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文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是吸入肺部炎症反应的物质,如吸烟和空气污染。除了COPD的肺功能,认可了系统性影响甚至在控制了常见的病原学的因素如吸烟或使用类固醇。这些包括骨骼肌功能障碍、心血管疾病、骨质疏松症和糖尿病。慢性阻塞性肺病患者大大提高水平的几个循环炎症标记物显示全身炎症的存在。这就提出了一个因果关系的问题。肿瘤坏死因子α在慢性阻塞性肺病的角色被认为是中央肺和系统性炎症和骨骼肌功能障碍,都会涉及到骨质疏松和2型糖尿病。已经提出,肺部炎症导致的过剩人口进入循环导致全身炎症。有支持性的证据表明,蛋白质运动可以从肺表面发生体循环。证据吸入物质,如空气污染物和香烟烟雾已经演示了一个时间联系肺部炎症过程和系统性炎症。同时,研究显示改变循环炎症细胞在COPD患者与控制可能反映炎症介质的影响(源自肺)循环细胞或骨髓。 This paper considers the concept of ‘overspill’ in depth, reviews the current evidence and highlights problems in generating direct evidence to support or refute this concept.
- 慢性阻塞性肺病
- 系统性炎症
- 伴随疾病
- 过剩人口
- 细胞因子
- 系统性疾病和肺
来自Altmetric.com的统计
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是强烈的呼吸道的炎症过程,实质和肺血管。肺部炎症反应的特点是中性粒细胞的数量增加,1巨噬细胞和T淋巴细胞2;增强等促炎细胞因子的浓度白三烯B4 (LT),3白细胞介素(IL) 1、6和84和肿瘤坏死因子α(TNFα)5;和氧化应激的证据。已经认识到系统的特性和其他疾病更常见的慢性阻塞性肺病,6包括骨骼肌功能障碍,7心血管疾病、8骨质疏松症9和糖尿病,10所有这些都被认为是一个类似inflammation-based慢性阻塞性肺病的病理生理学。事实上,慢性阻塞性肺病与证据的系统性氧化应激,11循环炎症细胞的活化12和提高等离子体的促炎细胞因子水平。13支持的系统回顾,得出的结论是,患有慢性阻塞性肺病的几个炎症标志物水平显著提高包括c反应蛋白(CRP)、il - 6、纤维蛋白原、激活白细胞和TNFα证实系统性炎症的存在。14然而,这是否代表独立的生理过程,常见的普遍过程或“溢出”从一个器官炎症到另一个仍不确定。本文探讨了证据和具体地址“溢出”的可行性及其复杂性。
系统性炎症的慢性阻塞性肺病的系统性特征
TNFα在慢性阻塞性肺病的角色被认为是中央肺和系统性炎症。1516等离子体TNFα及其可溶性受体在慢性阻塞性肺病患者增加。1718迪地区等16表明,血清TNFαimmunoradiometric衡量试验时,有显著提高(p < 0.001)水平在慢性阻塞性肺病患者比健康对照组减肥。同样,Karadag等19报告更高的血清TNFα水平稳定的慢性阻塞性肺病患者和那些有一个恶化与控制相比,和血清TNFα水平与疾病严重程度相关。20.此外,循环单核细胞和支气管肺泡灌洗T淋巴细胞是从COPD患者产生更多TNFα比健康对照组。2122TNFα在肌肉萎缩的作用是有争议的,一些研究显示关系23而其他则不然。2425然而,测量TNFα不一定等同于功能快速受体结合生物流体将删除它。TNFα可能影响肌肉细胞在很多方面。在体外分化细胞研究,TNFα激活转录因子核factor-κB和降低肌凝蛋白重链通过泛素/蛋白酶体复杂。26研究表明,泛素蛋白酶体系统的失调会导致肌肉质量的损失引起的败血症或肿瘤的老鼠,27在慢性阻塞性肺病表明这是一个可能机制。此外,TNFα可以诱导细胞凋亡在几个电池系统包括骨骼肌慢性阻塞性肺病患者体重减轻。6另外,TNFα可能不太直接的影响诱导其他促炎细胞因子可能导致炎症级联的持久性和放大。26COPD患者静息能量消耗的增加和减少脱脂质量也有水平的提高急性期反应物蛋白质和其他炎性细胞因子等血清c反应蛋白,脂多糖结合蛋白和引发,13表明一个更一般的炎症反应。
