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摘要
囊性纤维化(CF)是白种人中最常见的缩短寿命的遗传疾病，影响全球约7万人。1998年，囊性纤维化基金会(CFF)启动了囊性纤维化治疗发展网络(CF- tdn)，作为其治疗发展计划的核心要素。CF- tdn旨在加快完成CFF控制和治愈CF任务所需的新疗法的临床评估，自成立以来已进行了75项临床试验，并为从初始安全性和概念验证试验到监管机构批准所需的关键项目等各种研究做出了贡献。这篇综述强调了CF- tdn最近的重要研究成果，包括对CF跨膜电导调节剂(CFTR)调节剂、气道表面液体水合器和粘液调节剂、抗感染、抗炎和营养疗法的研究贡献的总结。本文还总结了推进CF生物标志物的努力，这对加速网络的治疗目标是必要的。
- 囊性纤维化
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网络结构、CFF伙伴关系、行业伙伴关系、促进成功的运营问题
囊性纤维化(CF)是白种人中最常见的缩短寿命的遗传疾病，影响全球约7万人，符合美国食品和药物管理局(FDA)对孤儿病的定义。1从历史上看，每个临床地点的患者数量有限，导致研究力度不足2这是新疗法开发和监管批准的一个关键障碍。因此，囊性纤维化基金会(CFF)于1998年启动了CF治疗发展网络(CF- tdn)，以加速新的CF疗法的临床评估。3.，4CF-TDN自成立以来，旨在提供必要的基础设施，以促进有效的研究活动。此外，患者的安全一直是最优先考虑的。3.从一开始，该计划由美国各地的治疗发展中心(tdc)、西雅图儿童研究所的临床和数据协调中心以及一些具有专业结果测量(微生物学、影像学、婴儿肺功能测试、炎症介质、汗液测试、CF跨膜电导调节器(CFTR)检测和细胞学解释)(见在线补充图S1)。为了保持CF-TDN研究的科学完整性和安全性，有一个指导委员会，对所有多中心试验进行方案审查，并对CF-TDN研究的报告和出版物进行审查(见在线补充图S2)。位于亚利桑那大学的cff支持的数据安全监测委员会对所有中心的临床试验进行监督。tdc由120家美国CF护理中心通过竞争性、同行评议的申请程序选择4，5并获得研究协调员和其他必要人员的基础设施支持。因此，tdc能够保留训练有素、经验丰富的研究人员与现场调查人员合作。在过去的15年里，CF-TDN已经成功完成了从I期到III期注册试验的整个发展过程中超过75项临床试验。为CF社区带来新疗法的目标已经实现，FDA批准了几种疗法(表1)．6CF-TDN成功的一个关键因素是它与工业界的伙伴关系，从最早的协议开发讨论到关键的协议审查，再到从研究现场角度对行业/合同研究组织经验的反馈，提供全方位的咨询服务。最重要的是，行业赞助商重视CF- tdn在美国进行CF临床研究的经验。
CF-TDN的协调工作还包括开发新的结果测量方法(如下所示)，使用保存的标本和数据进行辅助研究，7，8研究设计和分析的新方法的发展。9此外，该网络还以CF护理中心方案的开创性工作为基础，注重质量改进倡议。5，10从1998年到2009年，CF-TDN从8个TDC站点扩展到77个TDC站点，包括19000名患者，因此改善通信和QI计划的需求变得至关重要。通过季度通讯、电话会议、年度面对面会议和创建CF- tdn网站CF临床研究网来改善沟通，CF临床研究网跟踪现场研究活动，为现场培训和项目改进提供工具，主持委员会工作，发布关于研究和网络项目的新闻和信息，并提供对网络数据库的访问。临床研究各方面对QI的承诺与网络规模的增长是平行的。在这里，我们总结了网络在关键治疗领域的最新进展(见封面上描绘的CF-TDN管道)。
雌性生殖道调节器
