系统性硬化症(SSc)是一个系统性自身免疫性疾病,特点是内皮功能障碍导致小血管血管病变,与合成胶原过度生产和纤维化,成纤维细胞功能障碍和免疫学异常。SSc的分类细分是基于皮肤参与成弥漫性皮肤硬化的程度(dcSSc),有限的皮肤硬化(lcSSc)或SSc正弦硬皮病(1]。尽管任何器官系统可能参与了疾病过程中,纤维和血管肺SSc的表现,包括间质性肺病(ILD)和肺动脉高压(PH),是死亡的主要原因。作为新疗法针对这些肺条件出现,早期识别肺癌介入对这些患者的护理至关重要。在本文中,我们审查的直接和间接的肺部表现SSc和最近的治疗试验,试图针对这些表现。
类型的肺参与
当病人与SSc疾病呈现症状或体征指的是胸部,必须考虑潜在的障碍(表1):直接肺参与(ILD有或没有PH值或肺动脉高血压(PAH)、呼吸道疾病和胸膜参与);间接肺部并发症(愿望、感染、药物中毒、恶性肿瘤、呼吸肌肉无力、限制性肺疾病胸壁心脏介入参与和肺部疾病二级);直接和间接的组合肺表现;和其他肺部疾病与SSc(慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、哮喘和肺结节)。
直接参与肺
在硬皮病,两种最常见的类型的肺是ILD和PH值,直接参与占SSc-related死亡人数的60% (2]。在某些可能发生肺表现更常见的SSc的子集(即。ILD更常见的在dcSSc PH值是更常见的lcSSc) [3],所有已知的肺部表现报告描述了在每个子集的疾病(4]。肺病甚至可以发生在SSc没有皮肤的参与(一个实体称为硬皮病正弦硬皮病)(5]。这些患者可以被误诊为特发性ILD和毛细管扩张,雷诺氏现象,回流或心包积液;nucleolar-antinuclear抗体测试应该提醒临床医生的可能性硬皮病正弦硬皮病(6,7]。
间质性肺病
ILD在硬皮病中很常见。在早期的解剖研究中,多达100%的病人被发现有实质参与(8,9]。多达90%的病人会有间质异常高分辨率计算机断层扫描(HRCT) [10)和40 - 75%会改变肺功能测试(击球)[11,12]。肺实质参与常常出现SSc的早期诊断后,25%的患者发展临床重要的肺部疾病在3年所定义的生理、射线或支气管肺泡灌洗(BAL)异常13]。其发展的风险因素包括非裔美国人的种族,皮肤得分,血清肌酐和肌酸磷酸激酶水平,甲状腺功能减退和心脏介入[13,14]。遗传因素(15),具体的血清学调查结果(anti-topoisomerase [14,16)和anti-endothelial细胞(17)抗体预测肺癌介入的存在,和anti-centromere anti-RNA聚合酶III抗体不与肺部疾病(13,16,18])和皮肤疾病的模式(dcSSc患者有更高的发生率间质疾病(3,19,20.)所有的贡献。预测严重限制性肺疾病(定义为一个用力肺活量(FVC)≤50%预测)包括非裔美国人的种族(11),男性,生理异常的程度在肺癌的诊断(FVC和扩散能力一氧化碳(DL,有限公司))和年轻11,21]。
发病机理
SSc-ILD的发病机制还不清楚。据推测与正常内皮细胞之间的相互作用,淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞导致超额生产的细胞外基质成纤维细胞组织缺氧和血管代答的设置(22]。患者增加了促炎细胞因子的水平白介素8 (IL),肿瘤坏死factor-α和巨噬细胞炎症protein-1αBAL液(23]。像SSc-ILD患者b细胞也可能涉及较高的anti-topoisomerase抗体(24)和anti-fibroblast抗体(25),后者被激活成纤维细胞和诱导细胞外基质生产(26]。
放射学
