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抽象
背景:吸入糖皮质激素是预防哮喘的发病率和死亡率有效。大多数研究，但主要集中在短期的影响，提高对其的长期有效性的不确定性。
方法：利用萨斯喀彻温省的卫生数据库，在1975年至1991年间形成了两个以人口为基础的哮喘患者队列，年龄在5岁至44岁之间。第一个队列包括从哮喘治疗开始的所有受试者，而第二个队列包括从出院之日起因哮喘住院的受试者。受试者被随访，从队列进入后1年开始，一直持续到1997年，54岁，或死亡。结果是第一次哮喘住院和再入院分别发生在随访期间。采用嵌套病例对照设计，将所有病例按日历时间和哮喘严重程度的几个标记与队列中所有可用对照进行匹配。
结果：全组包括30名569，其中3894被送往医院治疗哮喘和1886年再次住院哮喘患者。哮喘住院的总发生率为42.4每人每年1000名哮喘患者。吸入糖皮质激素的常规的使用与再入院（95％CI 25〜50）的速率在住院率的31％减少为哮喘（95％置信区间（CI）17至43）和39％相关联。在第4年的随访发现率降低是持续在较长时期内。经常使用吸入皮质类固醇可以在五次住院和每人每年1000名哮喘患者再次住院27之间潜在的预防。
结论:经常使用低剂量吸入糖皮质激素阻止了大量早期和后来在病程的住院哮喘，比例。
- 哮喘
- 住院治疗
- 吸入糖皮质激素
来自Altmetric.com的统计
吸入糖皮质激素是首选的治疗哮喘的管理，1-4一种常见的疾病，其发病率呈上升趋势。5-7他们在预防重大哮喘有关的结果在短期内效果已被证明在一些流行病学研究。8，9然而，没有研究评估长期吸入皮质激素对这些主要结果之一——即入院治疗——的影响。8这个问题是特别重要，因为住院的哮喘率较高，并已在频率在过去几十年中的一些国家，包括加拿大和美国增加。6，10-16分配给哮喘住院的资源，共计近18十亿美元在1997年，在美国，也代表与哮喘相关的总成本的重要组成部分。17-20更重要的是，这一事件是哮喘死亡的最有力的指标之一21 -25和哮喘随后再入院。23，26
以往的研究表明，对哮喘住院吸入糖皮质激素的预防作用仅限于短期内跟进。27-29首先这些研究包括中位随访1年半了，而另两项研究都仅限于队列入境后随访的第一年。第二项研究表明，使用吸入糖皮质激素在疾病过程的早期是在疾病期间的第一年预防哮喘住院治疗非常有效。29第三项研究中，只有一个评估随着时间的推移这种效果，发现的好处似乎随着时间而消逝。28在2059个科目入院治疗哮喘一个1年队列研究中，受试者吸入糖皮质激素治疗经常排在长达6个月时减少40％，可能与哮喘被重新接纳。然而，吸入皮质类固醇的这种保护作用似乎6个月定期处理（速率比1.2）的后消失。虽然作者归结有效性的这种明显的损失混杂，对吸入糖皮质激素在疾病持续时间较长的利益有限的信息和跟进。30.31鉴于本病的漫长时间中，吸入糖皮质激素的有效性是否是持续的长期的问题变得至关重要。
我们已评估使用吸入糖皮质激素，特别是经常使用，是否能预防哮喘住院了在一个人口众多基础的队列从长远来看。我们研究了预防双方第一医院住院的，以及随后的重新接纳到医院哮喘。
方法
数据的主题和来源
哮喘患者的用作数据的用于该研究的源队列已经详细别处所述。9，28，29简单地说，这个队列是使用萨斯喀彻温省卫生电脑化数据库建立的。这些数据库是根据1975年以来向加拿大本省所有居民提供的全民健康保险方案而建立的。自1975年以来，该方案已覆盖200万人。这些数据库已广泛用于研究几种处方药物在人群中的作用。32我们从这个群体中选出所有30个569受益者谁接受抗哮喘药物的至少有三个药方，在任何1年期1975年9月与月之间的年龄5-44年1991年的药物包括所有的抗哮喘药物，除了口服皮质类固醇，在研究期间，即，倍氯米松，布地奈德，曲安西龙乙酸酯，氟尼缩松，色甘酸钠，酮替芬，奈多罗米，沙丁胺醇，非诺特罗，特布他林，异丙肾上腺素，奥西那林，丙卡特罗，肾上腺素酒石酸氢盐，异丙托溴铵期间由健康保险计划所覆盖，并茶碱的任何化合物。不包括口服皮质类固醇，以避免与比哮喘等条件选择科目。然而，对于所选择的对象被随后获得所有口服皮质激素处方。