CFTR调节剂带来了一种个性化的方法，使用基因类特异性治疗来改变疾病的基本缺陷(见综述)11 - 15号)．通过将CFTR突变分组为致病类，可以开发特定的方法来解决个体患者水平上潜在的分子缺陷(图1)，并为其他遗传疾病的治疗提供了范例。16这些新型药物的评估需要在概念验证临床试验设计、药理活性生物标志物和全新治疗领域的临床结果测量方面的专业知识，并由制药业和CFF之间的密切合作推动。最近的研究结果已经证实，如果CFTR功能得到足够的改善，挽救CFTR介导的阴离子转运可以导致显著的临床获益，6这一概念很可能成为未来CF-TDN工作的主要贡献者。
囊性纤维化跨膜电导调节基因突变类别和治疗方法正在由囊性纤维化治疗发展网络(CF-TDN)研究。注:V类(改变表面CFTR水平的剪接突变)和VI类(降低表面稳定性和/或改变循环的PDZ结合域突变)CFTR突变的方法正在开发中，但尚未通过TDN进入临床测试。
CFTR调节剂治疗已针对特定的致病突变和分子途径，其原因。12，16一项关键的II期试验在40例CF患者中测试了CFTR增电剂ivacaftor (Kalydeco, VX-770, Vertex Pharmaceuticals, Boston, MA, USA)，至少有一个副本的G551D突变，一个相对常见的3类门控突变，在两部分随机安慰剂对照设计中，首次明确确定了通过同时改善鼻电位差(NPD)和汗液氯来检测CFTR功能挽救可以导致肺功能的有意义的改变。17随后，在G551D CF患者中进行了两项III期试验，以确定ivacaftor在持续一段时间内的临床效果。在一项针对年龄较大的儿童和成人(12岁及以上)的试验中，1秒的用力呼气量(FEV1)在24周时改善了10.5%，效果持续到48周，并伴有肺加重的概率减少55%，体重增加3.1公斤(与安慰剂组0.9公斤相比)，并改善了CFQ-R患者报告的生活质量指数。6与II期试验一样，汗液氯化物浓度提高了约48 mEq/升，平均浓度约为55 mEq/升，低于传统的CF诊断阈值(60 mEq/升)。在一项针对6-12岁的G551D患者的研究中也报告了类似的结果，18FDA和欧洲监管机构能够迅速批准该药物用于6岁及以上的G551D CF患者。CF- tdn将支持更多的研究，以评估ivacaftor在年轻CF患者(2-5岁)中的安全性和药代动力学，这也可以开始评估早期CFTR抢救对胰腺的影响。ivacaftor的快速批准和可用性也使G551D观察性研究(GOAL)成为可能，该研究将评估ivacaftor在批准后对G551D CF患者的临床效果，包括几个机制生物标志物的反应，如排汗率、粘液纤毛清除成像、胃肠道pH值、炎症和微生物的痰测量;这些研究旨在促进我们对有效的CFTR调节对疾病相关生物标志物和通路的影响的理解。由于ivacaftor在其他罕见但临床相关的CFTR门控突变中也表现出强大的活性，该药物也正在对G551D以外的CFTR门控突变患者进行研究。Ivacaftor还将在原型电导突变R117H中进行测试，这可能会确定CFTR门控的增强是否足以部分改善非门控突变，为其他涉及细胞表面罕见突变的研究奠定基础。
由于单独使用ivacaftor不足以显著改变F508del CF纯合子患者的CFTR活性，192类突变体和最常见的CFTR突变，需要CFTR错误折叠的“校正器”来增强F508del CFTR突变到细胞表面的定位。CFTR校正器lumacaftor (VX-809, Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts, USA)和VX-661 (Vertex Pharmaceuticals)已为此目的进入CF-TDN的临床测试。