HRCT是SSc-ILD的非侵入性诊断的标准方法,可以检测到轻微的异常。真正的HRCT发病率异常难以确定,但大多数患者(55 - 84%)会有疾病16,19,27- - - - - -29日)和程度通常是有限的,平均13%的实质参与(28,30.]。尽管SSc-ILD HRCT的敏感性有局限性。它可以正常击球异常,患者和那些异常胸部检查(即。陶瓷器皿)开发异常HRCT扫描在随访(19]。尽管这些限制,正常的HRCT在基线预测SSc-ILD发展的可能性很低,85%的患者仍有正常的HRCT在平均随访5年(19]。
SSc患者HRCT模式一般非特异性间质性肺炎(NSIP) [30.),大比例的毛玻璃混浊(GGOs)和低程度的粗网状(图1)。然而,通常的间质性肺炎(摘要)模式还可以看到(图2)。蜂窝囊肿中可以看到多达三分之一的患者SSc-ILD和lcSSc患者中更常见31日]。在HRCT上模式预测潜在的组织病理学,与代表底层纤维化的网状组织活检和整合代表炎症(32]。HRCT的可逆性变化是罕见的29日]。相反,影像学进展似乎是一个替代GGOs蜂窝/牵引支气管扩张和/或bronchiolectasis随时间(19]。多达三分之二的患者GGOs纤维化进展,无论治疗(33]。
肺功能测试
筛选肺生理显示减少FVC在40 - 75%的患者中,15%有严重的减少(11,12,34]。DL,有限公司减少患者在几乎所有其他击球时异常35),与肺部疾病在HRCT的程度36]。DL,有限公司低血红蛋白水平(纠正)摘要本文患者活检(35),尽管FVC和DL,有限公司都确认为不良预后标记(11,21),下降DL,有限公司是一个最重要的标志对较差的预后结果(35]。
落下帷幕的细胞轮廓
BAL流体从健康不包含一个优势的巨噬细胞(80 - 90%)较低的淋巴细胞(5 - 15%)和中性粒细胞的百分比(≤3%)37]。异常BAL细胞轮廓(定义为中性粒细胞数≥3%或嗜酸性粒细胞计数BAL)≥2%存在于38 - 72%的SSc实质参与患者HRCT (38),但是50%的患者正常HRCT也会异常BAL细胞计数(33]。早期的研究表明,异常BAL患者未接受免疫调节疗法在FVC和逐步下降DL,有限公司相比那些正常BAL [39,40]。然而,后来的研究表明,这之前落下帷幕细胞结构和疾病进展之间的联系可能是一个附带现象;这些数据并不增加击球时的预后评估和HRCT是可用的41,42]。抽样误差可能扮演了一个重要的角色在解释这些不整合(43]。当前使用BAL SSc肺病仅限于细胞分析排除感染,为研究目的。
病理学
外科肺活检,混合模式的纤维化和炎症被认为在大多数情况下。K后atzenstein和Fiorelli(44)1994年NSIP的特点描述,重新评估患者的SSc-ILD透露大量的患者这种模式(图3)[45]。迄今为止最大的研究中,77%的患者SSc-ILD NSIP的组织模式,其中大部分是纤维化NSIP [35]。摘要模式偶尔可以看到,当与IPF相比,更多的生发中心,减少炎症和纤维化病灶指出(图4)[46]。
治疗
代理等糖皮质激素在历史上被使用,但其功效在SSc-ILD从未得到证实。两个回顾性研究发现与硬皮病患者肾危机高剂量使用时dcSSc [47,48]。如果使用,剂量的≤15毫克·天−1一般建议。d青霉胺已经使用,回顾性分析显示,它导致的改善DL,有限公司(49]。它的使用受到不利影响(50),没有前瞻性试验观察其影响SSc-ILD已经进行。未来的审判interferon-γSSc-ILD[没有发现显著的影响51]。霉酚酸酯(MMF)已被使用越来越频繁和有很好的安全性52]。在小型、回顾性系列、改善皮肤得分,在击球稳定(如果不是改进),改善生存都报道(53- - - - - -57]。小非盲试验MMF要么anti-thymocyte球蛋白(后58)或同时使用低剂量的强的松(59]显示稳定或提高击球和HRCT的发现。霉酚酸在漫射SSc患者耐受性良好,ILD和降低,下降的速度在FVC和生存与其他免疫抑制剂(60]。