博尔顿等9证实,骨量减少是慢性阻塞性肺病的特征也与循环TNFα增加有关。低骨密度和骨折率高一直在COPD患者没有得到系统性糖皮质激素28并在1 s用力呼气量(FEV受损1)已被证明是一个独立的预测骨质疏松症患者的研究中,没有慢性阻塞性肺病。29日此外,TNFα和il - 1与骨质疏松症的病理生理学,30.提供一个假定的直接联系。
尽管这证据和假设,TNFα抑制剂治疗在慢性阻塞性肺病患者未显示显著的短期利益,31日虽然道,可能减少住院。32这可能表明,在慢性阻塞性肺病TNFα几乎没有作用。然而,慢性阻塞性肺病是一种高度复杂的炎症性疾病的其他许多细胞因子和介质,和阻止单个细胞因子并不一定导致临床上显著的影响。33或者,相对较低的水平在慢性阻塞性肺病和减缓疾病的进展可能意味着TNFα抑制需要很长一段之前,任何影响(除了急性事件)可以明确确定或解雇。
持久系统性炎症还与动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风和心血管死亡率。循环c反应蛋白是一种血管性死亡的独立预测指标34和增加慢性阻塞性肺病急性加重。减少FEV1是一个标志心血管死亡率的独立于年龄、性别、吸烟史35还与血浆CRP水平有关,36再次表明病理生理联系。慢性阻塞性肺病患者的血浆纤维蛋白原水平会升高37与凝血风险增加有关。发作与血清il - 6水平上升导致进一步增加血浆纤维蛋白原和c反应蛋白增加生产。因此,急性感染导致的变化可能有作用,诱发冠心病或中风,因此解释增加的死亡率在几个月的住院观察。38
这些数据表明,常见的细胞因子或通路参与慢性阻塞性肺病的病理生理学及其并发症,虽然确切的机制尚不清楚,缺乏“溢出”的直接证据。
肺癌和循环之间的蛋白质运动
从血清蛋白质运动肺分泌物的证据
有充足的证据表明,蛋白质运动可以从体循环发生肺分泌物。Gorin等39测量了白蛋白的通量之间的血管空间和肺间质和液体腔的衬在20成年绵羊慢性肺淋巴瘘管。他们得出的结论是,蛋白质存在于肺泡灌洗液也出现在等离子体达到肺泡空间通过一个简单的扩散过程是相对自由进入间质虽然明显受限于上皮膜。放射性标记的白蛋白注射到末梢循环随后出现在肺分泌物。40同时,α的浓度上升1抗胰蛋白酶在肺部分泌物发生静脉注射蛋白质缺乏管理科目。4142蛋白质的分泌血清浓度比依赖于等离子体浓度,蛋白质大小成反比表示一定程度的过滤和受到炎症从而增加上皮leakability的存在。43
依据运动从肺部体循环
直接的证据
有证据表明,蛋白质可以移动相反的方向从肺表面体循环。史密斯等44管理的气溶胶plasma-derivedα1抗胰蛋白酶的肺狗和羊。等离子体中的蛋白质被发现的狗,慢慢上升到最大值在48 h,仍从48 - 72 h 144 h慢慢消失了。的aerosolisedα1淋巴和等离子体的抗胰蛋白酶还发现羊反梯度支持逆行运动。Vogelmeier等45表明重组分泌leucoprotease抑制剂和重组α1抗胰蛋白酶aerosolisation后出现在肺淋巴的绵羊。最后,哈伯德等46管理aerosolised人血浆α1纯合子患者抗胰蛋白酶12 Z型α1抗胰蛋白酶缺乏症和轻度至中度肺气肿和犀牛羊留置胸肺通透性的淋巴导管导管直接评估。Aerosolisedα1抗胰蛋白酶在呼吸道上皮细胞和扩散进入肺间质淋巴(羊)和检测在体循环(羊和人)。