研究对象是由他们的第一个三防哮喘的处方，随后直到他们的55岁生日，死亡之日起，移民来自全省之日起，医疗保险计划的覆盖结束之日起，或31 1997年12月，无论发生第一。
队列研究
两个研究组都从源队列形成。对于每一个队列，我们建立随访的最短持续时间为1年能够评估在长期吸入糖皮质激素的作用。因此，对于这两个同伙只有跟进和队列的条目后的第一年以后的结果事件进行了审议。对于每个队列的第一年被作为1年的基准期。
第一个组（即地址为所有哮喘患者这种效果）参与源队列所有科目。在这个年龄组零时间为进入队列来源之日起365天，从而使源队列为不到一年的时间观察受试者被排除在外。因此，这个群体包括至少有1年的随访，不论他们是否是在基准年份入院治疗哮喘所有科目。我们把这个队列为“满”的队列。
在第二组（即地址关于重新接纳的哮喘的风险的影响）从至少一次在跟进源队列谁被送进医院各科形成。因此，在这个年龄组（我们称其为“住院治疗”的队列）时间零为初始群体定义为哮喘住院的放电之日起365天。在这里，这个群体包括有至少1年后放电（基线）跟进所有科目，无论他们是否是第一入院后这个基准年期间入院治疗哮喘。
结果
对于每一个群组的成员，我们确定了第哮喘住院时间为零，也就是说，1年基准期后后发生。哮喘住院被定义为哮喘的主要放电诊断（ICD-9代码493.0，493.1，493.9或）。因为生萨斯喀彻温省在此期间没有收集药物数据时或一年1987年6月和1988年12月（18个月）的期间内发生的案件被排除在外。
研究设计
我们使用了嵌套的病例对照设计在每个组中，以允许适当考虑哮喘药物使用的时间依赖性。此外，为了控制适应证的混杂，我们还对哮喘严重程度的标记物进行了严格的匹配。根据几个因素，每个哮喘住院患者都与队列中所有可用的对照进行了匹配。首先，为了控制吸入皮质类固醇使用的长期趋势，对照组的日历年和时间为零的月份与案例相同。此外，所有匹配对照组的随访时间至少与相应病例的哮喘住院时间一样长，这个日期被指定为指标日期。因此，根据基本原则，可以不止一次地选择一名队列成员作为对照组，尽管选择的时间点不同。33
在1年的基准期（一年哮喘住院的发生，医院：以下额外的匹配因素被用来对疾病严重程度的控制如我们预期的情况下，是更严重的病人谁也更有可能接受吸入糖皮质激素时间零）之前，β激动剂的罐的数量分配的一年中的索引日期前（≤18，> 18），使用雾化的β激动剂，茶碱和口服皮质类固醇的，所有在该年的索引日期之前。对于少数情形下，我们只能找到一个或没有控制，队列条目的日历月份和年份的更广泛的跨度被用来识别更多的控制。
吸入糖皮质激素曝光
我们确定了吸入糖皮质激素是被他们的指标日期前一年内分配到病例和对照的所有处方。每张处方进行分析，以确定吸入糖皮质激素同时分配的罐的数量。当两个或多个罐在同一处方进行分配时，罐被认为是如果他们在连续几个月被分配。该指数日前曝光的1年的时间窗口分为3个月季度量化使用的规律性。
数据分析
用于比较病例和对照的特性的描述性统计是基于对由于每种情况下匹配控制可变数目的控制加权的估计。他们被的对照中的每个匹配组的数量，这相当于控件的数目标准化，以每箱一个控制的倒数加权。
暴露于吸入糖皮质激素以不同的方式进行定量。我们首先确定的任何使用的年内存在索引日期前，然后确定在该容器罐在这段时间内分配的时间。为了评估经常使用吸入皮质类固醇的效果我们把用户到1年的时间窗口定义的两个阶层：（1）经常使用被每个前四个季度的期间定义为吸入糖皮质激素中的至少一个罐的分配索引日期;（2）使用不规则被定义为索引日期前四分之四期间使用的任何其他图案。