有更健壮的前瞻性数据与环磷酰胺(本体)。与本体,早期的研究,可以追溯到1993年,表明患者SSc-ILD本体和强的松已经显著改善FVC在6 - 12个月(61年- - - - - -63年]。在2000年,一个回顾性队列研究发现异常BAL发现患者服用赛克更有可能企稳或FVC和改善DL,有限公司比那些没有治疗(40]。这数据导致两个前瞻性,随机,安慰剂对照试验SSc-ILD的本体。第一,硬皮病肺研究(SLS),是13个中心双盲安慰剂对照试验观察1年口服赛活跃症状硬皮病患者肺部疾病(64年]。结果显示一个小但重要的积极治疗影响FVC以及改善呼吸困难及皮肤厚度。有更多的不良事件指出赛组却没有显著增加严重不良事件。最大的好处是在受试者有纤维化肺病HRCT [65年]。当患者停止治疗后1年评估试验(24个月),收益到18个月然后减弱安慰剂水平除了改善呼吸困难(66年]。
二审称为Fibrosing牙槽炎在硬皮病试验观察静脉本体,紧随其后的是咪唑硫嘌呤(6个月67年]。无统计差异被发现在FVC,DL,有限公司,HRCT的外表或者呼吸困难评分(尽管有一个趋势显著改善FVC) (67年]。最近的一项荟萃分析的本体,对肺功能的影响并没有发现与治疗显著改善68年]。由于与MMF初步数据,缺乏持续改进与本体,SLS-II目前观察1年的周期节律与2年的MMF治疗SSc-ILD。
其他代理一直在评估小试验。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(69年),anti-CD20疗法与利妥昔单抗(70年,71年)和basiliximab anti-CD25疗法(72年)一直在小非盲试验和测试计划有额外的代理进行前瞻性随机对照试验。
造血干细胞移植(HSCT)已经评估了其在治疗免疫激活SSc可能的作用。non-randomised早期研究显示减少HRCT疾病程度分数和改善氧化(73年,74年]。后续非盲随机期试验观察HSCT相比,脉冲周期节律(协助(自体Non-Myeloablative Haemopoietic干细胞移植与脉冲环磷酰胺相比每月一次系统性硬化症)试验)发现改善肺功能和HRCT扫描移植后2年(75年]。有积极招募正在进行的非盲试验进一步研究干细胞移植在SSc的管理。在美国,目前SLS-II与本体,比较治疗的疗效和安全性。因此,希望SSC-ILD治疗的疗效与这些治疗干预措施将确定在不久的将来。
结果
早期死亡SSc-ILD相对罕见,估计85%的生存5年(76年]。严重的限制性肺疾病(定义为一个FVC≤50% pred)据报道发生在13%的病人(11]。病人发展成严重ILD往往肺功能逐步下降,尤其是在疾病的前两年(11]。与特发性间质性肺炎、生存之间没有出现不同的病理模式NSIP和摘要(35]。组织团体有82 - 90%时间埋葬生存和10年生存率(29 - 69%35]。硬皮病的亚型(似乎还有限与扩散)不影响发展的可能性31日]。当后随着时间的推移,减少DL,有限公司在3年和嗜酸性粒细胞增加BAL与生存(下降有关35]。最近,克哦et al。(28)开发了一种预测算法SS-ILD患者。该算法完全依赖HRCT得分为轻微或严重的病例有追索权FVC截止在不确定的情况下疾病的程度。这个分期系统被证明是易于使用和预测死亡率(图3)。
肺动脉高压
可以发生在各种形式的SSc和PH值与早期死亡率相关。随着混合结缔组织疾病,患者SSc患病率最高的PH患者胶原血管疾病(CVD) (77年]。更新后的临床分类PH患者分为五组根据病因学的PH值(78年]。SSc病人可能落入组1(孤立的多环芳烃,定义为一个休息的平均肺动脉压(肺动脉平均)> 25毫米汞柱与肺毛细血管楔压≤15毫米汞柱(79年]),组2 (PH值造成左心室参与或舒张功能不全)和组3 (ILD带来的PH值/低氧血)。混淆这个问题,病人可以组合这些各种形式的PH值。