在纯合子成人中，使用lumacaftor单药治疗F508del突变仅能适度降低汗氯(最高剂量(200 mg)与安慰剂相比，效果为8 mEq)，并没有改善肺功能或NPD，汗氯改善的证据，尽管幅度很小，表明F508del CFTR蛋白的校正是可能的。20.为了改善单独校正剂的效果，lumacaftor目前正在进行一项由三部分组成的高剂量单独测试，并与ivacaftor联合进行测试，从而评估在CFTR部分恢复到细胞表面后增加CFTR通道门的效果，这是一种临床前研究证明的策略21，22以及F508缺失对门控和细胞处理的已知影响。23研究第二部分的中期结果表明，高剂量lumacaftor联合ivacaftor可改善FEV1并且最近为一项关键项目提供了基础，该项目评估F508del纯合子CF患者的联合治疗，这将需要涉及许多位点，包括网络基础设施之外的位点。tdc还参与了单独测试CFTR校正器VX-661，以及与ivacaftor联合使用作为lumacaftor的替代CFTR校正器。总的来说，CFTR增强剂和校正剂的组合可以在很大比例的CF患者中产生有效的治疗(表2)．
CFTR调制器类还包括针对过早终止密码子(1类突变)的治疗策略。在发现氨基糖苷类抗生素可以诱导读通提前终止密码子从而产生全长功能蛋白后，24最初的TDN网络研究侧重于氨基糖苷类药物的局部给药25；虽然无法检测到生物活性，而且与其他单中心研究相冲突，代谢途径该试验提供了评估CFTR调节剂的经验，有助于后续研究，包括那些评估小分子ataluren (PTC124，过早终止密码子疗法)。基于体外疗效29在动物模型中，30.ataluren在一系列相互矛盾的II期试验中进行了研究，33节其中一个涉及TDN网络。32一项长期研究的结果显示FEV没有改善1%是预测的主要终点，但在未接受吸入抗生素治疗的预定义亚群中，确实显示出对肺功能的小影响，这可能会改变阿塔卢伦的疗效。34虽然目前ataluren的临床状态仍不确定，但考虑到转译读通作为CF和许多其他遗传疾病的治疗策略的强大基础，未来可能会在CF- tdn中涉及该化合物和其他读通方法的研究。
气道表面液体深度和粘液修饰
支持针对气道表面液体(ASL)体积和粘液性质的治疗方法的发展的基本原理来自于对CF肺部疾病发病机制的基础研究。35大量的实验模型支持CFTR在气道上皮中既是氯离子通道，也是其他离子通道的调节器的核心作用。36，37反过来，CFTR活性的破坏与ASL体积消耗和粘液脱水导致的粘液清除缺陷有关。38这些以及其他对气道防御的独特影响可能最终解释了CF中存在的对慢性细菌气道感染的初始和严重脆弱性，同时也促进了疾病的进展。
增加液体分泌和/或减少液体重吸收以增加CF中受损的粘液纤毛清除的方法是解决CF中基本生理缺陷的主要治疗方法，并且不局限于特定的CFTR突变或基因转移的不确定性。通过科学家、行业、CF基金会和治疗发展网络之间的合作，利用不同的治疗靶点，寻求一种多方面的方法，以最大限度地提高成功的机会。这些替代的ASL恢复疗法可以分为那些通过渗透机制促进ASL体积增加和粘液水化的疗法(例如，高渗盐水;支气管醇，Pharmaxis, Frenchs Forest，澳大利亚)，通过抑制上皮钠通道减少气道内液体的再吸收(例如，GS9411, Gilead Sciences, Foster City, California, USA)或通过各种非cftr途径增加氯气分泌(例如，denufosol, Inspire pharmaceuticals, Raleigh, North Carolina, USA;1901年，美国北卡罗来纳州教堂山兰提比奥;SPI-881，苏坎波，贝塞斯达，马里兰州，美国)。在渗透水化器类疗法中，高渗盐水已经可用，39，40在美国和国外成功完成了干粉甘露醇的III期试验，导致最近在澳大利亚和欧盟被批准使用，而FDA目前正在美国进行审查。41-43针对异常CF粘液，批准重组人DNAse (Pulmozyme, Genentech, San Francisco, California, USA)，44也有了新的兴趣，并有可能导致新的调查线索由网络支持。
