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标准化的建议支气管的挑战是在1985年,1在1993年和更新。2然而,无论是文档推荐一个协议或甚至标准,建议采用特定的方法。甚至术语缺乏一致性,支气管反应被用于综述,希望它冒犯了最少数量的读者。之间的区别,但不一致,(超)响应性作为一个通用术语,2(超)敏感性左倾趋势的剂量反应曲线,和(超)反应性增加剂量反应的斜率。3“气道”和“支气管”交替使用。过度的前缀“超级”的含义,暗示双峰分布的人口。虽然这并没有被证实,缩写BHR(支气管高反应性)(气道高反应性)气道高反应性,以及建立,前者在本文中被采用。
评估的方法论BHR支气管可能会涵盖所有方面的挑战,但一篇短文章不能提供这种。而不是复制的建议综合大多数细节,2本文强调协议导致不同研究结果的差异是消逝,解释了出现不同的总结方法,并讨论了这些的意义。
协议的变化
使用哪个术语BHR,挑战与药理代理人或儿童的锻炼,而不是过敏原挑战,通常是隐含的。学科评估资格,包括足够的肺功能基线。代理已经使用许多不同的挑衅1;组胺和乙酰甲胆碱占主导地位,尽管一些人最近流行起来。2期间产生的气溶胶nebuliser是吸入灵感或潮汐呼吸浓度增加一倍,直到选择测量肺功能下降了一个预定的从它的价值衡量吸入的稀释剂后,所选的最大浓度,或者由于其他原因停止测试。
尽管电导率和其他措施是采用在一些早期的工作中,1,3,4一秒钟用力呼气容积(FEV1)现在几乎总是使用的测量肺功能,因为它更大的再现性。2,5最大呼气流量用于锻炼挑战如果FEV的测量1是行不通的。6这里不考虑进一步锻炼挑战。挑战是由一个“剂量”一般来说,有更多的有限选择的表达反应比与药理代理人进行挑战。
FEV的使用1几乎是唯一的点在成人标准化测试,合格的变化的挑战,引发剂,分娩方式,开始和最大浓度和响应的表达式被发现在所有可能的组合。临床和社区研究倾向于不同的合格标准和最大剂量或浓度;终止测试当FEV下降20%1通常发生在社区研究但大瀑布,高剂量时可能会达到合理的临床和符合伦理道德的行为。
剂量或浓度
挑战的结果是一个剂量或浓度响应曲线。与潮汐的呼吸方法为临床开发使用结果表达的药物浓度,7但更常见的,推荐为流行病学研究方法计算累积剂量。8,9瞻博网络等建议醋甲胆碱有一个小的累积效应,但如组胺的影响。10然而,在一个研究累积剂量有密切关系,最后的剂量或浓度,这也许可以解释为什么这个问题讨论的1993年的建议。2
剂量计算
剂量的计算需要一个衡量nebuliser输出。的输出按重量nebuliser乘以给名义剂量浓度。这将通常超过实际剂量气溶胶输出通常是不到总产量的100%。11如果精确计算剂量交付被认为是必要的,那么应该pre-calibrated nebulisers和标准化方面的操作。12可能的差异的报告并且不同实验室的校准Mefar喷气nebulisers用于欧洲共同体呼吸道健康调查(ECRHS)13是由于不同的驱动压力测试仪用于并且校准(E H·沃尔特斯,个人沟通)。
即使pre-calibrated nebuliser输出,输出按重量不断检查,和nebulisers经常装满了新鲜的解决方案组胺或醋甲胆碱,每个nebulisation毒品的数量可能不常使用。在最好的剂量是一个很好的近似计算剂量交付给上呼吸道,但并不一定代表接受了肺。
结果研究使用不同的引发剂,交货方法,或最大浓度不会直接可比即使结果出现类似的表达。这有时被忽视在争论如何分析数据。本文的其余部分将讨论如何出现不同的汇总统计数据及其影响解释。
剂量反应曲线的形状
将使用术语“剂量”从现在开始,但是,同样适用于如果结果表达的浓度。如果FEV1策划反对日志组胺的剂量14或醋甲胆碱15乙状结肠曲线获得non-asthmatic主题和一些轻微的哮喘患者。14最大响应曲线可能不同(高原),陡峭的斜坡乙状结肠的一部分,或位置。然而,它是必要的管理高剂量为了non-asthmatics观察曲线的高原。Woolcock等给一个累积剂量高达122μmol组胺实验室工作人员,14避免高剂量的副作用。测试在哮喘受试者FEV时终止1已经下降了60%,最大反应被认为是100%。
因此,虽然高剂量可能偶尔会给志愿者,16测量的最大响应几乎是不可能的临床研究,从不在流行病学研究高反应率是必需的。这是最多的后果mid-curve曲线的斜率和位置可以估计,和大多数科目FEV既已达到指定的下降1也不是一个高原。
表达式的结果
PD的估计和分析20.
