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背景:在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的昼夜变化程度在1秒用力呼气量(FEV1)和抗胆碱能封锁的影响尚不清楚。Tiotropium是一个长期吸入抗胆碱能增加白天FEV支气管扩张剂1在慢性阻塞性肺病。我们提出tiotropium会修改FEV在一夜之间改变1,这将是影响药物管理局的时机。
方法:双盲,随机,安慰剂对照试验是用tiotropium 18毫克每天一次在早上(09.00小时),晚上(21.00小时),或一个相同的安慰剂。稳定的慢性阻塞性肺病患者(n = 121, FEV1= 41%)接受肺活量的测试每3小时24小时在基线和治疗6周后。
结果:在基线组之间没有明显差异。Tiotropium改进意味着FEV (SE)1早上(超过24小时)(0.03)(1.11 l)和晚上(1.06 (0.03)l)组与安慰剂比较(0.90 (0.03)l)和夜间FEV1(平均03.00和06.00小时)在早上(0.03)(1.03 l)和晚上(1.04 (0.03)l)组与安慰剂比较(0.82 (0.03)l)在6周访问(p < 0.01)。FEV1在早上或晚上剂量相似,FEV峰值1当天晚些时候与积极治疗。FEV的平均百分比变化1从09.00小时到03.00小时(夜间FEV下降1早上−2.8%组,晚上−1.0%组和−安慰剂组的12.8%。FEV高峰到低谷的大小变化1没有统计上的不同。
结论:Tiotropium产生在一天24小时持续bronchodilation不必废除昼夜变化呼吸道口径。
- tiotropium
- 慢性阻塞性肺疾病
- 昼夜节律
来自Altmetric.com的统计
许多呼吸道疾病患者抱怨糟糕的症状在夜间或清晨。这是在支气管哮喘1,2但也出现了慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。3 -,5哮喘患者的症状通常是归于大幅增加在正常生理变化在呼吸道口径,6但慢性阻塞性肺病中的数据是那么令人信服和依赖于无监督国内最大呼气流量(PEF)录音。尽管如此,每天16 l / min的昼夜变化一直在慢性阻塞性肺病,大大低于在哮喘受试者。7
人们普遍认为,中枢胆碱能机制是这种变化的主要决定因素在呼吸道口径。8然而,这是很难测试现有抗胆碱能药物的人行动的持续时间并不完全跨越隔夜。9此外,系统管理的抗胆碱能药物的副作用排除慢性治疗需要评估这种反应,他们的服务员一样睡眠中断。尽管如此,有数据表明,吸入氧托溴铵可以减少夜间哮喘的PEF一夜之间下降。10
Tiotropium溴化是一种新的长期代理吸入抗胆碱能支气管扩张剂改善肺功能一旦每日给药后24小时。毒蕈碱的受体动力学subselectivity的药理性质11日,12和长时间绑定的M3受体已经被提议作为解释长期持续行动。13早先的剂量范围研究单剂量tiotropium COPD患者显示,尽管重要bronchodilation, FEV夜间下降1早上发生大约15 - 19小时后吸入一剂。14这个变化是显著低于安慰剂,建议早上tiotropium管理部分逆转夜间肺功能下降。
晚上tiotropium管理局此前还没有评估。政府的时间可能会影响一些支气管扩张剂如茶碱的药效学与晚上政府某些配方有更明显的夜间对肺功能的影响。15类似时间剂量依赖性的影响与糖皮质激素在哮喘。16日,17
在这项研究中,我们调查了是否FEV的昼夜变化1慢性阻塞性肺病患者在健康受试者比报道,能否取消或减少航空公司的持续抗胆碱能封锁,以及剂量的时机是否对隔夜FEV tiotropium影响其效果1与安慰剂治疗的患者相比。
方法
主题
所有患者招募了至少40岁至少10包年的吸烟史和临床诊断慢性阻塞性肺病和肺活量的参数兼容定义由美国胸科学会(ATS)。18他们FEV1/ FVC比率低于70%,绝对FEV1是25 - 65%预测使用欧洲煤钢共同体(ECCS)参考价值。19史的患者哮喘、过敏性鼻炎、异位性或嗜酸性粒细胞计数⩾600 /毫米3被排除在外,有重大疾病慢性阻塞性肺病。没有病人经历了前4周内慢性阻塞性肺病的恶化。药物后不允许运行阶段是短效的吸入抗胆碱能药物,长期吸入β受体激动剂,口服β受体激动剂和茶碱。使用其他并发药物需要在研究期间稳定。协议是由当地机构审查委员会批准,从所有患者知情同意了。
