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矩阵metalloproteases BAL液体的囊性纤维化患者和他们的调制治疗dornaseαgydF4y2Ba
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  1. F RatjengydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. 决定物价HartoggydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. K保罗gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. J WermeltgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. J布劳恩gydF4y2Ba2gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba埃森大学儿童医院,d - 45122埃森,德国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba吕贝克医科大学的医学系二世,d - 23538吕贝克,德国gydF4y2Ba
  3. 3gydF4y2Ba儿科,查利特校园Virchow,洪堡大学的大学医院,d - 13353柏林,德国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    F博士Ratjen,儿童医院,埃森大学Hufelandstrasse 55岁,d - 45122埃森,德国;gydF4y2Ba
    f.ratjen在{}uni-essen.degydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba基质金属蛋白酶(MMPs)参与改造和细胞外基质的降解和可能发挥作用在囊性纤维化肺组织破坏(CF)。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba支气管肺泡灌洗(BAL)流体MMP-8, MMP-9,和他们的天然抑制剂TIMP-1测量两次在18个月内在23个孩子有轻微CF, 13人DNase对待。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2BaMMP-8 (39.3 (6.8)gydF4y2BavgydF4y2Ba0.12 (0.01)ng / ml), MMP-9 (58.0 (11.4)gydF4y2BavgydF4y2Ba(0.02)0.5 ng / ml), MMP-9 / TIMP-1的摩尔比率(0.36 (0.05)gydF4y2BavgydF4y2Ba0.048 (0.01))CF患者显著高于控制孩子没有肺部疾病。明胶zymography显示典型的中性粒细胞衍生MMP-9带型,其中包括130 kDa NGAL-MMP-9复杂和92 kDa潜伏MMP-9乐队;85 kDa乐队(对应于活跃MMP-9)被认为在所有的病人。之间有紧密的相关性BAL液体浓度的基质金属蛋白酶和αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白,alveolocapillary泄漏的一个标志。18个月后MMP的水平增加在未经治疗的患者,减少患者在DNase。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba不羁基质金属蛋白酶可能导致肺组织破坏甚至在CF患者轻度肺部疾病可能与DNase积极影响治疗。gydF4y2Ba

  • 支气管肺泡灌洗gydF4y2Ba
  • 囊性纤维化gydF4y2Ba
  • metalloproteasegydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/thorax.57.11.930gydF4y2Ba

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    囊性纤维化(CF)肺部疾病的特点是强烈的中性粒细胞为主的气道炎症,甚至在临床上观察到稳定的有限的肺病患者以及新生儿通过新生儿筛查诊断。gydF4y2Ba1 -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba许多因素被认为导致这种炎症过程,最终导致肺组织破坏和损害。gydF4y2Ba

    Metalloproteases(基质金属蛋白酶)的一组酶发挥核心作用在细胞外基质(ECM)成分的营业额以及组织退化,修复机制,细胞迁移。gydF4y2Ba4,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba描述了20多个基质金属蛋白酶可根据其功能细分为五类:明胶酶(MMP-2 MMP-9)、胶原酶(金属蛋白酶- 1,MMP-8 MMP-13) stromelysins (MMP-3 MMP-10),膜式基质金属蛋白酶(MT1-MMP, MT1-MMP-2 MT1-MMP-3),和其他如matrilysin (MMP-7) stromelysin 3 (MMP-11), metalloelastase (MMP-12)。它们分泌活动形式(发酵菌)从不同的细胞或表示为等离子体膜结合形式。虽然许多细胞内呼吸道产生基质金属蛋白酶,两MMP-8(也称为中性粒细胞胶原酶)和下呼吸道的MMP-9主要来源于中性粒细胞在CF气道炎症中发挥核心部分。MMP-9属于一群明胶酶受到特殊利益,因为他们的能力降低弹性蛋白和IV型胶原,基底膜的主要组成部分。gydF4y2Ba6,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba基质金属蛋白酶是灭活体内主要是由特定组织抑制剂(TIMPs)与高亲和力结合摩尔1:1比例基质金属蛋白酶的催化部位。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba

    过量的基质金属蛋白酶被认为是有害的,因为它可能导致肺组织破坏。gydF4y2Ba4 -gydF4y2Ba6gydF4y2Ba尽管使用痰初步数据表明,基质金属蛋白酶增加航空公司的CF患者,他们的角色在CF肺部疾病目前不清楚。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba我们测量MMP-8 MMP-9及其特定抑制剂TIMP-1支气管肺泡灌洗(BAL)流体的儿童与CF和有限的肺部疾病。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    病人gydF4y2Ba