尽管最初认为是衡量BHR敏感组件,PD20.(或电脑20.)已成为最常用的总结BHR本身。FEV提供至少20%的下降1已经观察到,PD吗20.可以通过线性插值估计最后两个点之间的剂量反应曲线。使用双倍剂量,插值通常是对日志进行剂量范围,尽管有证据表明,FEV1是线性与剂量有关。23,24当FEV1日志剂量乙状结肠,曲线的观察到的部分大约是指数。25,26然而,FEV固有的可变性1使得曲线的形状往往难以观察个别主题,并在临床使用线性插值的实用性日志剂量规模超过任何其他考虑。
社区研究,其他方法建议,当数据必然是电脑和最大化信息是最重要的。曲线拟合可以使用的所有信息,而不是最后的两个点,可以提高可重复性。25为了增加测量PD的受试者的数量20.,推断两倍剂量有时被用来但现在认为不明智的。26
不可避免的是,无论最大剂量的组胺或醋甲胆碱是允许的,以及是否使用外推法,大多数研究发现,不到50%的人口达到FEV下降20%1。因此,与PD百分比20.不到一个任意切断点是最常用的统计,总结和逻辑回归分析是最常用的方法来识别BHR的危险因素。总结百分比是容易理解但有几个缺点:(1)它浪费在PD的大小的信息20.在这些估计;(2)它表明BHR是一个二分法而证据是单峰分布27,28;和(3)的价值取决于所使用的截止点的最大剂量除了原因通常是与其他研究的可比性。29日
方法来克服第一和第二问题取决于假设。这些本质上是审查数据的统计方法,观察被“审查”时只知道超过一定限制,在这种情况下的最大剂量。30.方法设计审查数据可以直接使用,30.或者可以利用生存分析方法,被视为“时间”,达到FEV下降20%1被失败或死亡的传统生存分析。31日每个方法都需要对PD分布的假设20.。大多数科目都审查数据,只有左手的分布可以观察到,和功率检测离开任何分布较低。证据支持一个对数正态分布分布提出了28,32作为一个事实,一些作者,33但是一个好的适合威布尔分布也被报道。31日是否存在,数据显示材料不同的拟合优度,是否这是generalisable,还是其他积极倾斜分布同样是未知的。对数正态分布分布导致几何平均数PD的估计20.和“折叠差异”或“变化百分比”比较组之间。33结果,假设威布尔分布,相对百分位数表示,所需剂量的比例对于一个给定的比例的个人实现FEV下降20%1在不同的组。31日
虽然现在统计程序是现成的分析,对PD审查的程度20.远远超过推荐等分析,和其他假设的分析是不可测试的。这些更重要比分布假设的计算和信心intervals-namely p值,方差的同质性的风险函数的对数正态分布分布或比例在生存分析。
连续BHR措施
有些作者试图最大化利用PD中的信息20.通过上面的方法,别人寻求BHR的替代措施,使数据从所有测试人口研究中的研究对象纳入标准的统计分析。FEV比例下降1与累积剂量大约是线性剂量允许的范围,这条直线的斜率与PD高度相关20.但可以测量在所有学科的挑战。奥康纳等提出边坡应估计只是从post-saline FEV除以比例下降1在最高剂量的最后剂量。34因此估计是可能的所有科目至少一个剂量组胺和乙酰甲胆碱。艾布拉姆森等提出了使用线性回归斜率估计。35这个最小二乘斜坡至少需要两剂为评估可以进行管理,但使用的所有信息。32
这两个措施立即上诉但需要小心使用。首先,他们需要转换为了满足统计需求。32其次,是否使用日志转换或相互转化,一个常数必须先添加删除负面的价值观可以发生在受试者BHR较低。第三,这一事实并不能保证每一个主题都有价值,总结措施提供额外的信息,在PD20.。两点斜率被发现没有可衡量的PD不重复的课程20.两次。32因此,它的使用是小比分析PD20.通过审查的回归。最小二乘的斜率是合理的可重复的,但没有发现简单的转换到一个正态分布。32其使用相当于评估PD20.通过使用线性模型外推超出了最大剂量。Verlato等发现这给协议与观测值比推断从低剂量使用对数刻度指数曲线,但由于一些PD的高估20.,因此警告不要外推。26应该注意的是,因为所有的数据点,这些斜坡不衡量如上定义的“反应”。