研究设计
6周,多中心、随机、双盲、双模拟、平行组设计使用。三个治疗武器比较:tiotropium 18μg日常管理在09.00小时(Tio-AM) tiotropium 18μg日常管理在21.00小时(Tio-PM)和安慰剂。所有患者吸入一个胶囊每日两次的内容(安慰剂或者tiotropium,根据集团)。《纽约时报》的研究政府选择是基于预期的平均时间,早上或者晚上一个人可能需要药物治疗,考虑到研究设计需要单独dose-time间隔12小时。研究药物是由一个干粉装置(HandiHaler)。
初步筛选后,病人进入了一个基线期7天确保临床稳定(无发作)。他们参加了诊所,肺活量的测试进行了3小时在24小时内,最后他们收到了他们的第一个早晨剂量的药物研究。他们指示服用研究药物在早上(09.00小时),晚上(21.00小时),并记录下他们的早晨和晚上PEF整个留学日记卡之前立即注射研究药物。
6周后患者参加了第二次诊所访问。肺活量的评估开始之前的管理晚上剂量的药物。病人仍然在一夜之间在诊所和肺活量的测试在第二天再次重复3小时前一夜之间(包括测量和早上研究药物的剂量)。必要时患者唤醒肺活量的测试。
连续24心电图(霍尔特监视器)被记录在病人呆在诊所在基线和6周。霍尔特的分析心电图磁带是由赫特福德医疗BV Maasdam,荷兰对这项研究的目的,调查人员不清楚。不良事件监测整个基线和6周治疗期。
研究过程
基线肺活量的测试进行了08.00至12.00小时。他们进行了一式三份,遇到了ATS的再现性标准。20.FEV的最高价值1和FVC从三个可再生的轮廓被记录了下来。相同的便携式电子肺活量计(麦蓝3300肺活量计;Micromedical,肯特,英国)是用于所有测量中心。家里PEF录音是使用个人最好峰值流量计(健康扫描产品公司,杉木林积肥场,新泽西,美国)和记录最好的三个工作在早上和晚上。
数据分析
主要终点是均值变化FEV的基线1记录在上午03.00和06.00小时后访问的最后一剂研究药物4(42(3)天的治疗后)。基线FEV1来自在03.00和06.00小时前记录的测量研究药物的管理访问2(1天),整体稳态支气管扩张剂tiotropium决心的功效FEV意味着什么1在24小时响应测量时间间隔在访问4。平均FEV1在基线计算的平均3小时读数测量/ 24小时访问2从09.00到09.00。平均反应定义为平均FEV的区别1在基线(2)访问和FEV的意思1治疗结束时(4)访问。
样本大小的计算是基于数据从先前的研究在FEV tiotropium的影响1在慢性阻塞性肺病。14假设FEV的标准差为0.17 l1,21每个治疗组30例的样本容量足以检测0.15 l FEV的差异1治疗组之间在5%水平的意义和90%使用正反力量t测试。
数据代表的意思(SD)人口和SE的群体间的比较。协方差分析与治疗和中心和基线作为协变量是作为所有有效性分析的统计模型。基线值包含在协方差分析模型作为协变量调整基线治疗组之间的差异。患者被排除个别分析如果没有足够的数据可用(例如,失踪的基线数据)。被接受为统计上的显著差异,p < 0.05。在最大流量和FEV昼夜变化1被计算为最高和最低值之差除以平均的值可用于内,FEV吗1测量在24小时期间,所有PEF测量一周的学习。然而,这项研究并不是最初的检查生理变化和执行的分析评估事后进行。
结果
人口数据
患者基线特征表1中给出的三个治疗组⇓。组组合的平均年龄是65.8岁,62%是男性,意味着FEV11.08 l(40.8%预测)。吸烟史是44包年,总人口的62%被抽过烟。肺功能的组织没有差别或在他们平常的肺药物之前随机(表1所示⇓)。
肺量测定的参数
在1秒用力呼气量(FEV1)
均值(SE)夜间FEV1(平均FEV1在03.00和06.00小时)Tio-AM, Tio-PM和安慰剂组和相应的整体稳态FEV1(平均超过24小时)值表2所示⇓。从安慰剂在早上和晚上的差异以及夜间FEV剂量组1有统计学意义(p < 0.05),在42天时间点。基线24小时肺活量的录音显示,FEV明显的昼夜变化1在所有三个病人组最高的值记录在一天09.00小时研究和最低的值发生在第二天早上03.00或06.00小时(图1)⇓)。FEV组均值变化109.00和03.00小时之间基线是:−Tio-AM 180毫升,−Tio-PM 200毫升,在安慰剂组−120毫升,对应于03.00小时FEV的绝对值1分别为0.88,0.84和0.90 l。平均FEV1一天24小时是0.96,0.95和0.96 l Tio-AM, Tio-PM,分别和安慰剂组。每组的平均昼夜变化为33.3%,分别为35.6%和25.9%。有相当多的主体间变异性和这些值的组之间没有统计学差异(方差分析),但在两两比较的变化Tio-PM组高于安慰剂组(p = 0.03)。然而,治疗前基线变化在安慰剂组降低,这可能会影响结果。