多环芳烃在SSc (SSc-PAH)的患病率是可变的,取决于检测和人口研究的方法。使用经胸廓的多普勒超声心动图屏幕SSc病人,多环芳烃的患病率已报道的范围从13%到35% (80年,81年]。然而,当右心catheterisation (RHC)上执行“高风险”SSc患者(定义为异常的结合超声心动图发现,降低DL,有限公司在缺乏肺纤维化,急剧下降DL,有限公司和/或不明原因的呼吸困难),7 - 13%的患病率是指出[82年- - - - - -85年]。多环芳烃过程中可以随时开发SSc [86年)相比,在lcSSc更常见弥漫性疾病(87年,88年]。在欧洲联盟对风湿病(欧拉描述)硬皮病试验和研究数据库,跨国开放硬皮病队列超过3000患者,孤立的多环芳烃在lcSSc和5.8%的dcSSc病人的9.2%。南澳硬皮病登记,以人群为基础的注册表有608患者,发现多环芳烃在硬皮病患者的11%;所有人都lcSSc [89年]。
多个风险因素已确定包括增加诊断年龄(90年),更严重(雷诺氏现象91年),数字提示溃疡的存在/严重性(89年,91年,92年),诊断为lcSSc /波峰(钙质沉着,雷诺氏现象,食管蠕动障碍指硬皮病和telanginectasia)综合征(93年),减少甲襞毛细血管密度(94年)和毛细管扩张增加数字考试(89年]。特定的自体抗体,包括存在anti-U3核糖核蛋白抗体(91年,95年),anti-topoisomerase IIα抗体(96年],anti-centromere抗体(91年,97年),似乎与多环芳烃的风险更高更高的红细胞沉降率和免疫球蛋白G的水平(92年]。anti-Scl70抗体的存在与进步ILD和似乎少与多环芳烃(91年]。SSc-PAH患者年龄的增长,更严重的疾病,更有可能是女性相比,特发性肺动脉高压(IPAH) (98年]。
发病机理
SSc-PAH的发病机制尚不清楚。发病机制似乎是受伤的一个后续的血管内皮细胞凋亡、炎症和血管生成特异表达与随后的动脉闭塞和狭窄纤维化。基因研究显示,这些患者更有可能存在类我人类白细胞antigen-B35 (96年)和骨形态发生蛋白受体2的缺失突变(在25 - 50%的家族和零星IPAH) (99年]。SSc-PAH患者也有显著的细胞和体液异常。在基因表达分析中,从患者肺组织SSc-PAH有上调的基因参与抗原的演讲中,趋化因子通路和金属硫蛋白表达(参与低氧诱导血管收缩);模式中看到类似IPAH [One hundred.]。外周血单核细胞基因表达可以从那些没有区分SSc PAH患者多环芳烃。IL-7r和CCR7 SSc-PAH患者表达有差异101年]。抗体的表达也改变;针对内皮细胞抗原的抗体(目标核纤层蛋白A / C和β-tubulin [102年]激活内皮细胞,导致细胞凋亡103年,104年])和成纤维细胞(可以激活成纤维细胞和诱导胶原蛋白生产(105年已报告])。血清生物标记已知参与血管内皮激活在SSc-PAH研究。更高水平的endothelin-1(一种强有力的血管收缩剂),引发肺成纤维细胞和肺泡巨噬细胞产生的(一种趋化因子)和endoglin(内皮细胞表达的糖蛋白)患者被认为SSc-PAH [106年]。生长分化因子(GDF) -15是一个细胞因子参与细胞的生长和分化,细胞间的信号和细胞凋亡调控107年]。SSc-PAH患者GDF-15水平升高,与肺动脉压力和肺组织的表达增加患者SSc-PAH [108年]。
超声心动图
经胸廓的超声心动图是应用最广泛的工具屏幕SSc的多环芳烃。超声心动图的性能特征取决于人口评估和所使用的截止。研究表明,55 - 86%的患者的超声心动图提示PH值(右心室收缩压(RVSP) 30 - 40毫米汞柱以上有或没有症状)会对RHC PH值(85年,109年]。更高的截止点RVSP以及合并肺动脉压力增加的其他特点,如增加右心房和右心室大小,减少右心室功能或降低肺动脉加速时期,增加超声心动图诊断的特异性博士经常出现假阳性和消极的结果,往往轻微疾病患者;假阴性结果已报告的病人在病程早期(85年]。
放射学
胸部x线摄影是最敏感的检测多环芳烃但显示了最大的特异性(100%在一项研究中)88年]。发现包括扩大对肺动脉(> 1.1厘米),损失的外围脉管系统(“修剪”)和填充胸骨后的空间由右心室的横向图像(110年]。预测结果在HRCT上平均肺动脉直径和平均肺动脉直径的比值升主动脉直径(111年]。心包异常,特别是总心包增厚的分数,与超声心动图的证据多环芳烃(112年]。