针对钠的高吸收，从而改善ASL水合作用的概念，首次出现在三十多年前。45，46最早的尝试是利用吸入阿米洛利来控制CF患者气道中的钠转运。47-49用阿米洛利治疗最终不成功，可能是由于效力和作用时间不足。从那时起，具有更好的药代动力学和药效学特性的新药物被开发出来，并进行了早期试验以测试其安全性。50对最新分子的进一步研究应该很快就可以在CF-TDN内进行测试。
在没有CFTR的情况下，氯离子分泌的刺激可以在体外和体内使用刺激替代氯离子通道的药物来完成，包括TMEM16a和其他由钙激活的药物。51近10年前，CF-TDN对口服前列石(cobiprostone, Sucampo)进行了测试。虽然这项研究没有显示出明确的氯化物分泌反应，但一种相关化合物最终被批准作为氯化物促分泌剂用于治疗慢性便秘，该研究与其他早期工作一起，向网络通报了NPD和其他目前在CF-TDN网络研究中常用的技术的使用。25，52Moli1901 (Lantibio)在美国和欧洲的研究中显示出作为氯化物运输激活剂的早期前景，53但由于配方问题没有进一步进行。Denufosol (Inspire Pharmaceuticals)， P2Y2激动剂旨在恢复氯化物运输和增加粘液纤毛清除，在早期研究中也取得了有希望的结果，54，55但在进行了两次三期试验后最终失败。56，57对经验教训的反思和对这一失败的潜在原因的研究已经进行，并将教育寻找更多的ASL修饰剂。
抗
CF气道耐药生物的慢性细菌感染，包括耐多药(MDR)铜绿假单胞菌以及其他具有内在抗性的生物，比如伯克不过复杂的,Stenotrophomonas maltophilia而且无色菌物种仍然是CF治疗的主要挑战。58例如当前MDR速率P绿脓杆菌为9.8%。59由于CF气道感染的严重性和持续性，以及需要开发新的治疗方法来缓解耐药性的发展，tdn支持的研究的一个重要重点一直在抗感染领域。不幸的是，很少有新的抗微生物药物针对P绿脓杆菌都是在过去二十年发展起来的。因此，最近的抗感染策略以新的方式使用了目前可用的抗微生物药物。此外，已经开发了新的治疗方法，包括抑制慢性感染和早期治疗，以在不可逆感染之前根除感染。
一种前哨剂在开发新的抗菌策略治疗P绿脓杆菌CF中为妥布霉素吸入液(TOBI, Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey, USA)。吸入抗生素可以在感染部位产生高浓度的活性药物，同时将副作用降至最低。吸入妥布霉素在两项试验中进行了测试，其中包括520名6岁以上的受试者。这些试验证明了肺功能的改善和细菌菌落数量的减少，并支持该药物在1994年获得FDA批准。虽然在网络形成的早期，吸入抑制性抗生素的概念和吸入妥布霉素试验的实际研究设计已经成为tdc测试其他抗菌药物的模型。吸入用Aztreonam lysinate (AZLI, Cayston, Gilead Sciences)最初是在CFF的支持下开发的，临床试验是通过TDN进行的。自获得FDA批准以来，AZLI已被CF人群迅速使用，这表明对新的抗菌疗法的强烈需求。为了将疗效扩展到其他生物，一项针对CF和患者的AZLI IV期试验B不过最近完成了一项复杂感染研究，吉利德正在进行一项基于CFF患者注册的抗生素耐药性IV期研究。