此外,aerosolised胰岛素快速系统性治疗效果。47这些数据清楚地证实蛋白质的能力在呼吸道进入体循环,尽管这也可能影响因素(至少部分)上面列出决定蛋白质运动相反的方向。
证据表明,吸入物质可以影响全身炎症
慢性疾病的局部和全身炎症之间的关系处于一个稳定状态。然而,时间因素,改变当地和系统性炎症之间的关系提供了清晰的“溢出”现象的证据。
例如,有证据表明,吸入空气污染物等物质会导致随后的系统性炎症反应。肺泡巨噬细胞(AM)是最有可能的肺部炎症过程之间的联系和系统性反应,因为他们是负责细胞摄取和清除吸入粒子。48人类和动物的研究表明,这些颗粒的吞噬作用是导致肺部炎症增加数量的激活。49与大气的相互作用粒子增加吞噬活动,氧化剂生产和TNFα等炎症介质的释放。5051这是伴随着提高循环细胞因子的水平,系统性炎症和微血管内皮功能障碍在体循环。52-55后,有人建议,颗粒物的吞噬作用,细胞因子释放的激活是作用于骨髓动员血小板和白细胞。事实上,研究表明,粒子暴露会导致人体急性白细胞增多56和动物,57支持这个概念。介质分泌的滴剂是暴露与直径小于10μm颗粒物(PM10)体外成肺产生骨髓反应类似于由灌输粒子本身进入肺部。5758这说明我有能力发起点时局部和全身性炎症反应10沉积在肺。为了支持这一点,Van Eeden等55发现循环水平的il - 1、il - 6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)生长在受试者暴露于高水平的点10在一集严重的空气污染。结果表明,一系列不同的粒子刺激产生促炎细胞因子,这些细胞因子也增加了受试者的血在急性的一集大气污染指示时间这些细胞因子和系统性反应之间的联系。
Salvi等59暴露人类健康志愿者空气和柴油废气稀释1 h。进行血液取样和支气管镜检查后6 h每个接触获得气道灌洗和支气管活检。有显著增加,中性粒细胞和B淋巴细胞在支气管灌洗后接触柴油机尾气,与组胺与纤连蛋白的增加。6 h后获得的支气管活检暴露在柴油机尾气有显著提高中性粒细胞,肥大细胞、CD4 +和CD8 + T淋巴细胞与内皮细胞间粘附分子粘附molecule-1 upregulation和血管细胞粘附molecule-1。同时,大幅增加在外周血中性粒细胞和血小板观察接触柴油机尾气后,暗示刺激骨髓释放。这些数据提供了明确的证据表明,吸入污染物会导致颞预期的肺反应之间的联系和确定系统性炎症效应。
吸烟是慢性阻塞性肺病的最重要原因,虽然只有一个吸烟者的比例发展临床重要的气流阻塞表明遗传倾向。Rusznak等60检查培养人类支气管上皮细胞从不吸烟者暴露于香烟烟雾,和吸烟者,没有慢性阻塞性肺病。他们得出的结论是,从吸烟者支气管上皮细胞与慢性阻塞性肺病不同,显示更大的响应的影响吸烟增加transepithelial渗透率的保护作用,减少细胞谷胱甘肽(一种重要的细胞内抗氧化)。也有增加重要的促炎介质的释放(IL-1β和可溶性细胞间粘附molecule-1)慢性阻塞性肺病的细胞反应烟挑战。有冲突的数据点到香烟烟雾的反应。一些作者报道减少细胞因子生产后暴露于香烟烟雾中。61年然而,Terashima等62年证明,在香烟烟雾刺激时,产生TNFα等因素,il - 1、il - 6和引发,以及造血生长因子gm - csf和g - csf等,能够刺激扩散和释放的多形核白细胞和单核细胞从骨髓,因此可能占血液嗜中性的吸烟者。63年
总的来说,这些实验数据表明,在处理和支气管上皮细胞是至关重要的吸入有毒气体和颗粒。许多介质产生和/或他们的影响也确定系统在慢性阻塞性肺病,这表明这些介质从肺中生成并释放到循环导致系统性炎症反应。尽管其他细胞能够产生这些介质,在产生系统性炎症的重要性已经证明最好使用动物模型。AM-depleted老鼠显示大幅减少系统性炎症反应后急性肺泡低氧与控制相比,64年表明这个细胞的关键作用。
