摘要
通过过早地表型患有Covid-19的患者,我们和我们的患者暴露于相当大,可预防的风险。如果数据驱动的表型未被坚持,我们的认知偏见可以保证我们最终能够获得表型驱动数据。https://bit.ly/2zm8wzv.
2号冠状病毒严重急性呼吸系统综合症给全球卫生保健带来前所未有的挑战。2019冠状病毒病(COVID-19)肺炎常引起低氧性呼吸衰竭,表现为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。最近,作者在几篇有影响力、备受关注的文章中提出了COVID-19肺炎的不同临床表型[1- - - - - -3.]。例如,在本杂志最近的一个观点中[3.,作者推测COVID-19有5种表型表现:根据低氧血症的严重程度和支持治疗的需要,有3种表型(无低氧血症、轻度低氧血症和中度低氧血症),根据附加的生理和临床特征,有2种严重低氧血症患者的表型。与近期其他针对COVID-19表型患者的努力一致[1,2,作者将患者分型为正常顺应性、低肺重量和主要灌注异常的一种普遍表型(“L”型)和一种不那么普遍的表型,具有更典型的ARDS特征,如深度实变和低顺应性(“H”型)。作者主张对这些所谓的表型采取不同的管理策略,包括允许“L”型患者潮气容积增加和限制呼气末正压。
敦促表型患者出现COVID-19肺炎是可以理解的,也是可以理解的。在过去的十年里,除了危重症医学之外,精准医疗也取得了重大进展,有望根据患者的生理和生物学特征量身定制治疗方法。一种没有有效治疗的新疾病的出现,促使人们启发式地识别可能对特定干预措施做出类似反应的患者子集。然而,这种基于早期临床经验来定义表型的诱惑应该被抵制。通过过早地对患者进行表型分析,我们有可能造成相当大的伤害,并产生更多的静态信号。在这篇社论中,我们提出了四种反对过早表型的观点,讨论了负责表型的特征,并推荐了一种进一步了解COVID-19患者真实异质性的方法(图1)。
第一个,也是最简单的反对过早表型的论点是,我们最初的直觉经常是错误的。作为一个生动的例子,一篇著名的文章[2]最近没有资格证明“从Covid-19开始呼吸窘迫后不久,尽管氧气非常贫乏,但患者最初保留相对良好的合规性。”本发明的索赔,虽然引用的参考文献不支持,但延长讨论病理生理学的延长讨论和对Covid-19的这种声称的“L表型”的患者定制讨论(讨论过)。然而随后的队列研究表明Covid-19患者的肺顺应性实际上很低[4,5],与非covid -19 ARDS群组完全一致[6- - - - - -8,并且沿着连续体正态分布,而不是作为离散的表现型存在。此外,这些表型的放射学和生理学特征(如。计算机断层扫描中填充的密集空间与“H”表型依从性下降相匹配,随后被证明彼此之间完全不相关[9]。鉴定临床表型,并推测其潜在的生物学,应推迟到仔细,客观检查充分大小的队列。人类的直觉太容易出错,临床经验太偶然和异质性,无法在没有足够数据的情况下可靠地识别表现型。
反对过早表型的一个相关论点是,它加剧了我们固有的对认知偏见的敏感性。一旦我们被告知临床分类(无论它们是多么虚假),我们的大脑就会把它们当作真实的,并开始选择性地过滤我们的观察结果。例如,随着COVID-19患者保持了肺顺应性的说法被广泛传播,常见的认知陷阱进一步强化了这一神话。baad - meinhof现象(也称为“频率错觉”)确保,一旦提示临床医生注意到COVID-19患者的肺顺应性接近正常,他们开始注意到它们无处不在(实际上,它们的频率并不比非covid ARDS患者高)[6- - - - - -8]。类似地,临床医生可以通过无意中犯下“不是真正的苏格兰人”的错误来驳回低依从性的COVID-19病例:通过驳回在an上声称的例外特别指定他认为,低依从性的新冠肺炎病例一定是不典型的,因为“真正的新冠肺炎”具有接近正常的呼吸机制。如果我们不坚持数据驱动的表型,我们的认知偏差保证我们最终会得到表型驱动的数据。
反对过早表型的第三个论点是,它分散了我们对健全的、基于证据的实践的注意力。ARDS的临床疗效在近几十年已有明显改善[10],而不是通过大片药物发现,而是通过增量改进来交付支持性护理。这些缓慢但累积的进步已经建立在严格的随机对照试验中的勤勉课程上。通过他们的设计,这些试验在基于综合征的定义下具有“集体”异源ARDS患者。尽管如此,这些试验为该领域提供了广泛的文献,可通知证据支持的疗法。通过将Covid-19患者普及为虚假表型,并通过基于未测试的生理直觉推荐“量身定制的管理”,提倡放弃对Covid-19的最有效工具的旨在放弃最有效的工具:细致,证据驱动的关键护理交付。