其他已用于气道给药并目前处于CF基金会治疗管线的药物包括妥布霉素吸入粉剂(TOBI Podhaler, Novartis Pharmaceuticals)、吸入左氧氟沙星(Aeroquin Axcan Pharmaceuticals, San Diego, California, USA)和吸入脂质体阿米卡星(Arikace, Insmed, Monmouth Junction, New Jersey, USA)，所有这些都处于III期试验中，并提供了更好的便利性、给药和持久性。同样，环丙沙星吸入粉(拜耳先灵制药公司，柏林-维丁，德国)最近完成了CF的II期试验，但尚未开始III期试验。
使用目前可用的抗微生物药物的另一个例子是阿奇霉素在CF气道感染管理中的新应用。虽然在体外有抗活性金黄色葡萄球菌而且流感嗜血杆菌在美国，阿奇霉素被认为对大多数典型的革兰氏阴性CF病原体没有活性。然而，通过囊性纤维化基金会治疗公司开展的研究已经证明了每周三次阿奇霉素的临床反应。这最初是在CF和CF患者的大型临床试验中显示的P绿脓杆菌6岁以上儿童感染，随后在较年幼儿童和未感染的儿童中确诊P绿脓杆菌．60，61确切的作用机制尚未得到证实，但患者的FEV有所改善1肺部恶化的频率也降低了。
TDN内的研究检查了早期抗生素治疗在根除早期感染和延缓幼儿慢性感染的作用。62 - 64早期假单胞菌感染控制(EPIC)试验是一项多中心随机试验，比较单药或双药治疗(TOBI与口服环丙沙星或不口服环丙沙星)与循环或培养依赖给药以早期根除P绿脓杆菌感染。它在所有方面都表现出相同的疗效和安全性，没有出现多种抗生素耐药生物。65，66
即将开始II期试验的一种新的抗微生物药物是KB001 (KaloBios Pharmaceuticals, South San Francisco, California, USA)，这是一种单克隆抗体片段，针对大肠杆菌3型分泌系统的PcrV蛋白P绿脓杆菌．67其他即将出现的抗微生物疗法包括管理甲氧西林耐药性的试验年代球菌以及非结核分枝杆菌，以及静脉注射镓，镓不是一种传统的抗生素，但具有抗菌特性，目前被放射科医生用于核医学扫描。
抗炎治疗
中性粒细胞主导的气道炎症是CF肺病的一个标志(见以前的综述)68 - 71）;因此，评估靶向炎症的药物是该网络的主要重点。皮质类固醇和大剂量布洛芬，都是促炎信号的广谱抑制剂，是在CF中首次研究的两种抗炎药物。72 - 74但是副作用和其他因素限制了它们的使用。75 - 77然而，有证据表明这些抗炎药物可以减缓CF肺病的进展，特别是在儿童中，这表明调节肺部炎症的策略是有益的。
CF-TDN投入了大量资源来评估抗炎治疗。其中成功的包括阿奇霉素，羟氯喹，已被证明可以减少CF患者的肺加重和改善肺功能，而不显著影响气道细菌密度60，61(见抗感染部分)。证据表明阿奇霉素可以作为一种抗炎或免疫调节剂，这也可以解释它对慢性阻塞性肺疾病的疗效。78在一项阿奇霉素治疗慢性CF感染患者的试验中P绿脓杆菌，阿奇霉素组痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性略有降低。61在随后的CF患者临床试验中，6-18岁和未感染P绿脓杆菌，阿奇霉素显著降低了循环中性粒细胞计数和全身炎症标志物，包括c反应蛋白、血清淀粉样蛋白A和钙保护蛋白。79
