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摘要
背景：阿片类药物在姑息医学中常用来治疗呼吸困难，但尚未对其治疗呼吸困难有效性的证据进行正式评估。为此进行了系统的审查。
方法:包含所要求的标准，研究是双盲，随机，安慰剂对照试验，用于治疗继发于任何原因的呼吸缺陷。用于确定合适研究的方法包括电子搜索文献，手动搜索文献，以及与相关个人和组织的个人联系。对所有包括的研究和各种亚组进行随机效应Meta分析（涉及雾化阿片类药物或慢性阻塞性肺病（COPD）的患者的研究）。使用Meta-返回比较亚组。在系统审查中包含的一些研究不能包含在META分析中，因为提供了不足的数据。
结果:有18项研究符合审查的标准。meta分析显示阿片类药物对呼吸急促感觉的积极影响具有统计学意义(p=0.0008)。meta回归显示，使用口服或非注射阿片类药物的研究比使用雾化阿片类药物的研究效果更大(p=0.02)。亚组分析未能显示雾化阿片类药物对呼吸急促的感觉有积极作用。COPD研究的亚组分析结果与主分析结果基本相似。
结论：本综述支持持续使用口腔和肠胃外，对治疗晚期疾病患者的呼吸困难。荟萃分析的数据不足以得出结论雾化阿片类药物是否有效，但包括的研究结果没有促成荟萃分析的研究表明它们没有比雾化的正常盐水更好。
- 呼吸困难
- 阿片类药物
- 缓和
- 荟萃分析
Altmetric.com的统计数据
呼吸困难被定义为“呼吸困难的一种主观感觉”。1它是混合病因包括癌症、呼吸系统疾病、心脏病和神经肌肉疾病的晚期患者的常见症状。死亡护理区域研究(RSCD)报道，癌症死亡患者中呼吸困难的患病率为54%，261%的病人死于心脏病。3.RSCD还报道，呼吸困难在癌症患者的50％和43％的心脏病患者中是“非常令人痛苦”。
通过治疗呼吸困难的潜在原因，如胸腔积液或贫血，但在许多情况下，可能会有效地管理患有先进疾病的患者，但在许多情况下，对潜在原因没有进一步的治疗方法。在许多其他情况下，这种治疗被认为是不合适的，因为患者的临床状态不良。对症治疗可能涉及使用非药物方法和药物剂。1诸如弛豫技术和呼吸训练之类的非药理学方法可能是有用的，4.但大多数患者需要额外使用药物。尽管各种不同的药物已用于缓解呼吸困难，包括阿片类药物、苯二氮平类药物、吩噻嗪类药物和大麻素，但在这种情况下，支持使用这些药物的证据相对较少。
阿片类药物通常用于治疗姑息治疗嗜睡药物。已经进行了个别研究以评估他们的疗效那但没有完整的证据的正式评估。因此，我们的目标是系统地审查表述在呼吸缺乏症管理中的表述的证据。此评论的版本已在Cochrane库中发布。5.
方法
纳入审查的标准是研究应该是双盲，随机，安慰剂对照试验。包括任何疾病患者患有呼吸困难的患者。干预涉及任何剂量的阿片类药物，任何途径，任何途径都是为了减轻呼吸困难的途径。
用于识别合适研究的方法包括文献的电子检索，相关文献的手工检索，以及与相关个人和组织的个人联系。已发表和未发表的数据都符合纳入研究的条件。
检索的电子数据库有:Medline on Silver Platter(1966年至1999年4月);Embase on Silver Platter(1980至1999年5月);银盘巨蟹座(1988年至1999年5月);银盘上的CINAHL(1982年至1999年5月);Cochrane对照试验登记;Cochrane系统评论数据库;银盘论文摘要;和单身。搜索策略的形式是“(阿片类或同义词)和(呼吸或同义词)”，并使用了MeSH术语和自由文本。Cochrane的评论中包含了搜索策略的全部细节。5.