肺功能测试
减少DL,有限公司在SSc很常见;年代青少年et al。(113年)发现孤立的减少DL,有限公司在所有SSc患者的19%,但只有少数发达的多环芳烃。然而,适度减少(DL,有限公司< 55% pred)与一个FVC /协会DL,有限公司率大于1.4%113年)或DL,有限公司低或没有实质下降肺部疾病预测多环芳烃的存在或未来发展89年,111年]。Hachullaet al。(83年发现一个DL,有限公司< 60% pred没有实质的肺部疾病的发生与多环芳烃(或9.23,95%可信区间2.73 - -31.15)。年代青少年和M掉的(91年发现了一个显著降低DL,有限公司PAH患者(52%与81%,p < 0.001),平均为4.5岁前多环芳烃的诊断,发现一个下降DL,有限公司超过15岁的强烈预测多环芳烃的发展。Ungereret al。(88年发现一个DL,有限公司< 43% pred任何诊断测试最大的敏感性(67%)。
右心catheterisation
RHC SSc-PAH是诊断的金标准,必须执行治疗开始前确认PAH的诊断,描述疾病的严重程度和协助选择适当的治疗。例如,患者的右心房压力和减少心输出量应考虑静脉或皮下前列腺素类药物治疗,而那些不那么严重的疾病可能会考虑口服或吸入疗法。
病理学
早期解剖研究发现近50%的肺血管异常患者SSc [114年),变化主要包括中小肌肉动脉(115年]。主要的发现是内层的纤维化(影响小远端血管相邻肺泡),内侧增生和外膜纤维化影响肺小动脉(图5)。这内层的纤维化导致同心闭塞的病变在肺血管和导管阻塞116年,117年]。内膜的纤维化也出现在静脉和小静脉,偶尔与肺有关静脉阻塞疾病(PVOD)模式(118年]。偏心内膜的纤维化指示之前血栓形成是在许多情况下(118年]。丛状的病变,通常在IPAH和某些形式的二次PH值、SSc-PAH已观察到一些调查人员(117年)而不是其他人118年]。小血管内膜的纤维化(参与静脉/小静脉),PVOD的存在模式,同心的层流内层的纤维化和缺乏或没有丛状的病灶集SSc-PAH除了IPAH [118年]。
治疗
目前有许多药物批准用于治疗多环芳烃(119年]。药物包括钙通道阻滞剂(硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平),环前列腺素类似物(epoprostenol、iloprost treprostinil和beraprost),内皮素受体拮抗剂(应用波生坦和ambrisentan)和(PDE5) 5型磷酸二酯酶抑制剂(西地那非和他达拉非)(120年]。虽然只有一个研究迄今为止专门研究治疗硬皮病的影响(SSc-PAH患者静脉epoprostenol) [121年),许多研究包括SSc-PAH患者。虽然这些研究已经证实,生存利益,许多人证明代理端点,改善运动耐量或时间等临床恶化。大多数这些临床试验,SSc-PAH由世界卫生组织(世卫组织)的一个子集类1 PAH患者被研究很难得出具体结论SSc有关这些药物的影响。SSc-associated PAH患者通常至少对治疗和显著的死亡率(122年]。
环前列腺素是由血管内皮细胞,血管舒张和成人抗血小板功能和降低PH值(123年]。Badeschet al。(121年]发现,添加epoprostenol(天然环前列腺素类似物)患者的常规治疗是严重SSc-PAH(肺动脉平均≥35毫米汞柱)导致改善血液动力学、运动能力和症状。Treprostinil环前列腺素类似物,更长的半衰期epoprostenol, PAH患者的评估,包括心血管疾病患者,多数人SSc。治疗组,包括SSc,患者有一个25米改善placebo-corrected 6分钟步行距离(6随钻测量),改善血液动力学(增加心脏指数,降低肺血管阻力指数)和改善呼吸困难评分(124年]。都和吸入treprostinil吸入性伊洛前列素已被证明有效的治疗患者的多环芳烃在其他的研究中,包括患者SSc-PAH [125年- - - - - -127年]。