一些cf - tdn支持的评估更有针对性的抗炎药物的研究在很大程度上是不成功的，其中一些与有害的副作用有关。后者的一个显著例子是在CF和轻中度肺病患者中测试白三烯B4受体拮抗剂amelubant(勃林格殷格翰，Bracknell，英国)的试验。80由于接受变绿剂的成人肺加重的频率显著增加，该研究提前终止。这项试验给CF社区提供了一个有力的提醒，调节炎症并非没有风险。基于临床前模型和相关临床数据，81假设使用干扰素γ (IFNγ)(一种具有免疫调节和抗菌活性的多效细胞因子)治疗CF是有益的。然而，一项吸入IFN-γ1b (Actimmune, InterMune, Brisbane, California, USA)的临床试验并没有显著改善肺功能、痰细菌密度或痰炎症生物标志物。82CF-TDN网络还赞助了“低悬果实”抗炎化合物(即用于其他炎症疾病的可用药物)的研究，包括3-羟基-3-甲基辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀，过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂吡格列酮，以及免疫抑制剂甲氨蝶呤和羟氯喹。这些小型短期研究的数据大多为阴性，而甲氨蝶呤与不可忍受的不良事件有关。83 - 86这些化合物已不再被积极研究，并表明在CF肺病中靶向抗炎方法的复杂性。此外，最近6个月的吸入谷胱甘肽和口服n -乙酰半胱氨酸(谷胱甘肽前药)的抗氧化试验没有显示出对炎症、氧化应激或CF患者的临床结果有积极作用。87，88
尽管存在这些令人失望的情况，但仍有一些针对气道炎症的潜在治疗药物的研究正在进行中。大量研究表明CF气道中中性粒细胞来源的蛋白酶负担过重，并为中和游离中性粒细胞弹性蛋白酶活性或增加局部抗蛋白酶水平的干预提供了依据。制药业对开发α又产生了新的兴趣1-抗胰蛋白酶疗法在CF和临床试验中使用更有效和更有效的配方再次计划。抗氧化缺乏仍然是CF的一个可行的治疗目标。一项重新配方的口服复合维生素补充剂(AquADEKs)的试验，富含几种非酶抗氧化剂，包括β-胡萝卜素，混合类胡萝卜素，辅酶Q10，混合生育酚和硒，将评估这种抗氧化“鸡尾酒”对抗氧化水平和氧化应激标志物的影响。其他新方法包括磷酸二酯酶抑制剂西地那非对气道炎症的影响和萝卜硫素(在西兰花芽中发现)对Nrf2激活的影响。最后，CFTR调节新时代的一个关键问题是改善CFTR活性是否会对气道炎症产生可检测的影响，这是GOAL研究中讨论的问题(见CFTR调节部分)。使用CF- tdn网络的这些研究的范围表明，针对CF中的炎症仍然是一种有吸引力的治疗方法，但优化抗炎作用，同时最大限度地减少对宿主防御的不利影响仍然是一个关键挑战。
营养疗法
良好的营养是至关重要的CF，89因此，TDN研究了支持正常生长的干预措施。几乎90%的CF患者胰腺功能不全90并且需要终生接受胰酶替代疗法(PERT)来预防营养不良。由于一些胰酶产品在1937年《纯食品和药物法》通过之前就已经存在，制药公司被允许在没有FDA事先批准的情况下生产和销售PERT。911994年，纤维性结肠炎(FC)的病例报告开始出现;随后对CF基金会患者登记数据的分析显示，PERT剂量与FC的出现之间存在很强的相关性。92对PERT过度使用的担忧以及其他问题(如肠内包衣和高剂量胶囊)被认为是潜在的促成因素。由于这些问题和其他问题，2004年FDA发布通知，要求PERT新药申请截止日期为2008年4月，93随后延长至2010年。CF-TDN在制定研究方案和实施PERT疗效研究方面发挥了核心作用，时间虽短但很紧迫。基于这些努力，FDA批准了五种口服缓释PERTs, Creon (Creon Abbott Laboratories)。艾伯特公园，伊利诺伊州，美国)，94Zenpep (Zenpep Aptalis Pharma US, Inc.， Birmingham, AL, USA)，95，96胰(胰詹森制药，Titusville, NJ，美国)，97，98Pertzye (Pertzye消化保健公司，伯利恒，宾夕法尼亚州，美国)99Ultresa (Aptalis Pharma US, Inc.， Birmingham, AL, USA)。
