在GOL的五阶段3试验中观察到严重的非传染性肺不良事件，用于治疗RA，AS或PSA，其中包括ILD的一种情况，两种肺炎病例和一种抗刺激性肺泡炎［42-46) (表1）.上述所有患者接受GOL和MTX的患者发生。此外，在使用甲氨蝶呤之前作为甲氨蝶呤作为初始发作研究的类风湿性关节炎的一线选择进行甲氨蝶呤[42]报道GOL 100mg + MTX组2例微生物培养阴性肺炎[38］．502例肺实质毒性患者中有6例(1.2%)均接受甲氨蝶呤治疗。1129例单独使用GOL的试验患者均未出现实质肺毒性。单独使用安慰剂的331例患者均未出现肺部副作用;然而，安慰剂加MTX对照组2/280(0.71%)患者发生肺炎。因此，不能完全排除与MTX有关的所有这些发作。基于这些数据，目前尚不清楚GOL单药治疗是否与肺部并发症相关。

Certolizumab

目前尚无使用certolizumab治疗的非感染性肺部不良事件的报告病例。

Abatacept

虽然AbataCept和慢性阻塞性肺病的恶化之间存在既定关联[47，48，我们广泛的文献检索没有发现任何其他非感染性肺毒性的病例，特别是ILD。

讨论

众所周知，有风湿性疾病（如RA）的患者都是增加非传染性肺部并发症的风险，尤其是ILD [21，49］．ra相关的ILD有多种组织病理学模式，包括常见间质性肺炎(UIP)(56%)、非特异性间质性肺炎(33%)和组织性肺炎(11%)[50］．据报道，近期发病RA患者ILD的患病率高达8.2％，这一特征对患者的生存率产生不利影响，占RA相关死亡的10％[51-53］．几项研究报告了吸烟，男性性别，长期RA和高滴度RF作为ILD发展的重要危险因素[40，54，55］．然而，某些类风湿性关节炎病例可能会出现德诺维具有分离的肺疾病，这表明肺部可能涉及初始免疫失调，其前后的全身炎症反应[56］．疾病修饰疗法如何调节这种炎症反应以及它们与ILD的发展和恶化的关系尚不清楚，细菌、病毒和真菌感染的作用也不清楚。

已经针对常规DMARDS描述了药物诱导的肺毒性，特别是MTX [57-59.]，最近的TNF-α拮抗剂[60］．由于这些药剂可以加剧RA相关的ILD [27，61]预先存在的实质肺病，尤其是UIP，已被提出作为额外的风险因素[62］．英国风湿病生物学注册协会(BSRBR)的数据表明，使用抗tnf药物的ra相关ILD患者的死亡率为68 /1000人年(pyrs) (95% CI 53,86 pyrs)和DMARD队列中的92/1000 pyrs (95% CI 50,155 pyrs)。年龄和性别调整后的死亡率(aMRR)为1.26 (95% CI 0.69, 2.31)。在对潜在混杂因素进行进一步调整后，与DMARD队列相比，抗tnf队列的aMRR降至0.81 (95% CI 0.38, 1.73) [63］．然而，目前还没有关于使用传统抗tnf药物的患者发生ILD的确切数据。我们的SLR已经证明，较新的生物dmard也与非感染性肺部并发症有关，主要是发生在类风湿性关节炎的ILD。

肺损伤导致ILD发生的机制尚不清楚。虽然RA中的炎症反应是Th1介导的，但Th2环境与几种ILDs的发病机制有关，尤其是UIP。这种二分反应可能部分解释了以恶化ILD为代价的类风湿性关节炎改善[64］．然而，这并不能解释为什么只有少数患者受到影响，这表明环境或其他免疫因素参与其中。

TNF-α被认为是肺纤维化发病机制中的关键细胞因子，通过调节TGF-β、成纤维细胞增殖和MMPs来调节胶原蛋白的转换[65 - 68］．来自特发性肺纤维化患者的肺活检的研究表明了纤维化区域巨噬细胞和气道上皮细胞中的TNF-α[69]，阻断TNF-α可消除博莱霉素诱导的肺纤维化动物模型[70］．这表明抑制TNF-α的作用可能对ra相关的ILD个体有益。然而，这种全局阻断TNF-α可能促进细胞裂解，导致巨噬细胞源性蛋白水解酶的释放，损伤上皮细胞并增强纤维化级联[64］．此外，干扰TNF-α的作用可以调节促炎细胞因子IL-1和IFN-γ，从而创造有利于纤维增生和细胞外基质沉积的环境。观察到特发性肺纤维化(IPF)患者或肺移植后发生毛细支气管炎闭塞综合征患者的BAL中IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)水平显著升高，支持了这一观点[71］．这促使我们研究IL-1抑制剂anakinra与ILD的关系。我们的文献综述确定了与这种生物制剂相关的7例ILD报告，其中3例是致命的[72，73］．虽然这是一个有趣的观察，但它与日常实践的相关性较小，因为阿那基拉很少用于类风湿性关节炎的治疗。在这个阶段，新的生物相关的ILD的免疫发病机制尚不清楚。

与上述相反，我们确定了较新的生物学剂，特别是TCZ和RTX的有益作用的若干报告，在结缔组织相关的ILD上[74］．这提出了一个有趣的挑战，即如何选择生物治疗对共存的ILD有益而不是有害的患者。肺实质疾病的仔细文献资料、放射学特征和组织学分类将有助于解决这一困境。

结论

我们的评论已经确定了用于治疗风湿病学条件的led和几种新的生物学剂（TCZ，RTX和GOL）之间的关联。确定这些非传染性肺部并发症的免疫病变无疑将改善我们对疾病发病机制的理解，并且可能导致诸如毒性降低的替代疗法的设计。因此，临床医生应该了解所有接受生物疗法的患者的持续潜在风险。

确认

作者的实验室研究由国家卫生研究所剑桥生物医学研究中心，惠康信托，医学研究委员会，阿德拉克克罗克慈善信托，哮喘 - 英国，生物技术和生物科学研究委员会，重症监护社会和Papworth医院NHS基金会信托研发部门。

公开声明: A.J.K.O.获得了罗氏、Chugai、先灵葆雅/默沙东、雅培、惠氏/辉瑞、BMS、GSK、MerckSorono和UCB的支持(包括出席会议)，承担临床试验并担任顾问。其他所有作者都宣称没有利益冲突。

参考

作者笔记