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肺动脉高压已被确定为众所周知的结缔组织疾病的危及生命的并发症之一。在结缔组织疾病患者中，肺高压的发生很少或没有实质肺疾病的证据。与原发性肺动脉高压一样，其病理生理机制尚不清楚，但临床过程和病理表现相似。硬皮病，特别是CREST型硬皮病(钙质沉着症、雷诺现象、食管运动障碍、手硬症、毛细血管扩张症)是肺动脉高压相关的主要结缔组织疾病。硬皮病的患病率从2.3%到35%不等1 - 3在CREST变异中可能达到50%。223-53%的混合性结缔组织疾病患者会发生肺动脉高压，4 - 6在0.5-14%的系统性红斑狼疮病例中，7 - 10而类风湿性关节炎、Sjögren’s综合征和皮肤多肌炎患者则很少。结缔组织疾病约占我科1981年至1998年601例肺动脉高压病例的10%。预后很差，无治愈性治疗。Stupi等1CREST综合征合并肺动脉高压患者的2年生存率为40%，而CREST综合征无肺动脉高压患者的2年生存率为88%。结缔组织疾病继发肺动脉高压的治疗尚无共识指南。以原发性肺动脉高压为模型的治疗建议，使我们能够为这些曾经被认为无法治疗的患者提出一种特定的治疗方法。由于肺动脉高压评估和监测的特殊性，有必要将这些患者转诊到具有管理肺血管疾病专业知识的中心。事实上，猝死的风险存在于这些患者中，治疗本身可能是危险的，特别是高剂量的钙通道阻滞剂，由于其负性肌力特性，可能会导致心力衰竭。
一般的措施
肺动脉高压患者的肺循环受限。心排血量增加可导致肺动脉高压加重和右心衰。此外，低氧性肺动脉高压的增加将增加肺动脉压力，从而增加右心的负荷。在这一患者群体中，运动应受到限制，并以症状为指导。由于低氧性血管收缩，应避免高海拔。温水浴应谨慎进行，因为引起的皮肤血管舒张可显著降低心排血量。怀孕是禁忌的，因为血液动力学生理变化可能促使患者发生致命的右心衰。11，12因此，建议育龄妇女采取避孕措施(通常是机械避孕或妊娠避孕)。最后，应尽可能避免包括开放式肺活检在内的外科手术。
具体措施
抗凝治疗
在原发性肺动脉高压的常规医学治疗中使用抗凝治疗的基本原理是基于大量病理系列报道的观察，13，14伴有血栓性病变的肺动脉疾病，其定义为偏心性内膜纤维化和血栓再通。此外，突然死亡的原发性肺动脉高压患者，尸检时可发现新鲜的肺内凝块。一项回顾性研究15发现抗凝治疗对总生存期有显著的有益作用。在一项前瞻性研究中等16发现使用抗凝剂治疗的患者存活率显著提高。
尽管缺乏随机前瞻性长期试验分析抗凝治疗继发于结缔组织疾病的肺动脉高压的疗效，抗凝治疗还是被推荐的原因有几个。首先，结缔组织疾病继发肺动脉高压患者的病理结果报告了相同的微血栓病变。17日其次，这些患者由于其久坐不动的生活方式、静脉功能不全、右侧心腔扩张和低心排血量，也促进了原位血栓形成进入肺血管床，因此血栓栓塞事件的风险很高。第三，抗磷脂抗体通常存在于系统性红斑狼疮患者中，是众所周知的血栓形成的危险因素。21
华法林是最广泛使用的药物，其足够剂量可将国际正常化比值(INR)提高到2.0左右。一些作者建议在存在抗磷脂抗体的情况下，INR约为3.0。22在某些情况下，可以使用治疗剂量的低分子肝素或未分离的肝素。
免疫抑制治疗
继发于结缔组织疾病的肺动脉高压的发病机制尚不清楚，但一些作者假设免疫紊乱促进了这些患者肺动脉病变的发展。Quismorio等10报道了两例系统性红斑狼疮继发肺动脉高压患者的肺血管壁中存在抗核抗体和类风湿因子。其他的研究21，23已报道结缔组织疾病继发肺动脉高压患者血管内皮中存在IgG和补体分数沉积。有趣的是，这种免疫沉积与肾小球中观察到的免疫沉积相似。24然而，在未受肺动脉高压影响的系统性红斑狼疮患者的肺部也发现了播散性免疫沉积。24
一些出版物报道了免疫抑制治疗后结缔组织疾病继发肺动脉高压患者的显著改善(表1)．对现有文献的分析遇到了几个困难。首先，大多数论文是病例报告，未发表的负面数据可能更常见。其次，由于经常使用口服血管扩张剂治疗，很难评估单独的免疫抑制治疗的效果。第三，各个研究的免疫抑制方案各不相同，因此很难进行比较。最后，尚无免疫抑制治疗结缔组织疾病继发肺动脉高压患者的安慰剂对照研究。因此，在结缔组织疾病继发肺动脉高压的治疗中，很难提供免疫抑制治疗的指导方针。然而，目前的文献表明，系统性硬化症对免疫抑制剂的反应不如系统性红斑狼疮。糖皮质激素与免疫抑制剂(如环磷酰胺)的注射似乎是迄今为止最有效的治疗方法。严格的临床和血流动力学标准是评估这种治疗效果的必要条件。 In the absence of clear clinical and/or haemodynamic improvement after a few weeks or months the treatment should be stopped because of possible life threatening adverse events (mainly infections).
