吸入糖皮质激素的副作用和Nonfunded研究资助

背景关于药物安全性的证据可能取决于研究赞助。我们旨在评估差异研究由药物的制药厂家(PF)和那些没有医药资金(NoPF)的发现和解释吸入糖皮质激素的副作用。

方法我们评估了275年安全报告的吸入型皮质类固醇激素PF和229年NoPF研究被MEDLINE搜索使用预定的标准。

结果总的来说,这一发现显著差异产生的负面影响是显著减少频繁PF(34.5%)比NoPF(65.1%)研究(比率0.53;95%置信区间,0.44 - -0.64)。本协会成为无意义的(比率,0.94;95%置信区间,0.77 - -1.15)在控制了设计特性(如剂量或使用平行组)往往与少发现不良反应和PF研究中较为常见。研究中发现统计上显著的增加与研究药物相关副作用,PF文章的作者得出结论,该药物是“安全”比NoPF研究的作者更频繁(比率3.68;95%置信区间,2.14 - -6.33)。

结论资金可能行列式的类型影响的设计研究和发现的解释:资金通过与设计相关的行业特性不太可能导致发现统计上显著的负面影响,更有利的临床解释这样的结果。应加强披露利益冲突更平衡的意见药物的安全性。

吸入激素(ICs)被认为是治疗炎性基石呼吸道疾病,尤其是哮喘,甚至在轻度或中度的病例。¹然而,他们并非没有副作用,²和已经提出了长期治疗课程在温和的情况下的疾病或年幼的孩子。³使用可能显著降低皮质醇水平与临床特征与肾上腺机能不全兼容。⁴在成人中,负的累积剂量ICs和骨密度之间的关系已被证明。⁵回顾总结道“吸入皮质类固醇剂量< 400μg d⁻¹倍氯米松等效与低相关,但是可能不是微不足道的,生长抑制的风险。”^6(p128)

因此,美国食品和药物管理局要求含有ICs的产品必须包括一个警告的可能性可以诱导特技在童年和增长可能“其他未知的代谢影响。”⁷在应对这一政策,美国过敏、哮喘和免疫学声称,这些警告可能导致轻度或中度哮喘病例的处理不足,可能会增加严重哮喘的频率。⁸

因为大部分的研究发表^9,10为药品生产企业资助,偏见的可能性的报告和解释临床结果需要考虑。制造商资助的其他药物与更好的研究成果,^{11- - - - - -15}但是还不知道这种协会的资金和安全。我们试图评估经济差异研究由集成电路制造商和研究如果没有这种支持关于副作用的发现和解释。

MEDLINE搜索使用PubMed执行识别研究ICs(倍氯米松,布地奈德,fluticasone、去炎松或其他人)满足以下标准:原创文章;英语语言使用;发表在1993年1月1日,12月31日,2002;并提供明确的信息是否存在负面影响,即使这些没有明确的研究作为本文的目的。较低的时间限制被选中,因为它是在1993年使用ICs开始一般推荐在温和的情况下的哮喘,尤其是孩子。确切的MEDLINE查询可在http://admin.pophealth.wisc.edu/icsadverseeffects。

1834篇文章的最初发现,1330年被排除在外,因为他们并没有显示出原始数据(10.0%)、学习效果但没有副作用(39.6%)的数据,研究了患者已经服用系统性皮质类固醇或ICs基线(14.7%),研究糖皮质激素由非呼吸道路线(26.3%),或其他原因(9.4%)。剩下的504篇文章被抽象为本研究(参考这些可以获得列表http://admin.pophealth.wisc.edu/icsadverseeffects)。

作者、归属、资金来源和应答之前戴面具的数据抽象。收集以下数据研究设计前安全检查报告:(1)类型的研究(单中心或多中心随机临床试验或另一种类型的研究(平行或交叉)),(2)研究人口(数量的病人,成人或儿童;健康的志愿者;和患者哮喘、鼻炎或其他疾病),(3)剂量(天数的管理和日常剂量分为高,中,低,根据哮喘的全球倡议,¹⁶和(4)目的是研究药物的功效,其安全、或两者)。