手中搜索是关于系统审查中包含的论文的参考列表，关于审查呼吸困难管理的文章以及核心医学核心教科书的相关章节。个人联系人是通过系统审查，公认专家的文件作者以及国家和欧洲姑息治疗组织制定。
各种检索的结果使用参考管理器(第8版)书目软件包合并到一个核心数据库中。我们回顾了每一篇文章的摘要，并确定了相关的研究。
全文文章由两名调查员（ALJ，AD）独立审查，他评估了研究的资格，并记录了关于专门开发的形式的研究的相关数据。Jadad Scale（Box 1）用于评估研究质量的报告（范围1-5）。6.根据Cochrane合作使用的标准评估分配的隐藏。5.两位研究者之间的差异通过协商一致或与第三位审查员(JH)协商解决。对文章作者进行了探讨，如果文章中提供的数据不足，是否存在额外的数据。
盒子1Jadad量表
Jadad量表6.对三个领域的受控试验报告质量进行评估:
随机化描述（如果提到的1个点，如果描述和适当）。
双盲的描述（如果提到，1点，如果描述且适当）。
提款和退出的描述(1分如果描述)。
主要结果措施是呼吸困难的主观评估。在休息时患者的研究中使用呼吸呼吸测量，在使用给药后1小时的呼吸测量中，在涉及运动测试的研究中，使用与运动试验相关的呼吸呼吸测量，并且在多个给药研究中有一个呼吸测量与呼吸测量使用在每个治疗期结束时进行的运动试验。在一项研究中，没有进行这种运动测试，并且氧成本图用作呼吸困难测量。
在荟萃分析中，我们使用的呼吸困难测量方法是在运动期间或运动时间固定后的一个固定点上记录的，而不是在最大运动量时记录的。对于运动耐力受呼吸困难限制的患者，无论采取何种干预措施，最大运动时的呼吸困难评分都可能是最大评分。因此，在比较一种治疗与安慰剂时，报告在运动结束或最大运动时的得分，而不是在运动期间的一个固定点，并不能提供有用的信息。未报道这一信息的研究被纳入综述，但被排除在荟萃分析之外。
次要结果措施是运动耐受性，表示为运动持续时间，距离或最大功率输出。还收集了生活质量，动脉血气，氧饱和度和治疗相关副作用的数据。
在提供了足够/合适的数据时，对主要和次要结果进行了荟萃分析。由于从一个时期到另一个时期的影响被认为不是一个严重的问题，所以使用了两个时期的交叉试验的结果。当使用超过一个剂量的研究药物时，荟萃分析使用所有剂量的平均值。由于可比较的结果是在不同的量表上测量的，所以在呼吸困难和运动耐力方面使用标准化平均差异(SMD)。smd的签名表明负值表示阿片类药物的益处。
在进行荟萃分析之前检查临床异质性，但没有阻止结果的组合。随机效应荟萃分析优先于固定效应分析，以便考虑研究之间的残留变异。亚组分析被规定为“先验”，并在使用雾化阿片类药物的研究中进行（基于雾化的阿片类药物可能通过肺中的局部阿片受体施加效果）和涉及慢性阻塞性患者的研究肺病（COPD）。使用Meta-返回研究亚组之间的差异。7.
使用Elbourne描述的方法和假设进行了交叉试验的配对分析等．8.当配对分析不可用时，从同一荟萃分析中的另一个研究中取出了对阿片类药和安慰剂期结果之间的相关性的保守估计。作为敏感性分析，假设零相关性重复荟萃分析。我们的结论对使用避税的相关性具有鲁棒性。
结果
有18项研究符合纳入标准。9 -25.所有纳入研究均采用交叉设计。9项涉及使用口服或非注射阿片类药物的研究被确定并纳入了综述(表1)。9 -16.Eiser的论文等11.报告了两项独立研究的结果，并分别进行了分析。其中8项研究使用了口服阿片类药物，但在Bruera的研究中等9.给出了皮下吗啡。鉴定了涉及使用雾化阿片类药物的研究并包括在审查中（表2）。17 -25.其中一个研究25.只包括运动耐力的数据，而不是呼吸急促的数据。有5项研究也没有纳入荟萃分析，因为数据提供的细节不充分，无法计算相关参数，18，23.或者是因为在运动中没有测量或没有在一个固定的点上报告呼吸急促。17日,20，21.