血管舒张药治疗
肺血管收缩被认为是肺动脉高压发病机制的重要组成部分。31这是基于组织病理学研究报告的肌肉性肺动脉内侧肥大在原发性肺动脉高压13，14以及继发于结缔组织疾病的肺动脉高压。10，17日，32结缔组织疾病继发肺动脉高压患者中有83%存在雷诺现象3310-14%的原发性肺动脉高压患者。34，35这些发现提示潜在的血管痉挛倾向的肺血管，所谓的雷诺肺现象。36
血管扩张剂治疗的目标是降低肺动脉压，增加心排血量，从而降低肺血管阻力，而无症状性全身性低血压。不幸的是，没有临床、人口统计学或血流动力学变量16，37可预测肺动脉高压患者的显著血管反应性。此外，对所有肺动脉高压患者系统给予口服血管扩张剂可导致无反应者发生严重不良事件。38由于这些原因，在肺血管单位初次进行右心导管时，对所有患者进行肺血管反应性测试是很重要的，在这种形式的测试和治疗方面有专业知识，使用有效的、短效的和可滴定的血管扩张剂，如静脉注射环氧前列醇(前列环素)、腺苷或吸入一氧化氮(NO)。37NO是肺血管床最具选择性的药物;此外，它还能诱导个体肺血管舒张，与使用epoprostenol所达到的效果相当。37反应者通常定义为在急性血管扩张剂试验中，平均肺动脉压和总肺阻力均显著下降至少20%。16，38他们应该用口服血管扩张剂如钙通道阻滞剂治疗。在原发性肺动脉高压中，少数患者(约20%)有反应。16，37结缔组织疾病继发肺动脉高压患者的资料很少。威廉姆森等39据报道，7例系统性硬化症和肺动脉高压患者中有5例在急性NO检测期间总肺阻力下降至少20%，但只有1例平均肺动脉压和总肺阻力同时下降。在我们的经验中，57例继发于结缔组织疾病的肺动脉高压患者中有15例总肺阻力显著下降，但只有4例平均肺动脉压和总肺阻力同时下降(>20%)。这一比例似乎比在原发性肺动脉高压中观察到的比例还要小。40
口服血管舒张药
如上所述，口服血管扩张剂应给予对NO或环氧前列醇有急性反应的患者。在所有测试的血管扩张剂中，钙通道阻滞剂是长期治疗最有效的药物。硝苯地平和地尔硫卓是治疗原发性肺动脉高压的常用药物。31丰富的等16据报道，与无反应的患者相比，对急性血管扩张剂试验有反应并接受钙通道阻滞剂治疗的原发性肺动脉高压患者的生存期延长。一些研究也报道了急性41-43而且是长期的44-46钙通道阻滞剂对结缔组织疾病继发肺动脉高压的改善不建议使用维拉帕米，因为它有负性肌力增强作用。硝苯地平和地尔硫卓的选择取决于静息时的心率;在我们的机构，地尔硫卓用于心率为>80次/分钟的患者。高剂量的钙通道阻滞剂(硝苯地平90-180 mg/天和地尔硫卓360-720 mg/天)通常是必要的适应症。不良反应，如全身低血压或下肢水肿可能发生。38
血管紧张素转换酶抑制剂在结缔组织疾病继发肺动脉高压患者中也有不同的结果。取而代之等47据报道，6例继发于结缔组织疾病的肺动脉高压患者中有4例急性降低了26%的总肺阻力，但平均肺动脉压没有任何变化。阿尔珀特等48显示8例继发于结缔组织疾病的肺动脉高压患者的平均肺动脉压和总肺阻力均急性和持续降低。
Epoprostenol(环前列腺素)