    研究人群包括23 CF患者平均(SD) 11.2(3.2)岁(范围6 - 18)与正常肺功能定义为在1秒用力呼气量(FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba)超过80%的预测。支气管肺泡灌洗进行作为击败研究的一部分,一个前瞻性多中心研究评价支气管炎症的进化在保存CF患者肺功能和DNase这个炎症过程的影响。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba研究基质金属蛋白酶的变化随着时间的推移和DNase的可能影响,所有病人进行两次之间的间隔18个月。13名患者接受DNase(2.5毫克,每日一次,通过同等主压缩机吸入LC + nebuliser)在第一次落下帷幕,而在剩下的10个病人治疗不变。没有一个病人接受了抗炎治疗(系统性或吸入类固醇,布洛芬)在研究期间。所有患者无急性呼吸道感染和肺发作6周之前每个BAL研究。gydF4y2Ba

    相比之下,11个孩子没有肺部疾病择期手术治疗肺动脉以外的疾病进行了研究如前所述。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba

    这项研究是大学医院伦理委员会批准埃森和书面知情同意在所有情况下都得到了。gydF4y2Ba

    支气管肺泡灌洗gydF4y2Ba

    支气管肺泡灌洗进行如前所述gydF4y2Ba8gydF4y2Ba在镇静与咪达唑仑(0.1 - -0.3毫克/公斤),与利多卡因局部麻醉。因为它已经表明,肺上叶炎症更明显的CF患者,BAL海豆芽中执行所有的病人使用整除20毫升的总量3毫升/公斤。第一个样本被认为主要是支气管和单独处理;后续的样本集合进行分析。BAL液体蛋白质的测量报告是指混合样品的分析。gydF4y2Ba

    无菌纱布过滤通过一层后,BAL液离心机在500年gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟的上层清液分离细胞颗粒。BAL流体在-70°C存储为整除进行进一步分析。总细胞数进行血球计(库尔特电子有限公司)。细胞悬液的第一和汇集BAL样本洗了三次在鹰的最小基本培养基(MEM)包含0.2%牛血清白蛋白和0.1% EDTA或在汉克的解决方案和MEM resuspended。支气管肺泡细胞数和细胞计数和细胞生存能力评估通过台盼蓝排斥。微分细胞计数与May-Gruenwald-Giemsa来自涂片染色。至少600个细胞被计算在每一个主题。gydF4y2Ba

    测量MMP-8、MMP-9 TIMP-1 ELISAgydF4y2Ba

    MMP-8的浓度,MMP-9, TIMP-1 BAL流体ELISA测定(Biotrak, Amersham生命科学,英国)根据制造商的指示。每个酶测定的总浓度,是否潜伏,活跃的,免费的,或包裹。总之,样本稀释在各自的缓冲区分析和标准曲线是利用已知的重组人类MMP与TIMP的。比色吸收是340年在450海里使用SLT ATTC microtitre板读者。获得相关的浓度测定的吸光度标准曲线。每个样本重复化验和值在标准曲线的线性部分。敏感性,特异性,再现性足够可靠之前报道。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba

    明胶zymographygydF4y2Ba

    明胶zymography如前所述。gydF4y2Ba11日,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba短暂,十二烷基硫酸钠(SDS)含有0.1%明胶的凝胶,用于识别gelatinolytic蛋白酶从BAL液样本。每个车道装载30μl 1:20稀释样品。电泳的恒流运行40 mA为90分钟。经过电泳,凝胶在2.5%洗triton - x - 100 1小时删除SDS。凝胶是在37°C的18个小时孵化酶缓冲区包含50毫米三pH值7.5,200毫米氯化钠,CaCl 5毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,0.02% Brij-35。负染法进行2.5小时与考马斯亮蓝想象gelatinolytic活动的乐队。确定酶纯化MMP-9装上每个凝胶。乐队的特点分析了孵化相同的凝胶与10毫米EDTA(选择性MMP抑制剂)和PMSF(丝氨酸蛋白酶抑制剂)。gydF4y2Ba

    测定αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白和乳铁蛋白gydF4y2Ba

    水平的αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白和乳铁蛋白在BAL流体测量使用immunoluminometric化验高度敏感。化验进行如前所述。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba光发射决定使用一个Autolumat 953磅(贝特,德国)在37°C。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    使用非参数测试数据进行了分析。Mann-Whitney U测试是用于未配对样本,魏克森讯号等级测试是用于配对样本,并与斯皮尔曼等级相关的相关性进行分析。p < 0.05是公认的重要的价值。参数数据给出的意思(SD)和非参数数据与95%置信区间中值或范围。计算进行了使用Statistica窗户,第5版,1997年版。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    MMP-8、MMP-9 TIMP-1水平落下帷幕gydF4y2Ba