配对病例对照数据的条件逻辑回归被用来评估与吸入皮质类固醇的不同使用模式相关的哮喘住院率调整比率。特别是经常使用吸入性糖皮质激素的患者首先分别与不定期使用和不使用糖皮质激素的患者进行比较，并合并形成参照组。控制任何残余混杂,尽管匹配程度措施的存在与否,我们都调整率比率估计量的处方药用于matching-namely、分发的数量茶碱的处方,nebulised口服β受体激动剂,口服糖皮质激素,以及吸入β受体激动剂的罐数分配索引日期之前。我们还调整了入组前一年因哮喘入院的人数、年龄和性别。
结果
源组包括30名569谁随访了346 340，在此期间共有16次609住院哮喘的发生，每年每1000名哮喘患者给人的48.0哮喘住院的总速率人年哮喘患者。全队列，后续源队列即1年的基准期后开始的向上过程中形成的，包括4673例谁被送往医院治疗哮喘，其时的数据可在此期间发生的3894个招生。这些3894住院病例进行匹配，从队列随访时间选择35所399控制。在这个充满人群哮喘住院的总发生率为42.4每1000年哮喘患者，而第一哮喘住院率是每年17.2％1000名患者。
住院队列由5894例哮喘患者组成，其中至少有1例因哮喘入院，在1年后随访了54 155人-年。在2283名在基线期1年后因哮喘再次入院的患者中，1886年发生在有数据的时期，并与该队列中选择的13636名对照者进行了对比。本队列中哮喘的总再入院率为每年每1000名哮喘患者153.4人，而首次再入院的总再入院率为68.8人。
在从全人群的病例和匹配的对照，23.6％被送往医院进行队列进入前哮喘的一年，17.8％的分配口服糖皮质激素，收到超过18罐吸入β受体激动剂的6.7％，9.9％，分别给予雾化β激动剂，和37.7％的茶碱。哮喘是从住院人群的病例和匹配的对照中更为严重，因为在1年基准期41.8％的人被送进医院哮喘同时，在索引日期前一年，22.1％的分配口服糖皮质激素，9.2％接收吸入β激动剂的超过18罐，13.2％分别给予雾化β激动剂，和37.4％接受茶碱。的随访的平均时间为10.8和7.6年分别为充分和重新接纳同伙。
表1示出的用于在各两个队列的病例和对照的匹配特性的频率。尽管在他们的存在或不存在相匹配，处方和住院的实际数字是用于例比对照稍大，指示可能残余混杂在分析该证明进一步的调整。
表2显示了根据年内使用吸入糖皮质激素的指标日期前从两个队列控制患者的特点。在全人群只有22.3％，对照组患者已经在住院人群34.7％相比，该指数日之前分配至少吸入糖皮质激素一次是在今年。该表显示，吸入皮质类固醇的非用户有温和得多哮喘不是用户。在另一方面，定期和不定期的用户相对于哮喘的严重程度的这些标记更均匀。1年的时间窗口期间确定的吸入皮质类固醇的罐的大多数（93％）为低剂量倍氯米松（200喷在每喷50微克或等效干粉制剂）。
表3给出粗的（匹配的）和吸入皮质类固醇使用的索引日期之前的12个月的时间窗口期间的各种图案哮喘住院的调节匹配率比率。对于全队列中，使用常规使用作为基准，在此期间，调整速率比为不规则的使用是1.73（95％置信区间（CI）1.41〜2.11），而对于不使用它为1.28（95％CI 1.05至1.56）。对于住院的队列相应的调整率比分别为1.69（95％CI 1.36至2.01）和1.59（95％CI 1.28至1.94）。
表4显示了调整后的定期使用的哮喘住院率比，结合不定期和不使用作为参考，并按随访时间分层。在整个队列中，经常使用吸入皮质激素可使哮喘住院率降低31% (95% CI 17至43)。在随访的头4年和随后的随访中，这一比率的降低是相当的。在住院队列中，与常规使用相关的发生率降低了39% (95% CI 25 - 50)，并且在随访期间也保持不变。考虑到这些一致性，我们可以估计在两组患者中，定期吸入皮质类固醇的总体影响降低了34% (95% CI 24到42)，随着时间的推移，这一结果也非常稳定。