环前列醇(前列腺素I2前列环素)是一种有效的血管扩张剂和抑制血小板聚集产生的血管内皮。49当急性给药给一些原发性肺动脉高压患者时，它可以减少肺血管阻力，增加心排血量和氧输送。49此外，持续静脉注射epoprostenol可产生大量和持续的血流动力学和症状反应，并改善对口服钙通道阻滞剂等常规药物难以治疗的严重原发性肺动脉高压患者的生存。50，51结缔组织疾病继发肺动脉高压的资料很少。德拉马塔等52研究了伊洛前列素(一种稳定的前列环素类似物)对三例继发于系统性硬化症的严重肺动脉高压患者的作用，这些患者对口服血管扩张剂无反应。结果显示，所有患者的纽约心脏协会(NYHA)功能等级和运动耐受性均有所改善，而血流动力学获益有限。我们最近报道了我们的17例结缔组织疾病患者的经验，他们在免疫抑制治疗后发展为严重的肺动脉高压，并且对口服血管扩张剂治疗无反应。53所有患者均采用便携式输液泵给药。在研究的前6周，2例患者死于肺水肿(n = 1)和严重脓毒症(n = 1)。在剩余的15名受试者中，NYHA功能等级、运动能力和所有血流动力学参数均有显著改善。这些患者在开始使用epoprostenol后接受平均80(48)周(范围14 - 154)的监测。5例患者死于右心衰(n = 2)、晕厥(n = 1)、严重败血症(n = 2)， 2例患者移植成功。其余8例患者中有7例临床和血流动力学持续改善。这些结果表明，短期持续静脉注射环氧前列醇联合常规治疗对大多数结缔组织疾病继发的严重肺动脉高压患者有效，这些患者对口服钙通道阻滞剂无效。然而，需要进一步的研究来评估长期应用环氧烯醇治疗继发于结缔组织疾病的肺动脉高压的疗效。
其他静脉血管扩张剂
克坦色林是一种选择性拮抗剂2-血清素能受体，已在系统性硬化症继发肺动脉高压患者中进行急性测试，在少数患者中有适度的血管扩张剂作用。54
移植
心肺移植、单肺移植和双肺移植已成功应用于原发性肺动脉高压患者。55-57结缔组织疾病患者经常被排除在移植之外，因为以前接受过免疫抑制治疗，而且其他器官(如肾脏或肝脏)可能与基础疾病有关。尽管如此,莱维等报告了继发于结缔组织疾病的肺动脉高压患者心肺移植后延长的生存期。50在我们的中心，三名患者，其中两名患有CREST综合征，一名患有系统性红斑狼疮，已成功移植。
小措施
氧气疗法
中度缺氧是继发于结缔组织疾病的肺动脉高压在休息时的常见表现。它是以下一种或多种机制的结果:(1)心排血量受损，导致低混合静脉肺饱和度(Svo2(2)右至左经未闭卵圆孔分流，(3)肺实质病变时的肺泡缺氧，后者可因低氧血管收缩而加重肺动脉高压。一项研究报告了急性输氧对系统性硬化症相关性肺动脉高压患者有益的血流动力学效应。58
利尿剂
利尿剂用于减少右心衰患者发生的血管内容积和肝充血。然而，过度利尿引起的低血容量血症可引起心排血量下降，因为右心室前负荷降低，需要仔细监测以防止它。速尿和/或螺内酯可根据需要增加剂量。
洋地黄的化合物
一些作者将洋地黄化合物与利尿剂联合使用。这些药物的效果不如血管扩张剂等特定疗法。此外，如果低氧血症和利尿剂引起的低钾血症也存在，对洋地黄的毒性可能会增强。
结论
在没有结缔组织疾病继发肺动脉高压的主要试验的情况下，治疗方法应与原发性肺动脉高压相同。唯一的区别是免疫抑制治疗可能对少数继发于结缔组织疾病的肺动脉高压患者有效(主要是系统性红斑狼疮相关的肺动脉高压)。常规治疗包括一般措施，补充氧气，利尿剂，抗凝血剂，在一些机构，洋地黄化合物。口服血管扩张剂如钙通道阻滞剂仅适用于右心导管插入术中出现急性血管扩张剂反应的患者。目前正在评估在这一适应症中使用持续的epoprostenol治疗。美国一项大型多中心研究的结果将很快发表，并将证实我们的初步结果。然而，长期输注环氧前列醇对生存的疗效必须在该患者群体中进行评估。59，60最后，对于一些继发于结缔组织疾病的严重肺动脉高压患者，肺移植和心肺移植也适用。
致谢
本研究得到Université Paris-Sud的部分支持。