报告的副反应都是分为以下类别(括号中列出的方法评估):不良事件标记为非特异性的临床不良反应(病史和临床检查),非特异性实验室结果(血细胞计数和生化、尿液、心电图和血压),对皮质醇的影响新陈代谢(等离子体或尿皮质醇水平和应对促肾上腺皮质激素),对经济增长的影响(当前高度、高速度、生长激素和knemometry),对骨代谢的影响(测密度术、骨钙素水平和水平的其他酶和代谢产物,如磷酸酶、羟脯氨酸代谢产物,和I型胶原carboxypeptide),和其他特殊效果(皮肤、眼和心理)不包含在前面的类别。这些信息是来自每一篇文章的“方法”部分。从“结果”部分,数据收集统计上显著差异的存在与否ICs(使用传统的不利影响P< . 05标准),与基线相比,与安慰剂组,或与另一个noncorticosteroid药物(取决于设计的研究)。

作者的解释不良反应收集从抽象或讨论部分,分为3类:“没有评论,”“缺席或不重要的负面影响”(药物通常描述为安全和耐受性良好),和“需要考虑负面影响。“两个独立调查人员(点和A.N.)抽象前面提到的数据。差异的分类综述了作者的解释(6.9%)和裁决三分之一侦探(r)。

根据文章的从属关系或承认部分,资金来源是分为2类:(1)制药厂家资金(PF)(即全部或部分资金由制药研究药物的制造商)(n = 269),(2)没有PF (NoPF)(即资金从一个非营利科学或政府机构(n = 74)或没有宣布融资[n = 161])。验证后者不包括未能报告PF的研究,我们试图联系相应的作者没有宣布的161项研究资金。74人回应中,6例(8.1%)报告PF,并包括在PF组;nonresponders NoPF组。这产生了275 PF和229 NoPF研究。PF的比例没有明显趋势研究期间覆盖在我们的分析(数据未显示)。

PF的设计特点和NoPF研究比较使用标准的统计测试:χ²统计数据比例和非参数Mann-Whitney测试连续变量,因为他们的偏态分布。比较发现统计上显著的结果的相对频率产生的负面影响,流行比率(PRs)和95%置信区间(CIs)用常规方法计算。¹⁷Multivariate-adjusted PRs获得使用泊松回归和健壮的方差,Spiegelman和Hertzmark推荐的。¹⁸不利影响的发现统计上显著的结果作为响应变量和变量被发现显著的单变量分析作为解释变量。

所有的主要统计分析集中在比较PF和NoPF研究。然而,鉴于异质性的研究和检查内部一致性的结果,使用更均匀的子集的分析是复制172双盲,安慰剂对照临床试验确定。

所有使用SAS统计软件包进行了统计分析,version 8 (SAS研究所有限公司,卡里,北卡罗莱纳)。

PF的描述性特征和NoPF研究提出了表1。总体来看,34.5%的275 PF和65.1%的229 NoPF研究发现不良反应显著差异(公关,0.53;95%可信区间,0.44 - -0.64)。PF的研究中,发现比例显著不利影响为26.5% 226年研究报告独家药品生产公司资金的71.4%,49个研究报告混合融资(制药公司和其他组织)。NoPF研究中,发现比例显著不利影响为73.0% 74年的研究报告由非营利组织资金和61.3%没有宣布的155项研究资金。

更频繁地与NoPF研究相比,PF研究随机临床试验;多中心;更有可能包括成人,研究鼻炎,使用并行设计未来的比较研究,国家,他们的主要目标是研究功效,使用低剂量的药物,和有一个更大的样本量和随访时间较短;也不太可能研究哮喘患者(表1)。PF和NoPF研究也倾向于使用不同的方法来调查不利影响。PF的研究更有可能限制不利影响的评估只非特异性临床和/或实验室数据(公关,2.82;95%置信区间,1.93 - -4.15)或皮质醇新陈代谢(公关,1.30;95%可信区间,1.06 - -1.59)和其他不太可能评估特定的不利影响,如增长(公关,0.47;95%置信区间,0.30 - -0.76)或骨代谢(公关,0.28;95%可信区间,0.18 - -0.45)。