意味着在1秒用力呼气量(FEV1)在24小时内升在基线(A)和(B)后6周(稳态)tiotropium晚上(pm),早上tiotropium (am)或安慰剂。
当FEV1概要文件是重复治疗后,患者接受安慰剂较低意味着FEV 24小时1(0.91 (0.02)l)是统计低于基线访问(0.96 (0.02)l)。在这种情况下,峰值发生与最低FEV在12.00小时1再次被记录在03.00和06.00之间小时第二天,对应于一个绝对FEV10.82 l(图1 b⇑)。
FEV tiotropium团体1在各个时间点上均显著增加24小时观察期间与安慰剂比较(图1 b⇑)。患者在tiotropium FEV最高1现在发生在12.00小时,但最低点03.00至06.00小时。有减少趋势的大小FEV在一夜之间下降1与安慰剂相比,这是表示为一个百分比的变化意味着在09.00小时(图2所示⇓),但不是绝对的变化意味着日常FEV1值(Tio-AM = 60毫升,Tio-PM = 48毫升,安慰剂= 56毫升)。
比例夜间1秒用力呼气量下降(FEV1在基线和经过6周的研究药物(稳态)。FEV百分比下降1= (FEV19点−FEV13点)/ FEV19点×100。
个人最大的变化是计算最大和最小FEV的区别1表示为一个比例变化的最小(100×(最大−最小)/最小)。在基线的平均最大变异为41.6%,46.5%,30.2%,Tio-AM, Tio-PM,分别和安慰剂。治疗后的平均最大变异拒绝Tio-AM(34.5%)和Tio-PM组(37.2%),但类似于安慰剂组基线(32.7%)。
用力肺活量
夜间FVC的模式(平均FVC 03.00及06.00小时)和整体稳定状态FVC(平均超过24小时)FEV相似1反应,tiotropium组在统计学上比安慰剂(p = 0.0001)。均值(SE)夜间Tio-AM FVC, Tio-PM和安慰剂组和相应的整体稳定状态FVC值在表3⇓。被认为两者之间没有明显的统计学差异tiotropium剂量组对夜间FVC (p = 0.61)和整体稳定状态FVC (p = 0.35)。与FEV1治疗6周后,FVC概要文件显示,tiotropium团体都比安慰剂组在整个24小时观察。
不良事件
慢性阻塞性肺病急性加重和上呼吸道感染更与安慰剂相比Tio-AM Tio-PM一样,虽然差异没有统计学意义。急性加重的慢性阻塞性肺病和上呼吸道感染被医生诊断和报告为不良事件。8例患者(20.0%),安慰剂组有COPD恶化而Tio-PM组的四个病人(9.3%)和一个Tio-AM组(2.6%)。6个病人(15.0%),安慰剂组有经验的上呼吸道感染与三个Tio-PM组(7.0%)和一个Tio-AM组(2.6%)。没有其他不良事件的差异tiotropium组与安慰剂组相比。tiotropium治疗与心脏无关节奏或心率异常评估24小时动态心电监测。
讨论
像许多其他生物变量,呼吸道口径展品在24小时昼夜变化的一天最大值发生在中午和早晨的最小值。22这种可变性是支气管哮喘的特征,增加气道的炎症介质水平在睡眠中。16定义变化的实践的变化早晚PEF已经转移到COPD患者,与当前的定义“相对较少的气流口径的变化”,23几项研究表明生理变化的证据。4,7,24 -,27使用PEF在慢性阻塞性肺病是潜在误导作为测量是依赖于努力和低估FEV的障碍1在慢性阻塞性肺病。19先前的报道有很大的局限性。他们包括只有少数的病人,没有获得夜间测量。7,24日,26一些未能包括控制肢体当研究支气管扩张剂的效果24日,26或包含大量患者支气管扩张剂反应度。4这是第一个研究文档FEV的昼夜变化1稳定的慢性阻塞性肺病患者之前和之后的很长一段表演吸入支气管扩张剂和包括测量当FEV在清晨1是最低的。我们的研究结果的影响这一过程的机制和治疗试验的结果的解释。