实验数据展示一个清晰的关系也存在全身炎症引起的空气污染粒子的滴注法在肺癌和动脉粥样硬化的进展。诹访元等65年表明,当渡边遗传Hyperlipidaemic兔子(自然发展的动脉粥样硬化)暴露在周围的粒子,他们展示了一种轻快的系统性炎症反应与动脉粥样硬化的进展。此外,动脉粥样硬化的程度直接负担的数量成正比的颗粒物。这些数据再次显示肺之间的直接联系和系统性炎症和随后炎症相关的疾病。
另外,有证据表明,吸入超细粒子能够把肺进入体循环的人类和动物和直接激活系统响应。66年在动物实验中,气管内的柴油废气粒子的滴注法以剂量依赖性的方式提升股静脉血栓形成。此外,直接添加柴油废气粒子治疗血液也引起血小板聚集。这些凝血效果持续24 h后滴剂,并提供一个可信的临床流行病学的机械解释空气污染和急性心血管效应之间建立联系。
间接证据
肺部炎症反应的特点是增加数量的中性粒细胞,巨噬细胞和T淋巴细胞和增广促炎细胞因子的浓度,类似于体循环中的变化。研究表明,改变循环炎症细胞在慢性阻塞性肺病可能反映了来自肺部炎症介质的影响循环细胞或骨髓。例如,伯内特等67年表明,中性粒细胞与COPD患者隔离在响应增强的趋化性趋化现象的肽(表明他们已经启动)和自发的胞外蛋白水解作用增加。格拉等68年发现COPD患者显示异常的中性白细胞和内皮细胞粘附分子的表达,蛋白亚基的差别和报告对这些基因参与细胞内的传导途径。相同的作者12发现活性氧的生产是在COPD患者循环中性粒细胞收获高于吸烟者肺功能正常或不吸烟者。这些研究增强中性粒细胞功能的慢性阻塞性肺病也支持系统在某些方面影响相关的肺部异常。
血淋巴细胞分离COPD患者已经深入研究更少,尽管循环功能异常淋巴细胞在慢性阻塞性肺病报道69年疾病严重程度显著相关。
单核细胞积聚在肺部的吸烟者在吸烟。70年很可能烟动巨噬细胞释放单核细胞的趋化因子(例如,单核细胞化学引诱物蛋白1)外周血。71年除了化学引诱物,这些趋化因子也可以为后续所无法启动,增加表达of-CD43和CD11b循环单核细胞受体。72年激活单核细胞也参与动脉粥样硬化的发展73年这是慢性阻塞性肺病患者增加。
COPD患者循环的il - 6水平高于控制。74年细胞因子是一种潜在的刺激c反应蛋白生产由肝脏和可能占的增加循环CRP在COPD患者中找到。75年在稳定的慢性阻塞性肺病,血浆CRP浓度轻度至中度患者的死亡率相关疾病76年但不是在那些严重和非常严重的疾病。77年提出了c反应蛋白与健康状况、运动能力和身体质量指数(BMI)78年以及心血管疾病,34表明一个明确的协会与肺部和系统性特征。
表面活性剂蛋白D (SPD)是一个大型multimeric主要由2型胶原产生的糖蛋白pneumocytes在肺部,尽管在胃肠道血管内皮细胞和腺体细胞也能产生少量。79年在飞行员的一项研究中,80年血清浓度社民党被发现增加COPD患者和相关疾病严重程度和症状。由于肺是社会生产的主要来源,这个观察表明,与肺损伤、社民党和(暗示)其他当地生产的蛋白质可能泄漏的肺隔间进入体循环。
困难证明“溢出”的概念
显然,蛋白质运动可能发生从呼吸道进入流通和间接证据表明存在呼吸道疾病和炎症与炎症相关的变化循环和炎症相关的疾病的增加。因此,可以理解的概念应该涉及炎性细胞因子的过剩人口。然而,缺乏相关性气道细胞因子浓度和循环未能支持这一概念,82年83年迄今为止,尽管研究涉及少量的患者,可能因此缺乏足够的力量来支持“溢出”的理论。