应用波生坦口服竞争性拮抗剂endothelin-1和无可阻止内皮素受体A和B(等一个和等B)。Endothelin-1是一种内源性血管收缩剂和平滑肌细胞分裂中PAH患者(128年]。应用波生坦的亚组分析呼吸(随机试验的内皮拮抗剂疗法)1试验,应用波生坦有无足轻重的placebo-corrected改善6随钻测量患者43 m SSc-PAH [129年]。这种安慰剂纠正改进代表稳定在6随钻测量(绝对改进只有3米),46米绝对改善6随钻测量的对比中看到IPAH患者。Girgiset al。(130年)审查他们的经验和应用波生坦在IPAH SSc-PAH和发现,只有25%的患者SSc-PAH功能类的改进和47%失败的治疗缺乏临床效果或肝毒性。大多数SSc-PAH患者稳定或下降,更糟糕的是生存而IPAH(生存时颁发新加坡莱佛士学院集团与79%与100%)(130年]。最后,应用波生坦的开放标签研究多环芳烃与CVD(大多数人SSc)发现一个功能类改善27%,92%的一项为期48周的生存和生活质量无显著变化131年]。Ambrisentan是一个特定的等一个拮抗剂。白羊座(Ambrisentan肺动脉高血压,随机、双盲、安慰剂对照、多中心、功效)研究了改进的PAH患者的运动能力,包括患者的一个子集SSc [132年]。结果最近完成了SERAPHIN(研究内皮素受体拮抗剂在肺动脉高血压改善临床结果)的研究表明,macitentan导致发病率和死亡率的减少与安慰剂相比(133年]。它已经被批准用于欧洲和新药申请还在美国。
抑制PDE5导致胞内环鸟苷酸积累,增强氮oxide-mediated血管舒张和降低肺血管平滑肌细胞的增殖。枸橼酸西地那非是一种选择性PDE5抑制剂一直在评估和多环芳烃。一个事后分析超(肺动脉高血压在服用西地那非)研究发现,病人与CVD试验,其中大多数SSc,增加6随钻测量(55米的最低剂量),减少肺动脉平均和肺血管阻力和改善在29 - 42%[功能类134年]。他达拉非口语也被证明是有效的治疗的多环芳烃PHIRST(他达拉非肺动脉高血压和响应)试验。再次SSc-PAH患者纳入本研究虽然没有单独进行亚组分析在这个病人的人口135年]。
结果
多环芳烃在SSc的存在对生存有很大的负面影响;这是第二个最常见的死亡原因ILD的背后,造成接近所有死亡的30% (2]。在新诊断患者生存SSc-PAH是49 - 56%,3岁后诊断(84年,93年]。SSc-PAH患者死亡率也增加了三倍相比其他形式的多环芳烃(零星的、家庭和anorexigen使用)136年]。还有其他识别这些患者的死亡率增加的因素,如高初始压力和压力上升81年)和指数等右心衰的意思是右心房压力升高,引起肺动脉平均和低心脏指数(84年]。波峰和PAH患者累积时颁发新加坡莱佛士学院集团与生存率为40% (87年]。老年患者和那些有限的疾病更有可能发展为严重的多环芳烃(137年]。在病人治疗,未确认PVOD可能导致耐火性疗法(118年]。
其他原因SSc的PH值
诊断心脏疾病是一个潜在因素的肺动脉压力升高SSc PH值(二级)。最近的技术,如组织多普勒超声心动图(138年,139年)和心脏磁共振成像(140年)能够检测心脏功能障碍SSc患者在疾病早期,即使无症状与普通常规超声心动图。此外,证据SSc-PAH患者,右心室收缩与PH值成比例的减少(141年]。
PVOD是一种罕见的,但重要的是,造成SSc病人的PH值。PVOD,特点是肺内的静脉和小静脉内膜的增生,导致一种post-capillary博士成像功能可能包括小叶间隔增厚、小叶中心的GGO和胸腔积液。重要的是要区分PVOD SSc-PAH与血管舒张药治疗可能导致呼吸衰竭(142年]。
PH值和SSc-ILD