与日志量百分比跌幅
FEV一定程度的下降1与日志量由两个研究小组分别提出了相当。洞穴等建议BRindex,定义为日志([% FEV下降1/日志(最终醋甲胆碱浓度mg / dl)] + 10)来衡量儿童BHR后发现没有正常化转换奥康纳的斜率。36Chinn等提出100 /(“日志坡”+ 10),在“日志坡”被定义为最小二乘的斜率FEV %下降1与日志10(累积剂量毫克),以克服潜在的问题在上述ECRHS nebuliser批变异。23BRindex ECRHS斜率不等效,即使细微差别的变换,在某种意义上,奥康纳的两点斜率是一个近似的最小二乘斜率线性范围。为零剂量是统一登录原规模,FEV BRindex假设零下降1浓度为0.01毫克/毫升。BRindex不使用的所有信息,平均值和ECRHS斜率可能取决于使用的剂量或浓度范围,FEV %下降1剂量曲线与日志并不是线性的。
协议和表达式的结果变化的重要性
在一个研究协议应该是统一的。连续坡度分析PD的措施或方法20.使用的所有信息,通过审查回归或生存分析方法,将会有更大的权力来检测组差异实现PD逻辑回归的百分比20.在一些任意的剂量。28没有其他差异的结果报道。这并不奇怪因为很高的相关性最小二乘斜率线性标尺和PD20.。尽管ECRHS斜率和PD20.较低高度相关,这些也有类似的结果。29日,37
在另一个极端,如果结果是不同的研究之间的比较,在协议可能影响的任何变化,特别是如果BHR水平相比而不是BHR关系风险因素。比较流行的BHR之间人口受到阻碍,特别是不同的引发剂,各种切断点,和年龄范围的主题。38没什么其他选择大规模多中心研究如果要获得真正的比较数据。另外一个问题就是,合格标准必然需要排除肺功能差的学科,其中许多人可能BHR高,这将不同种群之间的研究。这里有一个逻辑回归的PD的优势20.灵敏度分析的假设所有这些问题都PD20.以下截止点很容易进行。37
BHR关系之间的风险因素可以比较定性研究使用不同的协议,但可能出现不同的结果,因为样本量差异或一些分析的有限权力。越来越多,有一个渴望使用荟萃分析组合来自不同研究的结果。39虽然随机对照试验相结合的方法,它也可以被用来提供一个定量的总结一些观察性研究的结果,用于与被动吸烟。40BHR的上下文中,优势比从逻辑回归与感兴趣的风险因素可以合并或差异意味着持续的措施之一。如果之间的异质性的研究发现这可能是由于任何协议所发生的变化。相反,不同的协议可能会掩盖真正的异质性的影响感兴趣。而敏感性分析可能有助于区分真实和虚假的异质性,不同协议可能会太大这是令人信服的。另一种是使用效果,组内的差异意味着除以标准差。这提供了一个无量纲的措施,尽管它并不能保证可比性。计算效果需要一个连续的结果是,一个斜率测量或估计的标准偏差的日志(PD20.从审查的回归。
结论
鉴于很多协议的差异,不同国家的不同的道德要求,和适用性的方法在不同的情况下,似乎不太可能,研究人员和临床医生可能同意标准化BHR的测量。临床使用的变化可能不重要但阻碍流行病学的进展。分析PD百分比20.低于任意切断点通过逻辑回归是一种误导,鉴于人口BHR的单峰分布,缺乏力量,对那些希望无益的结合使用荟萃分析结果。应该使用最小二乘斜率或ECRHS斜率,或PD的分析20.通过审查的回归,同时也认识到,第一和第三本质上是相同的分析在不同的形式,和每个测量问题,反映数据的性质。
确认
我感谢我的同事们在欧洲共同体呼吸道健康调查,特别是黛博拉·贾维斯博士和教授彼得•伯尼对许多富有成果的讨论。