在分层分析(表2)、PF研究不太可能找到显著负面影响的结果,无论使用何种类型的方法和所述目标。尤其引人注目的是,研究评估之间的差异只非特异性临床和/或实验室的结果,在统计上显著的发现结果的不利影响PF的小4倍比NoPF研究。在分析分层类型的疾病(哮喘和其他条件)和剂量,资金仍密切相关,这一发现不良事件的统计上显著的结果。没有与持续时间的研究协会(P= .41点)。

图1显示比例的差异研究,发现所选类型的副作用根据研究资金。再次,PF研究更频繁地调查和非特异性的临床和实验室数据和少检查生长迟缓和骨骼的新陈代谢。找到的可能性显著结果为每个特定类型的不利影响PF的往往是低比NoPF研究。

表3显示了变量相关的发现统计上显著的结果在单变量分析的不利影响;其余的变量检查(包括研究的持续时间)不相关频率的不利影响(数据没有显示)。八个调整后,这些变量依然显著的所有其他变量:支气管药物管理,学习中等或高剂量皮质醇的研究,和经济增长的研究发现不良反应与频率增加呈正相关;反过来,孩子学习,研究特异性的临床不良反应,说明疗效为目标,和一个随机临床试验是负相关的发现不利影响的可能性。与原油公关0.53相比,multivariate-adjusted公关与PF 0.94,从统计学上看是不重要的(95% CI, 0.77 - -1.15),这表明与资金相关的差异可能由其他变量纳入分析。

当分析仅限于随机临床试验(表4),先前描述的结果类似,不过估计是统计上更不稳定,因为有限的样本大小。整体分析,PF试验不太可能状态的唯一目的研究旨在探讨安全、更少地使用特定的不利影响的措施,也不太可能找到显著负面影响的结果,和他们的作者更容易得出结论,该药物是安全的。在总体分析(表3),类型的资金变得无足轻重的多变量分析在控制了其他变量与资金有关,如皮质醇的研究,主要研究增长,使用平行组(数据未显示)。

最后,提出了图2和表4PF的作者的研究更有可能比NoPF研究的作者得出结论,该药物是安全的。尤为引人注目的区别(PR, 3.68)在研究确实发现不良反应显著增加。这种差异是更引人注目的分析局限于随机临床试验(公关、3.91),尽管如此,因为较小的样本大小,相应的95%可信区间略有重叠1 (表4)。

与其他药物的研究模式一致,^{9,10,13,14,19,20.}我们发现PF研究不太可能发现统计上显著的结果ICs的不利影响。这种差异被认为在分析包括所有的研究中,在分析分层根据报告的研究目的和方法,并在分析局限于随机临床试验。除了资金之外,重要的副作用也与许多相关研究设计特性,包括剂量,研究的目标和评价方法的类型(表3)。资金之间的关系,发现不良反应消失为研究设计变量的多元变量分析来控制。这表明这些差异在设计机制解释了协会的一部分(即它们的部分原因发现不良反应的频率变化根据资金来源)。另一种解释(即资金之间的关系,发现不良反应是因为混淆)的设计特点是站不住脚的,因为作为混杂因素,它们必须与资金有关,而不是反过来。¹⁷

我们的研究集中在统计而不是不良反应的临床意义,因为我们关心的微分模式报告根据类型的资金。P< . 05定义统计学意义是一个任意的标准,往往不当作为刚性截止定义关联的存在不管他们的力量和临床重要性。²¹然而,我们采用这一标准标准化分析在各种不利影响不同的研究结果和研究设计。因为这是决定使用的标准通常存在统计学意义的许多研究人员,这是一个客观的规则来定义组PF和NoPF研究,而类似的“意义”的发现,关于他们的不同解释。值得注意的是,类型的资金是一个主要决定因素的不利影响的作者的解释(图2)。PF的作者曾研究发现统计上显著的结果不太可能得出这样的结论:这些都是临床上重要的比NoPF同行。