肺活量的测试在正常受试者的研究报告平均最大改变FEV在200毫升的日子1。28观察FEV的健康个体的人口众多1测量在不同的场合09.00和21.00小时确认高峰值之间发生在中午。29日他们建议那些老,吸烟,或有呼吸道症状显示FEV下降更明显1在以后的晚上。在我们的COPD患者基线意味着日常FEV (SE)1改变286(17)毫升为整个集团的最大价值在上午晚些时候,最低的凌晨。整个模式是可再生的超过6周的安慰剂组虽然09.00价值往往是低,可能反映出不同效果的持续时间的允许的药物。FEV的FVC数据并行1FEV没有有意义的差异1/ FVC比率在一天24小时,观察支持一致的努力在执行测量。清晨PEF是低于均值在晚上在6周的安慰剂治疗患者,不同- l / min。这些值只有其他类似研究报告患者相似的症状。7这意味着数据掩盖重要的周和个体之间变化和昼夜变化突出使用测量的限制,测量的准确时间是未知的。
下呼吸道系统阻力在慢性阻塞性肺病在睡眠显著提高,独立的睡眠阶段30.障碍,尽管数据并不包括在目前的研究中,我们的数据是一致的。增加气管平滑肌的胆碱能的基调被认为是这一过程的主要因素,但与tiotropium COPD患者的数据表明,这可能不是唯一的因素。Tiotropium是一种有效的吸入抗胆碱能药物可以阻止乙酰甲胆碱在哮喘患者长期挑战。31日平均FEV1值在一天24小时增加tiotropium和绝对FEV之后1总是在任何时间点更高活性药物比预处理后基线值和安慰剂。FEV的时机1变化也改变了,FEV最高112.00和18.00小时之间发生,一个健康个体中所描述的模式更接近。32尽管如此绝对FEV的改善1的区别,白天最高和最低值相似活性药物后只要在正常人和类似报道。22是否这是由于呼吸道口径变化的地区没有达到吸入器,对不同因素调节气道平滑肌激活,或者仅仅是不同的肺容积或分泌间隙的控制提出了其他地方33不能通过我们的研究来解决。
数据说明的一些问题在解释患者的支气管反应性指数较低的基线FEV1。如果我们将FEV的变化联系起来1tiotropium管理后09.00小时到特定的时间点在图2⇑下降,反应似乎即使绝对变化从最大到最小是不受影响。同样的问题出现在其他指标计算人口研究的建议。34这强调了需要相关变量基线肺功能和有助于解释脉动电场变化之间的一致性差和其他措施COPD患者的支气管反应性。35
虽然一些药物的剂量的时机,如哮喘、糖皮质激素16日,17可能会影响后续FEV吗1,这是在这些研究未见tiotropium在慢性阻塞性肺病。FEV的绝对变化1与基线相比出现小于在一些较大的试验报告,36但相对于安慰剂相似变化大小。然而,测量的时间可以影响选择的端点。03.00小时值有一个220毫升的平均差Tio-AM和Tio-PM组与安慰剂相比,虽然09.00小时值的平均差130和110毫升,分别。这时间的依赖可能有助于解释为什么COPD患者不同响应同一药物不同的研究。
总之,我们发现昼夜FEV的变化1出现在慢性阻塞性肺病患者。这可能导致干扰睡眠中看到这样的病人和反映在他们白天的症状。尽管FEV的绝对变化1超过24小时接近正常,它由一个比例更大数量的醒着的价值,这可以使通常的支气管反应性措施的解释。我们的研究结果表明,tiotropium每天一次,是否在早晨或者傍晚,导致肺量测定的指标在整个24小时持续改进,包括改进清晨最低点在肺量测定的值,而不必影响生理变化。
确认
作者承认的贡献如下调查人员参与了这项研究:N M Foley博士皇家联合医院,浴、英国;N K哈里森博士,斯旺西,莫里斯顿医院,英国;年代J兰利博士Wythenshawe医院,曼彻斯特,英国;B R奥德利博士希望医院,索尔福德,英国;范Noord J博士,德魏夫医院,海尔伦,荷兰;R博士J白色,布里斯托尔的弗兰查依NHS信托英国;J博士赢得,西密德萨斯大学医院,艾尔沃斯,英国。
引用
补充材料
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。 出版商校正
请注意,有一个错误在作者列表,资深作者的名字,Kesten博士是拼写错误。
正确的作者列表所示:
PMA公司李,L Towse, J·范·Noord TJ Witek, Kesten多后悔的错误。
脚注
PMAC卡了病人的研究,帮助开发数据分析计划和手稿连同SK写道。JvN造成患者,肝组织研究实现和半岛进行了统计分析。所有作者导致开发研究的协议,数据解释,最后的手稿。
这项研究是由勃林格殷格翰集团制药有限公司