18项研究中的十六名在JADAD规模的质量上得分可能5。潜冲评分的原因是在任何研究中都没有描述随机化方法。每项研究，分配隐藏的方法被归类为“未知”。
meta分析显示阿片类药物对呼吸急促感觉的积极作用具有高度统计学意义(图1，表3)。尽管作用方向一致，但各研究结果之间存在统计学上的异质性。meta回归显示，使用口服或非注射阿片类药物的研究比使用雾化阿片类药物的研究效果更好(p=0.02)。事实上，对这三项研究的亚组分析并没有显示出积极的效果，19，22，24.此外，五个被排除在外的测量呼吸急促的朦胧研究中没有一个报告有积极的效果。17日,18，20，21，23.COPD研究的亚组分析结果与主要分析的亚组分析结果基本相似。Meta分析未表明对运动耐受性的阿片类药物的显着阳性作用（图2，表4）。
使用标准化平均差异来分析呼吸困难结果（通过给药途径分组）。选择两种治疗期内的基线的变化，以何时可用两种结果。
使用标准化平均差异的运动耐受性结果（通过给药途径分组）META分析。选择两种治疗期内的基线的变化，以何时可用两种结果。
另外还进行了单剂量和多剂量研究的事后亚组分析。单剂量研究结果与多剂量研究结果无显著性差异。
只有一项研究正式评估了生活质量。14.本研究的作者使用了慢性呼吸系统疾病问卷，发现治疗期和安慰剂期的生活质量没有差异。
不利的结果
三名患者在Nosta研究期间死亡等．24.作者的结论是，死亡与研究药物无关，因为患者的病情非常严重，死亡发生在研究药物使用后的一段时间(在夜间)。
口服阿片类药物报告的副作用是嗜睡，恶心，呕吐，头晕和便秘，并且在四种多剂量研究中的两个中，一种阿片类药物戒断综合征。
阿片类药物的多剂量研究患者在患有不良影响的情况下大多数问题。在一个多剂量研究中16.由于在服用二氢胺后呕吐的16例患者中有五个患者，两者在阿片类药物上逐渐昏昏欲睡，并且在停止阿片类药物后有两种症状。在eiser的多剂量研究中等11.14名患者中的三个抱怨便秘或呕吐，“其他几个”抱怨轻度恶心。在普尔的研究中等14.在不良反应的总发生率没有差异，但受试者在接受吗啡的同时报告恶心，厌食，便秘或嗜睡。16名患者中的两个撤回，同时接受吗啡，一种具有COPD的感染性和一种具有严重的便秘和次级的嗜血素。在四名患者停止服用吗啡时，在四名患者中看到了阿片类药物戒断综合征。在约翰逊的多剂量研究中等那12.然而，阿片类药物组和安慰剂组在嗜睡、恶心和便秘方面没有差异。从研究中提取的信息摘要见表5。
在一项研究中使用雾化吗啡，24.三名患者出现了轻微的副作用，包括口腔苦味、咳嗽和喉咙刺痛。同样的喉咙刺痛感也出现在同一名患者的雾化生理盐水中。在其他使用雾化吗啡的研究中，阿片类药物没有明显的副作用问题。
四项研究测量了动脉血气紧张作为协议的一部分。11，16，18.涉及COPD患者的一项研究报告了PA的统计上显着增加CO.2在治疗阶段在二氢胺30毫克每天三次和60毫克每天进行60毫克，16.但是父亲没有这样做CO.2高于5.3 kPa (40mmhg)或PaO.2显著下降。其他研究报告治疗期间动脉血气紧张没有显著变化。9项研究测量了氧饱和度作为他们的方案的一部分9 -11，13，14，20，21，23，24.;无报告治疗阶段期间氧饱和度的显着变化。
没有记录成本的信息。但是，所用药物的成本很小，药物之间的药物不会显着变化。
讨论
文献搜索确定了涉及使用口腔或肠外阿片类药物的九项试验。这些研究大小均小，最大的是仅由19名患者组成。12.文献检索还确定了9个研究使用雾化阿片类药物的试验。这些研究同样规模较小，最大的只有79名患者。19.口服或非口服研究纳入的患者总数为116例，而雾化研究纳入的患者总数为177例。这些研究提供了患者诊断的广泛细节(表1和表2)，但几乎没有评论与阿片类药物相关的潜在好处原因呼吸困难。
这篇综述发现口服和非注射阿片类药物在处理呼吸困难方面具有高度统计学意义的效果。这些结果的临床意义可以通过将总体标准化均数差乘以单个研究的标准差来确定。在约翰逊的研究中等那12.例如，这表示阿片类药物和安慰剂治疗期间的差异约为8毫米(在100毫米视觉模拟尺度上)。
