条文本
PDF
来自Altmetric.com的统计
治疗试验特发性肺纤维化(IPF),有一个未满足的需要一个精确的主要终点。集体共识的存在,死亡并不是一个可行的主要终点在IPF有益治疗的示范效应。1连环,6-min-walk测试数据混淆的因素除了间质性肺疾病的进展。独自在其他候选人变量,趋势用力肺活量(FVC)一直在IPF预测死亡率2 - 11,因此被视为最好的慢性疾病进展的标志。FVC趋势现在首选主要终点IPF治疗试验中,虽然不能证明代孕死亡率。12
在制药研究中,FVC变化分析和连续变量,或者通过指定阈值的变化是显著的和量化时间FVC下降。分析了连续变化更敏感。然而,FVC阈值变化有重要的理论优势。进展在IPF逐步地发生在一些病人,和并不一定被评价FVC变化作为连续变量。“重大”FVC下降的指定允许患者治疗失败的退出试验,没有需要继续明显无效的盲目治疗。此外,时间和死亡率下降FVC可以合并“无进展生存”的评价。
缺乏共识的最佳FVC IPF促使Richeldi阈值变化等13比较候选阈值的预后价值。普遍的困惑在这个问题上不能被夸大。2000年,重大FVC IPF的变化被指定为10%从基线,但目前尚不清楚这一建议指的相对变化(改变基线values-eg 10%,从60%到54%的预测),或“绝对变化”(在预测values-eg比例降低了10%,从60%到50%的预测)。14在某些预后系列、FVC下降是量化和相对变化,要么作为一个连续变量,2或者使用一个阈值的10%。4,7 - 10在其他报告,10%的绝对变化阈值评估。3,5,11在2011年的美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸协会/ Asociacio188bet官网地址n上面de Torax (ATS /人/青年队/ ALAT) IPF方针的指引下,得出一个相对下降10%的绝对测量基线值(例如,减少FVC从2.0到1.8升)构成疾病进展的证据(没有另一种解释,比如下呼吸道感染)。15
绝对变化阈值的缺点,例如,10%的绝对变化是一个相对较小的轻微的疾病,或者当肺气肿与IPF共存(保护肺量测定的值),16但代表了毁灭性的进展在严重疾病(如FVC从40%下降到30%,因此,从基线)下降了25%。一个阈值的变化而有不同的临床意义轻微和严重IPF根本上是不满意的。相对变化FVC不遭受这个问题,和更紧密地捕获的原始目的指定阈值的变化:处理的混杂效应测量变异,即表示为变化的SD从测量基线值。
Richeldi和他的同事们13现在提供的第一个比较预后检查绝对和相对FVC的阈值下降10%和5%。这个期待已久的评估建立之前,这两个研究10%阈值也有类似的预后意义。然而,相对变化,推荐的ATS /人/青年队/ ALAT专家组,15信号提供了一个更高的患病率下降,一个重要的考虑是一个绝对的FVC改变10%一直是一个不敏感的测量结果。5,11从数据Richeldi等,可以得出结论,目前的指南建议对改变FVC的评价应采用IPF疗法。
Richeldi等也评估FVC的预后意义较小变化,使用阈值下降5%,此前有报道称,这些阈值在IPF预后意义两个相对的10和绝对11的变化。需要更敏感的措施减少IPF是毫无疑问的,但是这两个阈值都缺点。绝对变化阈值5%的蒙羞的时机病人生日(内部或外部测试之间的时间间隔)。5%的相对变化更敏感阈值测量值处理这个问题。然而,这个阈值可能太低了在多中心治疗的研究中是不可避免的变化在参与肺功能实验室的质量保证。Richeldi的分析等建立几乎没有区别这两种方法的边际预后意义,享受5%的绝对变化阈值略有优势。
在考虑的相对优势Richeldi的方法探索等,13阈值下降的真正意义不应被忽视。常常忘了相对下降10% FVC并不表明临床重大改变,而只是表示真正的疾病进展,与被测量变化混淆。再现性研究已经证实的SD FVC改变由于测量变化小于5%(图5%的适合多中心研究)。相对FVC阈值的10%大致对应于两个SDs的变化:换句话说,由于测量变化下降10%将只有2.5%的情况下,很可能表示真正的疾病进展。然而,随着测量变异结果同样夸大和变化的轻描淡写,代表测量下降10%,在现实中,一个真正的下降从1%到19%不等,同样可能代表琐碎的下降和毁灭性的疾病进展。
认识到一个相对FVC下降10%仅仅是建立了一个高个体真实的可能性下降有重要意义。使用这个阈值评估一组治疗效果的临床意义是一个逻辑不当结论。是错误地认为,治疗好处由于抗氧化治疗IPF(意味着FVC的差异大约8%的基线值)17没有临床意义重大,作为阈值没有达到10%。18同样的错误的观点被广泛推崇的解释FVC pirfenidone在后续试验的治疗的好处。然而,测量变化对群体的变化,没有净效应的大话,轻描淡写的个人以同样的频率发生变化。使用测量变化阈值来评估群体治疗效果的临床意义是完全不合适的。在现实中,最小的临床重要的群体差异FVC则介于3%和6%之间。19虚无主义方法,群体治疗这种振幅的影响被认为是“微不足道”,是无可争辩地简单。
同样重要的是变化的错误分类的问题。如果FVC下降10%,在缺乏另一个原因,几乎可以肯定是真正的疾病进展,5%下降-10%(相对或绝对)是否适度可能代表真正的下降。这是最好的理解,考虑到5%下降-10%由于测量变化预计将会在大约15%的患者,但会发生,因为超过一半的IPF患者的疾病进展的安慰剂治疗武器试验1年。18从逻辑上可以得出结论,5%的下降-10%的分类的稳定的疾病往往是错误分类。假积极性和假消极是同样重要的问题。有一种倾向在IPF的设计研究,以“抓紧时间”FVC阈值必须始终相信FVC下降指定为definite-this赞许地被视为“一个严格的方法”。然而,结果是,每10下降5% - -10%的患者,可能两个或三个正确归类为有稳定的疾病,但是在7或8例,假阴性的下降。
这种方法不能正确,也不接受指定的概率下降只有70% -80%使用5% FVC阈值,而只有边际Richeldi研究的预后意义等。13使用第二个结果变量来裁决是否FVC减少5% - -10%患者个体代表真正的下降需要作进一步的探讨。第二个变量的选择应该验证通过检查可能对后续复合终点死亡率。独立候选人第二终点包括测量肺功能指标(一氧化碳扩散能力最直观的吸引力),呼吸困难评分,也许,疾病程度上CT。通过这种方式,它可以希望的可能性下降-10% 5% FVC代表真正的下降会增加到一个可接受的水平的95%时验证了第二个变量的变化,而假阳性的声明FVC下降将最小化。改善FVC的敏感性的价值不能被质疑,提供可以在不牺牲准确性。当前的局限性FVC的至少有缺陷的缺陷主要终点用于IPF,被广泛认可。是时候让他们被彻底解决。
引用
脚注
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议委托;内部同行评议。