SSc患者可以出现ILD和博士这个亚型酸度分为3组在当前分类(78年]。孤立的PAH的患病率和PH值与肺部疾病超声心动图似乎类似研究;两组(18 - 22%143年,144年]。PH患者和ILD似乎已被诊断出患有SSc年岁已长,仅比ILD患者,有更高的发病率anti-topoisomerase积极性和dcSSc相比单独SSc-PAH [143年]。PH值和患者ILD似乎也有显著降低动脉氧张力相比那些孤立的PH值(144年]。PH值的可能性增加更严重的限制;50%的患者FVC < 50%有超声心动图PH值的证据143年]。在伴随ILD的设置,DL,有限公司不与收缩期肺动脉压力(144年]。的一个子集,这些病人将PH值成比例的他们的肺部疾病(33%在一个系列)144年]。这些病人可能有其他未确诊的贡献者PH值(即。慢性血栓栓塞疾病和治疗睡眠呼吸暂停)。结合疾病患者的死亡风险比2.4相比单独SSc [143年),3年生存率为39%,而64% SSc-PAH [143年)和死亡率仅5倍大于SSc-ILD [145年]。提高了5倍多变量分析揭示了死亡的风险相比,结合疾病单独SSc-PAH [146年]。
建议方法硬皮病患者肺部疾病的临床管理
患者重要的发展和进步SSc-ILD倾向于早期SSc后诊断,临床医生应考虑击球和胸部HRCT影像在所有患者促进的早期识别的风险ILD临床上重要的发展。正常的测试结果预示着预后良好。的可衡量的疾病,识别异常是重要的程度轻微患者生理或成像异常可能会无限期地临床稳定而更严重疾病的风险增加,疾病进展(28]。一个简单的分层方案由G哦et al。(28]利用HRCT的疾病和击球和歧视性的预后提供信息(图6)。在这些患者外科肺活检术并不总是必要的临床过程和结果是相似的主要组织病理学在SSc-ILD子集(即NSIP和摘要35]。应该保留给非典型成像演示当诊断尚不清楚。治疗的决定应该是个性化的基础上,使该病的临床意义和未来发展的可能性图7)。温和的和稳定的患者影像学或生理紊乱,临床医生应考虑查询症状和生理每6个月前5年。稳定后被证实,那么频繁的测试似乎是合理的。生理变化如FVC下降或变量DL,有限公司应该促使胸部成像和疾病进展的证据应当及时讨论治疗的适当性。应该考虑节律感应和MMF维持治疗的病人需要治疗。
多环芳烃的患病率超过10%,它的存在会增加发病率和死亡率和有效的治疗方法是可用的(147年),筛查PAH是适当的。胸部症状(疼痛和呼吸困难),迹象(下肢水肿和明显的第二心音),生理异常(低或减少DL,有限公司或FVC /DL,有限公司> 1.4%)和影像学异常(增加意味着肺动脉直径)应该提示早期或更频繁的检查。Vachiery和Coghlan(147年)设计了一个算法基于出版管理指南每年多环芳烃,建议所有患者的超声心动图与边缘型超声心动图发现生物标志物的使用(148年]。Hachullaet al。(83年)建议在所有SSc和使用症状的患者在超声心动图边界超声心动图发现。年代维斯et al。(110年)设计了一个诊断算法,其中包括其他原因的评价PH值(寻找临床组2和3),以及推荐的治疗方案(图8)。正在进行的检测试验是一个前瞻性群组研究调查的无创性筛查工具和临床结果的预测多环芳烃SSc患者(149年]。当前应用波生坦欧拉指南建议作为一线治疗的考虑使用西地那非和静脉epoprostenol150年]。最近的数据表明,早期患者或“边缘”SSc-PAH可能增加他们的肺动脉平均151年)和可能受益于治疗(152年]。
肺移植
肺移植可以救命的SSc终末期肺部疾病患者。虽然是一个观念在一些医生,硬皮病患者会有糟糕的移植后结果由于伴随gastro-oesophageal疾病,肾脏疾病或皮肤纤维化2 -和时间埋葬结果类似于患者移植其他条件(分别为72%和55%)153年,154年]。相对禁忌症包括重要的皮肤破裂严重的皮肤疾病,肌酐清除率< 50毫升·分钟−1,严重的回流和心脏疾病和愿望参与心律失常(153年]。随着意识的患者气道并发症和不良结果gastro-oesophageal回流(工资)和食管蠕动障碍问题,蠕动停止,由食管测压法,是绝对禁忌在大多数肺移植肺移植项目;一个不幸的情况为患者SSc几晚期患者SSc-ILD面临蠕动停止。SSc-PAH患者,移植在那些失败的治疗仍是一个选项。报告结果类似IPF和IPAH [154年]。