    MMP-8和MMP-9 BAL流体的浓度显著增加CF患者与健康对照组相比。MMP-8增加超过300倍,MMP-9水平高出116倍。相比之下,TIMP-1水平只有6倍高于健康对照组(表1,图1)。在中值有显著差异(范围)摩尔MMP-9 / TIMP-1比率病人(0.99(0.22 - -3.85))和控制0.14 (0.03 - -4.00);p < 0.01)。gydF4y2Ba

    把这个表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    MMP-8水平、MMP-9 TIMP-1和中性粒细胞比例BAL液体的囊性纤维化患者和健康对照组在两个不同时间点的调查gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    MMP-8水平、MMP-9 TIMP-1 BAL液体的囊性纤维化患者和健康对照组(值和95%置信区间)。gydF4y2Ba

    细胞的百分比之间的相关性和MMP的水平gydF4y2Ba

    均值(SD)比例的中性粒细胞和巨噬细胞在BAL流体是35(4)%和53(4)%,分别。CF患者MMP-8和MMP-9 BAL流体的水平明显BAL流体与中性粒细胞的百分比(MMP-8: p < 0.05,gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.5;MMP-9: p < 0.05,gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.5)。此外,MMP-8和MMP-9与巨噬细胞的百分比呈负相关(MMP-8: p < 0.005,gydF4y2BargydF4y2Ba= -0.43;MMP-9: p = 0.005,gydF4y2BargydF4y2Ba= -0.42)。gydF4y2Ba

    测定gelatinolytic活动gydF4y2Ba

    在所有病人zymographic分析显示三种不同的乐队分子量约92,130和220 kDa。他们揭示了典型的中性粒细胞衍生MMP-9带型,包括pro-MMP-9 (92 kDa), HNL(人类中性粒细胞lipocalin) -pro-MMP-9复杂(130 kDa),和homodimeric MMP-9形式(220 kDa)。pro-MMP-9乐队(92 kDa)在所有患者最著名的乐队。此外,85 kDa乐队相应的活性形式MMP-9被发现在大多数病人。相比之下,没有gelatinolytic活动可以发现在控制。所有乐队消失在EDTA的存在,MMP抑制剂,但PMSF,丝氨酸蛋白酶抑制剂,没有效果。这表明gelatinolytic活动是由于MMP的存在。gydF4y2Ba

    测量αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白和乳铁蛋白gydF4y2Ba

    α的值(范围)级别gydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白BAL流体为0.21 (0.03 - -8.12)mg / l和乳铁蛋白水平BAL流体是2037(1420 - 6070)μg / l是明显高于年龄匹配的参照群体。gydF4y2Ba13gydF4y2Baα之间的正相关关系被发现gydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白和摩尔MMP-9 / TIMP-1比率(p < 0.001,gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.8;图2)和乳铁蛋白和摩尔MMP-9之间/ TIMP-1比率(p = 0.03,gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.5)。拜尔港液体的囊性纤维化患者。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    相关性αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白和摩尔MMP-9 TIMP-1比BAL液体的囊性纤维化患者gydF4y2Ba

    序贯分析MMP在平衡液浓度gydF4y2Ba

    基线MMP的水平明显高于DNase组(p = 0.02, MMP-8 MMP-9 p = 0.01)。调查的患者18个月后第一次支气管镜检查显示增加MMP-8 MMP-9病人不接受DNase,而MMP-8和MMP-9都减少DNase治疗患者(MMP-8:变化值15.5gydF4y2BavgydF4y2Ba-23 ng / ml, p = 0.007;MMP-9: 16中值的变化gydF4y2BavgydF4y2Ba-20 ng / ml, p = 0.02;表1、图3)。不同的中性粒细胞的百分比和TIMP水平未能达到统计学意义(表1)。没有明显的肺功能的变化观察两组之间也有显著差异在细菌殖民化。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    进展MMP-9浓度相同的病人之间的第一和第二BAL 18个月后在(A) DNase患者未经治疗的患者和(B)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    中性粒细胞为主的气道炎症被认为发挥核心作用的支气管扩张和CF患者肺组织破坏。我们已经表明,嗜中性粒细胞胶原酶MMP-8 MMP-9,这是参与第四弹性蛋白和胶原蛋白的降解,增加BAL流体的CF患者轻度肺疾病。这种增长不平衡抑制剂TIMP-1类似的增加,导致MMP / TIMP比率大幅上升。此外,MMP-9 / TIMP比率的增加与α的浓度有关gydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白、血浆蛋白通过泄漏的一个标志alveolocapillary膜。这些数据表明,基质金属蛋白酶可能导致持续的炎症过程的CF肺部疾病。gydF4y2Ba