因为他们无法分析,我们排除了ICs文章没有提供数据的不利影响;他们占39.6%(其中三分之一是PFs)被排除在外的研究,数字惊人的高,这是省略数据安全的治疗干预。我们做的包括所有的文章,报道了不利影响,甚至那些没有状态评估作为他们的目标。大多数这些PFs,主要关注效果(例如,研究满足要求药品批准)。他们的方法来评估其安全往往是不特定的,不足为奇的是,导致少发现统计上显著的负面影响。研究只关注安全更有可能找到比研究,还研究了不利影响疗效,PFs和NoPFs。研究关注负面影响频繁使用更敏感的方法,如果他们发现副作用,他们更有可能比那些负面结果公布。这可能导致发表偏倚,可能导致传播的有害影响的研究出版的文献。这些结果,连同许多研究没有给出信息安全,进一步支持要求系统的不良反应报告在当前的出版标准的临床试验的结果²²的观察性研究和治疗干预措施。

“资金来源”的定义是基于作者的报告。然而,数量未知的NoPF研究可能未能报告PF资金来源。事实上,我们发现,8.1%的的作者NoPF研究没有说明资金来源和回应我们的询价单有PFs。我们重新分配这些研究PF组,但未知的额外的许多研究中nonresponders NoPFs可能被错误归类。其余部分中,那些更有可能真正NoPFs(报告资金的非营利组织)略高的频率比那些没有发现显著的不利影响报告资金(73.0% vs 61.3%)。事实上,后者更接近于PF研究(34.5%)表明,由此产生的误分类可能向零偏置我们的结果;研究被正确分类,发现的不良反应的差异会有比这更大的报道。

先前的报道表明之间的关联的支持资金由药品制造商和新的和传统的疗法,^11,14,20.钙通道拮抗剂的安全,¹²非甾体类抗炎药物的减少不利影响的频率,¹³或更好的在经济研究的肿瘤治疗方法。¹⁵我们目前的结果似乎符合这些报告,但意义逐渐消失在调整了其他因素。这些设计特点,选择一项研究开始之前,在PF和NoPF研究明显不同,这似乎已经决定因素影响的结果。

作者的解释自己的发现大大PF和NoPF研究之间的不同。临床意义的推断统计是基于主观的标准,所以我们不能估计如果PF研究太仁慈或NoPF研究太谨慎。然而,我们假定拥有的资金来源的信息将帮助读者这些研究有一个更好的通知和平衡判断作者的解释。因为抽象通常是唯一可用的部分临床医生没有从医学图书馆,我们认为它可能是可取的要求披露的资金来源在文章的文摘。

在集成电路的情况下,所有这些问题很重要,因为他们的制造商基金的大部分文学临床使用。因此,系统评价和荟萃分析关于这个主题的文献,包括那些由共识委员会,可能是基于有限的风险和好处的信息。缺乏完整的和公正的证据这些药物的安全性具有重要影响临床实践,因为安全是一个多种因素影响医生的治疗决策。虽然好处大于风险严重哮喘情况下,这可能不是在温和的情况下。我们专注于集成电路,但结果可能会适用于许多其他药物和治疗干预措施。因此,强调以证据为基础的治疗建议的重要性²³将小的使用在任何方向如果可用的证据是有偏见的。

总之,我们的研究结果支持维护甚至强化医学期刊关于资金来源的充分披露政策。^24,25此外,一个新的利益冲突领域的引入在MEDLINE数据库(可以搜索和显示像所有其他字段)也应该被考虑。

通信:天使Mazon,医学博士,儿科过敏,洛杉矶儿童医院的铁、Av Campanar 21日46009年瓦伦西亚,西班牙amazon@comv.es)。

发表:2007年4月29日。

作者的贡献:研究概念和设计:Mazon和Pamies。采集的数据奥利弗:Linana Mazon Lanuza, Medina-Hernandez。数据的分析和解释:a .分担Mazon、Pamies和j·尼托。起草的手稿:a .分担Mazon、Pamies Linana和j·尼托。关键的修订手稿的重要知识内容:a .分担、Mazon Pamies Lanuza,奥利弗,Medina-Hernandez和j·尼托。统计分析:a .分担Mazon、Pamies和j·尼托。管理、技术和材料支持奥利弗:Linana Mazon Lanuza, Medina-Hernandez。研究监督:Lanuza。

财务信息披露:没有报道。

额外的贡献:马里昂Ceraso,女士,史蒂夫·古德曼博士博士和Eliseo Guallar,医学博士认为,阅读和批评以前的本文的草稿。