口腔和肠胃外患者的临床效果似乎相对较小。然而，需要考虑某些药理学方面，包括（a）某些研究中阿片类药物相对较小的事实12.;(b)该剂量在任何研究中均未被滴定;(c)在某些研究中，给药间隔时间可能太长11，16.;(d)在单剂量研究中，阿片类药物不会达到稳定状态。10，11，13，15.
这篇综述没有发现雾化阿片类药物在处理呼吸困难方面有统计学意义的效果。在静息研究中，雾化吗啡后呼吸困难有一些改善，但这与雾化盐水后没有显著差异。19，24.然而，雾化生理盐水可能不是真正的安慰剂，因为它对呼吸困难患者有多种非特异性作用，26.包括刺激面部神经末梢27.和顽强分泌物的液化。28.
没有证据表明，阿片类药物的使用与研究患者群体中的动脉血气或氧饱和度有害影响。报告的副作用是这组药物的典型效果。29.它们应该相对容易治疗，不应该需要停止使用阿片类药物。此外，应预期副作用和预防治疗，如止吐药和泻药处方。
阿片类药物的可能作用机制包括降低呼吸困难的中心感知（类似于疼痛的中央感知的降低），与呼吸困难相关的焦虑减少，对高癌症的敏感性降低，氧气消耗降低以及改善的心血管功能．1，30.这些不同机制的影响可能在不同的患者中变化。虽然在整个肺部存在阿片受体，但雾化的阿片类药物的结果表明，这些受体对呼吸困难感的感觉几乎没有影响。
总之，本综述支持持续使用口腔和肠胃外，对治疗晚期疾病患者的呼吸缺陷。有证据表明口腔和肠胃外，阿片类药物比雾化阿片类药物更有效。Meta-Analysis的数据不足以得出结论是无论雾化的阿片类药物是否有效，但包括所包含的研究，这些研究并没有为Meta分析做出贡献不支持他们的继续使用。需要更多的研究来确定最合适的治疗方案。该研究需要基于声音药理学原则，并且需要适当的呼吸困难评估和生活质量的评估方法。
致谢
The authors would like to acknowledge the contribution of the other members of the Steering Group: Professor L Adams (Imperial College, London), Dr R A’Hern (Royal Marsden Hospital, London), Dr F Cowan (University College, London), Dr C Davis (Southampton General Hospital, Southampton), Dr W Wedzicha (London Chest Hospital, London), and Dr A Wilcock (Hayward House, Nottingham). They would also like to acknowledge the contribution of the Systematic Review Training Unit, Institute of Child Health, London, and of the Cochrane Pain, Palliative Care and Supportive Care Group. This review was sponsored by the Palliative Care Research Fund of the Royal Marsden Hospital, London and by a donation from the Sackler Foundation.
参考
脚注
本文基于发布的Cochrane评论考科蓝图书馆2002年第1期(参见www.CochraneLibrary.net信息)。随着新证据的出现，以及读者的评论和批评，科克伦的评论会定期更新。该综述的最新版本应参考科克伦图书馆。
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