    基质金属蛋白酶的影响上气道重塑和肺组织破坏一直在研究各种肺部疾病。缺乏发挥作用的基质金属蛋白酶已经假定肺间质性肺疾病患者改造不足。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)增加MMP-9浓度与7 s胶原蛋白的浓度呈正相关,基底膜破坏的一个标志,gydF4y2Ba15日,gydF4y2Ba16gydF4y2Baupregulation胶原酶和明胶酶与实质细胞死亡增加慢性阻塞性肺病患者。gydF4y2Ba17gydF4y2BaMMP-8落下帷幕的液体浓度显示支气管扩张患者反映肺部疾病的严重程度和活动性疾病患者的最高浓度。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba测量患者的基质金属蛋白酶的CF仅限于痰分析更先进的疾病患者。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba不羁MMP-9活动呈正相关,IV型胶原降解产物的增加。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba我们的数据表明,一个不平衡的MMP / TIMP比率甚至发现胶原蛋白分解的证据在CF患者轻度肺参与临床稳定很少有活跃的肺部疾病的症状。gydF4y2Ba

    αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白,一个大(725 kDa)血浆糖蛋白,被认为是alveolocapillary泄漏的标志,因为它不是生理上发现肺泡间隔的成人和儿童出现在低浓度没有肺部疾病。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba它曾被用来研究等离子体泄漏在实质和呼吸道疾病。gydF4y2Ba19日,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba在目前的研究中我们发现,大量涌入的αgydF4y2Ba2gydF4y2Ba巨球蛋白在肺部的CF患者MMP-9水平的增加呈正相关,这是众所周知的,降解胶原IV,基底膜的主要组成部分。因此,我们的研究结果为基底膜的降解提供间接证据与功能轻度肺患者人群参与。gydF4y2Ba

    有几种可能的解释的高浓度MMP-8和MMP-9 BAL流体的CF。CF患者肺部疾病的特点是强烈的中性粒细胞为主的气道炎症,和中性粒细胞坚持postcapillary小静脉的内皮细胞表面,穿过内皮细胞通过紧密连接和穿透基底膜,使血管系统积累的炎症。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba很可能的主要来源是中性粒细胞MMP-8和MMP-9肺间在我们的患者人群。而MMP-8专门存储和发布的中性粒细胞,MMP-9是由不同的细胞如巨噬细胞、上皮细胞和成纤维细胞。gydF4y2Ba22日,gydF4y2Ba23gydF4y2BaZymography MMP-9显然显示三种不同的乐队分子量为92,130和220 kDa。这一特点的带型中性粒细胞衍生MMP-9由pro-MMP-9 (92 kDa),人类嗜中性粒细胞lipocalin (HNL) -pro-MMP-9复杂(130 kDa),和一种homodimeric MMP-9 (220 kDa)。gydF4y2Ba24gydF4y2BaHNL是25 kDa lipocalin专门存储在中性粒细胞的颗粒。与中性粒细胞明胶酶相关,因此zymography MMP-9中性粒细胞释放的一个标志。这些数据表明,中性粒细胞MMP-8的主要来源和MMP-9 CF患者人群。gydF4y2Ba

    虽然在我们的研究主要是来源于MMP-9中性粒细胞,上皮细胞也被认为是产生MMP-9。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba这个过程似乎是由一氧化氮(NO)表达下调。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba生产没有发现是由上皮细胞减少CFgydF4y2Ba26gydF4y2BaCF上皮细胞形成和减少不可能因此导致无对手的生产MMP-9导致夸大在CF气道炎症反应。gydF4y2Ba

    在顺序BAL研究我们观察到的积极影响DNase BAL流体MMP的浓度。DNase明显减少BAL患者液体浓度的MMP-8和MMP-9与未经治疗的患者相比在人基质金属蛋白酶的浓度增加了18个月的观察期。基质金属蛋白酶的基线水平更高DNase组和显著的个体内的差异观察对治疗的反应,发现类似于变量与这种药物临床反应观察。DNase主要是黏液溶解的代理,因为它分解聚合生成DNA是一个主要因素在CF气道分泌物痰液粘度增加。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba先前的研究评估的影响DNase炎症标记物在CF痰和平衡液已经表明它可能会增加在痰中性粒细胞弹性蛋白酶和引发水平弹性蛋白酶和引发痰必然DNA和可能DNase吸入后被释放。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba这个发现不支持我们BAL流体纵向研究的最近报道。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba相比之下,本研究的结果显示,而不是增加炎症细胞因子在CF, DNase减少气道炎症通过改进保留分泌物的清除。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba我们推测与DNase早期治疗可能减少结构性CF患者的肺损伤。gydF4y2Ba

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    脚注gydF4y2Ba

    • 这项研究是在德国CF基金会支持的部分和罗氏公司,德国。gydF4y2Ba