讨论
在这种大规模的人口为基础的研究，我们发现，从长远来看，经常使用吸入糖皮质激素与在住院了三分之一的哮喘率的降低有关。这种减少更为明显在更严重的人群仅限于以前住院哮喘患者，谁是在被重新接纳风险最大。其效果是，即使经过4年的随访持续，早期并进一步在疾病的过程中显示效果。
这项研究强调在预防哮喘的主要成果评估其有效性需要专注于经常使用吸入糖皮质激素。这个观察是在预防哮喘死亡吸入糖皮质激素的有效性的研究先前作出9以及它们在预防哮喘入院短期效益。28，29前的研究28发现，经常使用的好处似乎随着时间而消逝，一个寻找作者归因于混杂。参照组使用谁不分配吸入类固醇激素长达一年出院后从最初入院的患者组成。这组患者被证明是从谁被分配这些药物的患者哮喘的严重程度方面明显不同，因此比较被混淆。我们在研究，吸入糖皮质激素的非网民曾在全队列不是用户大幅温和哮喘，虽然如此比在住院人群也有发现。尽管这样，经常使用被认为是有效的相对要么不规则或非网民。值得注意的是，定期或不定期使用的模式是专门在索引日期前一年这一年之前定义的，不论使用模式。无论这些以前的模式对有效性的轴承可能是未来研究的对象。
来自这类研究的潜在偏见是混杂诱导缺乏患者随机分配到治疗吸入糖皮质激素。这样的偏见，预计为患者更严重的哮喘，谁拥有哮喘住院率较高，更容易作出规定，并分配吸入糖皮质激素。因此，如果没有适当的统计控制，吸入糖皮质激素会出现在防止这一结果无效。因此，我们的研究旨在通过对哮喘严重程度的标志匹配病例和对照，以避免这种偏见。尽管有这样的严格匹配，案件还出现了比被要求控制这种干扰因素的控制和回归分析略更严重的哮喘。有些混杂的指示可以保持，但是，通常会导致吸入糖皮质激素的真正好处的低估。因此，我们可以推断，吸入糖皮质激素的真正好处是，其实比遇见更大。这些发现另一种解释是可能是经常使用吸入糖皮质激素的仅仅是良好的哮喘管理的代理，而且不规则的使用反映了管理不善。事实上，患者服用吸入糖皮质激素定期似乎是更好的管理和治疗更规范。34然而，我们发现，经常吸入糖皮质激素的使用也比没有使用更有效，尽管这两个群体的哮喘严重程度的巨大差异和所产生的混淆。不管因果关系的论点，我们的研究结果证明经常使用吸入糖皮质激素是一种有效的哮喘管理计划的一个组成部分。
我们的研究结果对哮喘的治疗具有重要意义。这项研究强烈表明，对这些药物的有效性至关重要的不是吸入皮质类固醇的使用，而是经常使用。此外，这种效果是长期的，只要药物是定期服用。这方面的哮喘管理似乎特别重要，因为有迹象表明，吸入皮质激素的依从性似乎随着治疗时间的推移而减少。35我们的研究表明，少数患者实际上从这些药物中受益。在我们的全队列科目22.3％已经分配吸入糖皮质激素在索引日期前一年的某个时候，但只有3.8％，经常使用它们，而在住院人群34.7％的处方吸入糖皮质激素，但只有7.5％，经常使用它们。因此，只有15-20％的用户认为需要这些药经常使用它们，画中充分受益。认识到这项研究中跨越时期1976年至1997年时，吸入糖皮质激素的主要作用是不太强调，但它似乎很重要的评估和监测使用这些模式。此外，如在为病情加重的风险最大，在正规治疗的重要性，患者教育和安慰有关安全的患者定位策略，可以帮助确保临床试验和观察研究表明潜在的好处是可以在被翻译成福利临床和人群水平。36
参考
脚注
来自加拿大的医学研究理事会（MRC）和健康研究加拿大学院（CIHR），以及阿斯利康，勃林格殷格翰，葛兰素史克公司和先灵葆雅公司的资助。萨米苏伊萨是从健康研究加拿大学院（CIHR）杰出的高级科学家奖的获得者。麦吉尔药物流行病学研究组由全宗德拉RECHERCHE EN桑特魁北克（FRSQ）资助。
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