然而,这并不意味着缺乏相关的“过剩人口”一直没有出现,是因为许多因素会影响结果。首先,蛋白质在呼吸道进入间质,因此淋巴,以达到循环。这一过程将依赖于leakability的上皮细胞和蛋白质的大小(如图所示从等离子体气道)相反的过程。第二,促进运输可能发生的过程包括基底上皮分泌的蛋白质84年或激活巨噬细胞的迁移从呼吸道进入间质,反之亦然,从而分泌相同的细胞因子差异在两个隔间。也有证据表明,在肺部液体平衡是由活性离子运输清除肺泡水肿的可能机制。85年大多数患者急性肺损伤肺泡上皮受损液体运输,这是与更高的死亡率有关。在病理情况下,这些机制也可能影响运动从肺部炎症介质的体循环,虽然还需要进一步的研究探讨。第三,蛋白质浓度在气道分泌物难以量化。这种液体是气道向上移动,移动是不定地水化,通常在收集过程中污染(灌洗或吐痰)。这导致高度变量稀释和重复测量气道炎症指标的内部和inter-patient可变性。81年此外,蛋白质产生的间隙空间可能不是以气道分泌物。因此,即使等离子体水平是常数,相关性将很难认同这些因素影响的潜在来源。序贯抽样和平均个体可以显著降低这种可变性的数据。81年然而,即使这种方法,直接测量TNFα和il - 1的分泌物和等离子体显示没有直接相关性。83年
然而,还有其他的复杂性会影响结果。当地释放细胞因子可能导致当地自分泌或旁分泌作用,释放细胞因子B到相同的车厢或不同的肺,它可能是细胞因子B的系统性影响。的体积分布明显不同的细胞因子的细胞因子和受体结合会影响测量的免费。肺,受体通常饱和的明显炎症留下剩余的自由(因此可衡量的)细胞因子。这是不太可能在等离子体有丰富的循环和组织细胞因子受体导致快速吸收任何泄露。这个过程可能会导致下游“溢出”效应与细胞因子受体结合刺激系统性的生产因子B(例如,il - 6释放导致c反应蛋白生产)。86年即使这个过程本身并不代表一条直线作用。CRP基因的多态性将导致微分对il - 6的反应85年在心血管死亡率,这可能是重要的。87年归纳了这些概念图1和2。
的图解表示机制,影响“溢出”的过程及其检测。几个过程会影响肺细胞因子的释放进入血液循环。(1)细胞因子释放从支气管上皮细胞进入肺分泌物。(2)其他炎症细胞也可能相同的细胞因子释放到肺部分泌物。(3)这些细胞因子可以通过扩散进入间质取决于大小和炎症。(4)单核细胞迁移,组织巨噬细胞或其他炎症细胞释放细胞因子直接进入间隙空间。这些蛋白质不一定存在于呼吸道分泌物。(5)蛋白质运动可以促进跨上皮细胞或分泌管基底。间质中的蛋白质可以进入淋巴,因此体循环。(6)局部细胞因子的释放可能导致下游生产第二个在间质细胞因子在本地或后续进入血液循环。
的图解表示机制,影响“溢出”的过程及其检测。一旦进入流通,其他机制会影响测量和下游蛋白的影响。(1)受体结合测量自由细胞因子的影响。(2)系统性释放的细胞因子可能导致下游效应和第二个蛋白质的释放。它可能是第二个蛋白质,是系统性的信号(如白介素6导致c反应蛋白生产)。(3)基因多态性存在可能影响下游的反应标记任何细胞因子导致微分生产。
这些复杂性通常不太可能直接证据(肺和血浆细胞因子浓度之间的相关性),“溢出”将被检测出来。最多剩下炎症的关系,并进一步将需要广泛的研究来证实或反驳的概念“溢出”。
结论
从α有直接的证据1抗胰蛋白酶分泌leukoprotease抑制剂,蛋白质运动发生淋巴和血液从肺部。社民党(肺)生产的主要是提高COPD患者的血清和它的浓度与疾病严重程度和症状,提供进一步的证据泄露的蛋白质从肺体循环。证据吸入物质,如空气污染物和香烟烟雾已经演示了一个时间联系肺部炎症过程和系统性炎症。实验数据表明,在处理和支气管上皮细胞是至关重要的吸入有毒气体和粒子,和他们产生的介质也发现系统性反应在慢性阻塞性肺病。研究也始终显示改变循环炎症细胞在慢性阻塞性肺病,如中性粒细胞和淋巴细胞,表明下游效应。临床疗效就清楚地暗示了肺部炎症分泌细胞因子浓度之间的相关性和BMI和几个并存病的机制。
蛋白质来自肺部可能系统都直接或间接的影响。浓度之间缺乏相关性肺和系统性的任何单个中介并不意味着“溢出”并没有发生。证明“溢出”的概念已经困难由于动力不足的研究,方法量化蛋白质含量和缺乏意识的复杂过程,影响测量或响应。显然,在这方面需要进一步的研究来证实或驳斥“溢出”的假设。
引用
脚注
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。