反对过早表型的最后一个理由是,它使ICU中本已不利的信号和噪声比恶化。在床边,重症监护医生必须过滤、处理和解释由每个病人产生的大量数据流:生理、生化、放射、等等。临床医生必须将这些发现与已发表的文献综合起来,这同样令人生畏:在2020年的头4个月里,发表了超过1万篇COVID-19的被发表索引的手稿。信息的泛滥威胁到了ICU中最被忽视和最宝贵的资源:临床医生的注意力、时间和带宽。通过不必要地混淆临床图像,虚假表型消耗了查房的时间,分散了我们更直接的关注。作为一个领域,我们的研究优先级也同样被乌云笼罩:研究人员的时间和资源被浪费在试图解释临床现象背后的生物学,而在检查患者数据时,这些生物学现象根本就不存在。
那么负责任的表型是什么样子的呢?与任何科学实验一样,我们需要有一个明确的目的来说明为什么我们寻求表现型(表1)。在医学科学中,这项任务最终会融合改善患者结果(尽管收集新的生物学和临床洞察是一种同样重要的激励因素,但它们可能对实现这一目标至关重要)。为此,我们的领域最近已经成功地用于鉴定治疗响应性和/或生物学上不同的亚组的经验衍生表型的近似。例如,在哮喘中,使用数据驱动的非偏见聚类方法,基于白细胞介素-13诱导基因表达鉴定了两种不同的哮喘表型[11]。随后,在一项随机对照试验中显示,特异性高基因表达的表型特征对特异性抑制白介素-13活性的单克隆抗体反应灵敏[12]。在ARDS中,同样使用无偏倚聚类方法,两种表型具有不同的生物学和临床特征,在5个随机对照试验中一致,且临床结果显著不同[13]。重要的是,在其中三个随机对照试验中,观察到对随机干预的不同治疗反应。此外,最近描述的更简单的模型为这些表型的临床应用提供了潜力[14]。
这些数据驱动的聚类方法不受错误和滥用的不受限制。这些都是强大的工具,而且独立于研究问题或研究设计的有效性,群集将不可避免地出现。因此,在调查人员上现任现任者证明了所识别的表型的有效性和效用。在没有地面真理的情况下,最佳替代有效性的条件是:1)鲁棒性,2)一致性和3)来自他们所衍生的人口的数据的数据的再现性。在几乎所有算法中,所识别的表型高度受预测变量的影响。以批判性的COVID-19患者为具体的例子,必须承认我们正在研究复杂的生物系统,其中连接的途径共享非线性关联。因此,在这种种群中寻求单变量的解决方案,似乎不太可能产生除了预后的有意义的子组[15]。此外,单变量解,特别是在过早地寻求时,更容易受到中心极限定理的影响。这一数学定理表明,给定足够大的样本容量,变量的均值分布将收敛于正态分布,这意味着在有限数据下呈现双峰的连续变量将随着时间的推移变成正态分布。因此,从生物学的合理性和数学原理的角度来看,如果我们依靠简单的、一维的疾病特征,我们不可能得出有用的表型。
为了避免这些陷阱,应当考虑研究问题,并在有效分裂人口方面选择多变量模型中的预测变量。此外,旨在克服认知偏差的这些复杂数据 - 科学算法的使用将限于理论上,除非它们伴随着可以快速且始终识别表型的测量系统。无论使用的动机或方法如何,批判性护理中的表型通常是一种数据饥饿的运动,并且在目前闻名Covid-19表型的研究中,令人遗憾的是缺乏所需的数量和数据质量。然而,最终,疾病中表型的真正成功将通过识别可行的干预来判断。在批判性护理中,虽然已经在二次分析中描述了表型中的异质治疗效果的许多例子,但它们的疗效将需要测试通过随机对照试验。仅仅对疾病表型的识别,无论是过早的还是负责任的,本身不应该改变临床实践,而应该为前瞻性的“表型意识”试验提供信息。
总之,Covid-19大流行为临床医生和研究人员提出了新的挑战。虽然我们分享对每个患者病症的特定病理生理学裁剪疗法的最终目标,但我们必须首先客观地收集,整理和解释足够的数据以“类型”并全面了解疾病。通过过早的Covid-19患者,我们将自己和患者视为相当大,可预防的风险。
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脚注
利益冲突:L.D.J. Bos报告了来自荷兰lung基金会(青年研究者资助)、荷兰lung基金会(公私合作资助)、荷兰lung基金会(Dirkje Postma奖)的资助,拜耳的个人费用(咨询),在提交的作品之外。
利益冲突:辛哈没有什么可透露的。
利益冲突:迪克森没有什么可透露的。
- 收到2020年5月13日。
- 接受5月23日,2020年。
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