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除了膜片的结构畸形,先天性膈疝(CDH)提出了严重的肺组织发育不全,涉及肺脉管系统和航空公司。这些发育缺陷往往产生严重的表型的肺动脉高压(PH)和肺功能障碍。尽管有足够的外科修复的隔膜,鼎晖的新生儿死亡率仍然很高,由于无效的吸入一氧化氮(NO)和缺乏替代治疗新生儿的PH值。
Russo等1证明母亲般地服用西地那非达到治疗水平兔胎儿,没有母亲或胎儿的毒性。鼎晖胎儿接受西地那非证明增加肺血管分支相比安慰剂组胎儿。改进vascularisation不是降低肺动脉压力和肺实质的形态变化和功能改进。符合之前的啮齿动物研究,罗威等1发现肺重量的减少由于鼎晖不是拯救与鼎晖sildenafil-treated胎儿,这表明sildenafil-induced改善血管和肺泡的发展有助于肺成熟超过了销量增长。这些well-performed获得在一个相似的动物模型研究人类怀孕的药物动力学和肺泡人类发展提供下一步走向临床有用的治疗鼎晖和产后的后果。
除了提供有关临床开发步骤西地那非作为一个潜在的治疗鼎晖,罗威等为肺发展的机制提供有价值的见解。强调的关键作用,环鸟苷酸(cGMP) /鼎晖病理生理学中没有信号,研究提供了额外的支持这个想法,适当vascularisation批判性决定最终的结构和功能的肺。2第一个机制提出这是血管内皮生长因子(VEGF)的参与,vascularisation sildenafil-induced改善和肺泡成熟不是在实质细胞VEGF表达增加。VEGF在肺癌发展是至关重要的,3,4导致肺血管生成和血管生长,随后的肺泡成熟和适当的通风和灌注的匹配。3在正常的肺的发展过程中,VEGF是由肺间质和肺泡上皮细胞分泌,创建一个实质VEGF梯度5坐标bronchovascular增长(图1)。在肺实质降低VEGF表达,由Russo描述等鼎晖是一致的发现,在人类6和在动物模型。7降低VEGF直接损害肺发展,大量的研究表明,降低VEGF表达本身(例如,杂合的基因敲除的低氧诱导因子(HIF) 2或药理VEGF受体抑制剂像苏- 5416)足以诱发hypovascularisation的表型,肺泡不成熟和PH值。8,9这是进一步支持观察支气管肺的发育不良,肺发育障碍,与鼎晖有许多共同特征,包括受损的VEGF表达,减少血管分支和肺泡发育受损。10,11在支气管肺的发育不良,VEGF基因治疗的表型逆转减少血管分支和肺泡成熟12可以模仿和西地那非治疗。11
插图显示血管内皮生长因子(VEGF)简况血管生成在肺部的正常发展和先天性膈疝(CDH)。(A)由肺实质和VEGF分泌VEGF的日益增长的航空公司的生产可能会受环鸟苷酸(cGMP)介导的低氧诱导因子(HIF)激活。VEGF-driven血管生成匹配灌注通风,从而创建一个成熟alveolocapillary单位。在鼎晖(B),增加5型磷酸二酯酶(PDE5)活动抑制VEGF的表达,可以接受西地那非。
西地那非主要是发达模仿的作用没有,第二个机制涉及到这里可能没有/ cGMP的信号。虽然没有直接解决本文先前的啮齿动物的研究证明,鼎晖小狗增加5型磷酸二酯酶(PDE5)活动,平行的cGMP减少,内皮没有合酶(以挪士)浓度。7像VEGF、肺血管的发展依赖于完好无损没有/ cGMP的信号。香烟烟雾研究表明内皮细胞的关键依赖以挪士磷酸化和没有分泌内皮管的形成和血管生成,这可能获救的捐助者。13符合这些体外数据,动物研究表明,香烟烟雾诱发损伤的信号导致肺泡的PH值和损失。14感兴趣的,香烟smoke-exposed小鼠和豚鼠肺泡损失发生前显示肺血管重塑,从而强调在vascularisation成熟肺实质的依赖。这表明血管变化甚至可能构成明显的成人呼吸道疾病如肺气肿或慢性阻塞性肺病,15因此支持最近的见解,肺气肿是“…的特征是失败在细胞和分子的维护程序所需的适当的肺发展”。16因此,VEGF-dependent和NO / cGMP-dependent血管增长和维护肺功能的关键决定因素。
有待解决的一个重要的问题就是为什么鼎晖导致降低VEGF。尽管来自支气管肺的发育不全模型的数据都指向失调HIF-1a HIF-2a信号,17没有机械的研究表现在鼎晖回答这个问题。未来的研究集中在这个问题上可能产生有价值的见解在肺发育基因调控方案。第二个问题是,VEGF和NO / cGMP信号是如何联系在一起。观察VEGF的表达水平和以挪士/ cGMP都减少了鼎晖和都增强了西地那非7表明,VEGF和以挪士/ cGMP共享一个共同的途径。经典途径,VEGF刺激以挪士,导致没有释放这可能反过来刺激cGMP。这个途径,然而,没有解释为什么西地那非增强VEGF表达,VEGF徒上游cGMP的途径。另外,VEGF表达可能增加下游没有释放,报道。18最后一个可能性是,VEGF是直接控制下PDE5 / cGMP和施加其影响通过以挪士/没有信号(图1)。这个信号通路已经被公园等11他证明了西地那非抑制PDE5,进而导致cGMP-activated HIF信号。第三个和最后一个问题,需要进一步研究西地那非的影响健康的小狗。Russo等表明在正常胎儿产前西地那非政府减少血管分支。这可能反映了调整平衡cGMP的活动。虽然cGMP细胞生存和血管生成,需要持续暴露cGMP水平高也会导致细胞死亡和细胞凋亡在肺内皮细胞,19因此建议定义窗口的cGMP活动促进肺血管生成,而血管生长抑制当cGMP不在这个窗口。
接下来的步骤是什么进一步发展这种治疗对临床应用?Russo胎儿和母体毒性研究等,但产后的毒性和对长期发展的影响仍然是不确定的。尽管啮齿动物的研究表明,经胎盘的西地那非管理并不影响啮齿动物大脑发育和功能,7未来的研究需要评估的影响经胎盘的西地那非对产后参数的安全性和有效性。
总之,这些研究指向VEGF /一氧化氮后期血管分支作为一个关键的一步alveolocapillary单位的发展和成熟。在成年动物中,VEGF /没有信号是必要的维护肺组织架构和再生。西地那非的增强表达VEGF和以挪士/ cGMP,因此可能对肺血管生成和血管生成的强烈刺激。开发和维护链接的VEGF的依赖成人疾病和发育障碍可能扩展当前研究的结果远远超出鼎晖。
确认
是由荷兰心脏基金会拨款资助2014 t064数量。
引用
脚注
贡献者JA设计草案的社论中,而HJB和AVN极度修订后的手稿。
资金Hartstichting(批准号2014 t064 (JA))。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评议委托;外部同行评议。
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