一项关于婴儿营养状况的纵向观察研究(BONUS)正在进行中，由美国国家卫生研究所联合发起。截至2010年，全美50个州均可进行新生儿CF筛查，PERT正在更多的婴儿中使用，但剂量反应从未被定义。BONUS的嵌套子研究将探讨高剂量和低剂量PERT对婴儿的疗效。
目前所有的pert都是来源于猪胰腺的生物制品。虽然目前fda批准的产品不再过度填充，稳定性有所提高，并且没有包膜病毒，但如果从原药中去除非包膜病毒，就会失去疗效。CF-TDN参与了脂肪酶的研究，脂肪酶是一种重组细菌脂肪酶、真菌蛋白酶和非晶态淀粉酶的新配方，是非生物PERT。100 - 103它的一些成分的结晶性质赋予了在酸性环境中的稳定性，并使液体制备成为可能，提供了一个潜在的优势。
CF肺病的进展与氧化应激有关。104胰腺功能不全和胆汁酸库减少会导致重要抗氧化剂的吸收不良，包括脂溶性维生素(维生素a、D、E和K)、类胡萝卜素、生育酚、硒和辅酶Q10．105许多研究表明，在CF患者中，补充可以纠正许多微量营养素的缺乏，尽管临床益处的证据受到不一致的研究设计的阻碍。106CF-TDN参与开发了一种富含抗氧化剂的口服复合维生素补充剂，可安全地提高全身抗氧化水平107并继续努力探索这种营养方法对改善CF疾病的益处。
生物标记物
自CF- tdn成立以来，生物标记物的开发以加强CF临床试验的规划和实施一直处于网络活动的前沿，因为对于II期和许多III期项目来说，死亡率和住院等硬临床终点的替代方案并不是可行的终点。4生物标志物是“一种被客观测量和评估的特征，可以作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指标”。108因此，cf - tdn支持的研究集中于新的生物标志物的测试和验证，将生物标志物的变化与已建立的替代或临床结果测量相联系，并主要在药物开发的背景下改进生物标志物评估技术。此外，与临床数据相关的高质量纵向生物标本的获取已被纳入几个CF-TDN临床试验，导致丰富的生物标志物发现标本库的发展。例如，这些生物库已被CF研究界利用，以帮助确定痰炎标志物(如白细胞介素-8、人中性粒细胞弹性蛋白酶)与临床结果指标(如肺功能)之间的关系。8，109并将大环内酯类药物治疗与抗炎活性联系起来。79通过通用标准操作程序对多中心研究中收集的样本进行查询的能力也增加了在临床中成功重现结果的可能性。
随着CFTR调节剂的发展，有必要开发和完善与增强CFTR功能相关的生物标志物。通过这些努力，汗液氯化物已经成为一种强大的、标准化的和经过验证的方法来监测CFTR增强剂和校正剂的生物活性。6，17，19，20.，110NPD作为CFTR生物标志物的表现也相当不错，111 - 113在G551D CF患者中成功检测到ivacaftor活性。由于原因尚不清楚，两种CFTR生物标志物在个体患者基础上都与临床结果(如肺功能、患者报告的结果(PROs)、体重)无关。正在进行的CF-TDN试验正在进行中，以更好地了解这一差距;一个例子是GOAL研究，其中包括功能生物标志物的评估(见CFTR调制部分)，与临床数据相关的血清、痰和尿液的储存，并可能有助于未来生物标志物的发现。