间接肺部并发症
食管疾病,气油比
食管疾病及气油比SSc和报告> 50 - 90%的患者(157年,161年,162年),肺损伤的危险因素(163年]。SSc-ILD患者的子群的发病率较高食管的参与更严重的运动损伤,降低压力下食管括约肌和更高频率的倾心于情节达到近端食管(164年,165年]。有一个的程度之间的相关性DL,有限公司损伤程度的气油比和食管运动障碍(161年,164年]。之后随着时间的推移,严重食管运动障碍患者有一个更快的恶化的情况DL,有限公司和更高的频率在HRCT上ILD [164年]。尽管这些暗示的数据,但不是所有的研究发现气油比和ILD之间的相关性166年]。
感染
SSc患者肺部感染是很常见的,可以负责重要的发病率和死亡率(167年]。SSc风险增加体现患者呼吸道感染的宿主敏感性因素,包括:与底层自身免疫性疾病相关的因素,愿望风险由于食管功能障碍,治疗与免疫调节药物,呼吸肌肉无力。因此,当SSc体现新的肺部症状,患者常规和机会性肺部感染应考虑适当的诊断和治疗干预措施(168年]。
药物毒性
大部分的药物用于治疗SSc相关的肺毒性的发展,包括甲氨蝶呤(MTX)、本体、咪唑硫嘌呤和MMF。然而,药物引起的肺部疾病的诊断是具有挑战性的,鉴于自然非特异性的症状和体征,胸部成像模式和活检结果。时间关系的新/叠加肺表现的起始的药物毒性药物可能有助于区分直接肺SSc的表现。更全面的列表报告肺毒性的药物可以找到在线(www.pneumotox.com)。
MTX用于自身免疫性疾病如硬皮病。当肺毒性发展它的特点是呼吸困难的发展,咳嗽和发烧的几周(虽然确实发生急性和慢性报告)(169年]。在胸部成像,叠加/新肺间质浸润/ GGOs字段可能存在。而MTX通常导致过敏性肺炎(肉芽肿性肺炎),细胞(lymphoplasmacytic)渗透有或没有肉芽肿,急性和组织弥漫性肺泡损伤还可以看到[170年]。
本体是一种免疫调节药物用于SSc-ILD和最近的临床试验支持它的使用64年,66年]。两个急性和慢性肺毒性与本体描述。急性毒性通常发生在1 - 6个月的接触,与停止治疗,糖皮质激素可能是可逆的。据报道,慢性毒性发生后几个月到几年的发展肺纤维化和胸膜增厚。这种形式的毒性通常是不可逆的,可能进步尽管戒烟的药物(171年]。
恶性肿瘤
有冲突的流行病学数据关于SSc患者恶性肿瘤的风险增加。在研究报告风险升高,肺癌(包括支气管肺泡细胞癌和腺癌)是最高的恶性肿瘤,占近三分之一的癌症(173年]。肺癌的发展似乎更频繁地发生在ILD的设置(174年]。
限制性肺疾病从皮肤和皮下胸壁参与
限制性肺疾病严重胸皮参与报道(179年]。
总结
ILD和PH值是SSc患者死亡的主要原因。由于其他疾病的表现,以及无症状的肺参与初期阶段,肺参与通常不会被诊断出来。临床医生需要一个低阈值来评估这些患者ILD和PH值。一旦确诊,治疗或招生建议在治疗试验。肺移植是一个选择在选择先进的肺部疾病,患者的后备治疗干预措施和面向目标的措施,并不是解决综述可能影响患者肺SSc的表现结果。
脚注
出处
提交文章,同行评议。
感兴趣的语句
a·菲舍尔是一个研究员硬皮病肺癌研究二世,并已收到Actelion股价议长和顾问费用和医学顾问委员会Actelion股价。t .公牛已经收到了两个investigatorinitiated联合疗法的拨款,并担任顾问Actelion股价和肺Rx。
- 收到了2012年9月13日。
- 接受2012年12月5日。
- ©2013人队
引用
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