摘要
Memantine作为α7-nAChR和NMDA受体的拮抗剂,可降低ACE2受体的表达,降低氧化应激和炎症反应。因此,美金刚胺可能降低SARS-CoV-2毒力。
最近,梁等.提出α7-nAChR拮抗剂可能降低呼吸道上皮血管紧张素转换酶(ACE2)受体的表达,从而阻止SARS-CoV-2侵袭肺上皮细胞[1].让我们进一步从理论上评估这一说法,并为寻求可能降低COVID-19毒性和致病性的潜在药物做出贡献。吸烟可能与2019冠状病毒病(COVID-19)的进展和负面结果相关[1].SARS CoV-2表面S蛋白受体结合域(spike)与血管紧张素转换酶(ACE2)受体相互作用,这是病毒进入宿主呼吸细胞的切入点[2].在吸烟者和慢性阻塞性肺病患者的呼吸上皮细胞上,这种“病毒受体”(血管紧张素转换酶-2受体)的表达更高[1].尼古丁结合并刺激烟碱乙酰胆碱受体(nAChR),特别是定位于肺和其他各种组织的α7亚型(α7-nAChR),特别是中枢神经系统。ACE2受体的表达增加是通过刺激α7-nAChR介导的。尼古丁对α7- nAChR的激动作用可能促进SARS-CoV-2通过ACE2受体进入呼吸道上皮[1].另一方面,一些证据表明,SARS-CoV-2与其他人类冠状病毒一样,具有神经嗜性和神经毒性[3.综上所述,寻找能够在SARS-CoV-2感染的外围、入口以及病毒可能传播的中枢神经系统发挥保护作用的药物至关重要。
美金刚胺通过其对n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体的非竞争性拮抗作用降低中枢神经系统的兴奋性毒性[4].美金刚胺与突触外的NMDA受体有更大的亲和力,使谷氨酸通过刺激突触NMDA受体在学习、记忆形成和神经可塑性过程中发挥其生理作用[4].然而,在各种炎症和氧化过程引发的谷氨酸在细胞外过度积累的条件下,memantine显著地阻止了异步外的NMDA受体,保护细胞免受谷氨酸兴奋性毒性[4].美金刚治疗不同神经精神疾病的有效性,从各种形式的痴呆、自闭症、精神分裂症、抑郁症到神经性疼痛和帕金森氏病,已经在100多个试验中进行了测试[4].它被美国食品和药物管理局(fda)和欧洲医疗产品评估局(EMEA)批准为安全有效的药物,用于治疗“中度至重度阿尔茨海默病”[4].美金刚除了具有非竞争性的NMDA受体拮抗剂外,还是一种非常有效的α7-nAChR拮抗剂[5].通过α7-nAChR拮抗阻断小鼠脑膜性大肠杆菌K1的神经侵袭[5].也可能通过抑制细胞因子的表达发挥保护、抗炎作用,在肺损伤的实验模型中得到证实[6].美金刚作为一种金刚烷衍生物,在细胞培养中可抑制人冠状病毒OC43株(HCoV-OC43)在病毒附着于细胞受体后的复制,作为抗病毒药物[7].HCoV- OC43感染,特别是突变的表面蛋白S,通过释放促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6和诱导中枢神经系统的巨噬细胞/小胶质细胞过度激活,增加炎症水平[7,8].美金刚可能通过抑制小胶质细胞的活动来抵消这些有害作用[8,9此外,HCoV- OC43表面蛋白S变异的神经侵袭导致实验动物因谷氨酸兴奋毒性而瘫痪。美金刚胺改善这些运动障碍,降低死亡率和抑制冠状病毒在中枢神经系统的复制率,剂量依赖性[7,9].此外,美金刚胺可能通过减少血管生成和大脑淋巴细胞浸润发挥抗炎作用,如在感染日本脑炎病毒(JEV)的小鼠中所显示的[10].综上所述,我们可以假设美金刚胺可能降低SARS-Cov-2的毒力和致病性,并可能对肺和脑均产生影响,但这一说法还需要进一步深入的实验、流行病学和临床证实。
确认
这项研究没有财政支持。
脚注
利益冲突:哈萨纳基博士没有什么可透露的。
利益冲突:瑟达维克博士没有什么可透露的。
- 收到了2020年5月6日。
- 接受2020年6月5日。
- 版权©2020人队
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