一个可能限制新疗法扩展到婴幼儿CF(以及其他非常轻微的阻塞性疾病患者)治疗的关键障碍是这些人群中相对缺乏对微小变化敏感的生物标志物。人们普遍认为，在发生不可逆肺损伤之前，许多CF疗法所带来的最大益处将被预期用于最健康的患者。作为这一领域成功的一个例子，CF-TDN为进行多中心表现和分析的婴儿肺功能测试制定了标准操作程序。114这些努力被用来证明，与正常生理盐水相比，7%高渗盐水治疗CF的婴幼儿肺功能有所改善(FEV在0.5 s内发生变化)，尽管两个治疗组之间没有发现肺加重率的差异。115正在进行的其他CF-TDN研究旨在加速婴儿人群的药物开发，包括婴儿观察和营养研究，其中还包括生物标本收集计划(另见上文)。最后，tdc参与了非侵入性技术监测轻度肺部疾病和对干预的反应，包括CT成像55，116 - 119在新的和已建立的治疗方法的背景下，将敏感的疾病生物标志物与临床终点联系起来的进一步研究，可以帮助加速将治疗方法引入最健康的CF患者所需的开发路径。
TDN在推进CF pro并帮助确定其在药物开发中的作用方面发挥了重要作用。这项工作在AZLI的发展过程中特别有用。120 - 122在涉及CF治疗的关键试验中，PROs也作为主要和次要终点;建立CF问卷修订(CFQ-R)呼吸域的最小临床重要差异对这项工作至关重要。123这项工作为将CFQ-R纳入许多新的CF治疗策略的临床试验铺平了道路。6，17，19，20.，124，125未来的研究计划进一步完善CF PRO，包括开发用于非肺部疾病表现的PRO, PRO结果与其他生物标志物的相关性，以及更频繁地捕获信息(例如，每日日记与2周回忆相比，这是当前CFQ-R的局限性)。
网络的未来发展方向
随着新疗法的出现和发展，临床试验基础设施必须应对不断扩大的研究需求。CF-TDN及其合作伙伴网络，欧洲囊性纤维化学会(ESCF)临床试验网络，必须保持高质量的研究进行，这将通过基于网络的QI计划提供改进的结构和工具来优化。这些方案向所有地点提供，但要求它们参与评估-优先次序-实施-反思周期，并每年报告其结果。竞争性的申请程序将继续维持参与网站的参与网络，允许新网站在表现出兴趣和能力时进入网络，并允许调整网络规模以满足与研究管道相关的研究的入学预测。
CF- tdn将继续与ESCF临床试验网络以及加拿大和澳大利亚CF研究团体合作，促进在多个国家实施统一的方案，在更短的时间内纳入更大的样本量，并允许充分招募具有独特特征的患者亚群，如年龄、基因型、感染生物或合并症。跨网络的合作也存在于联合协议审查、行业和研究者发起的研究的发展，以及工作组围绕新的结果测量和终点定义达成共识。同样，该网络一直努力从所经历的挑战中学习，并在未来解决这些领域的问题;中列举了一些重要的例子表3．
开发新的或改进的结果测量方法仍然是CF-TDN工作组的主要关注点;特别是，随着新疗法的出现，必须评估适用于婴儿和幼儿的结果衡量标准，例如，必须就年轻人群的疗效做出决定。126CF患者登记处的存在在许多方面加强了临床研究的开展，并将成为CF中实施比较有效性研究(CER)的关键工具。该工具已经通过CF- tdn进行了长期观察性研究。127随着这种能力的增长，可以想象，它将允许未来的CER和观察性研究扩展到所有参与登记的CF护理中心，最大限度地提高调查能力。结合强大的治疗方法，该网络已做好准备，继续为CF护理的快速发展做出贡献。
致谢
作者承认赠款支持包括CLANCY09Y0, CLANCY05Y2和UL1 TR000165 (SMR)， BOROWI03CS0 (DSB)， RETSCH09Y0和UL1TR000083 (GRB和SHD)， AMIN09YO (JPC)， RAMSEY03Y0, 1P30DK089507和UL1TR000423-06 (JLB和BMR)和SAGEL07B0 (SDS)。
参考文献
脚注
贡献者所有署名的作者都撰写并编辑了手稿。SMR对内容负最终责任。这部作品没有代笔作家。
资金CFF和NIH。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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