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摘要
背景：吸入糖皮质激素可有效预防哮喘发病率和死亡率。然而，大多数研究都集中在短期效应上，这增加了它们在长期有效性方面的不确定性。
方法：萨斯喀彻温省健康数据库用于在1975年至1991年间5-44岁的哮喘患者的两种基于哮喘患者的群组。第一个队列包括从哮喘治疗开始的所有受试者，而第二个包括从出院之日住院治疗哮喘的受试者．在队列进入后1年开始，持续到1997年，54岁或死亡，开始进行受试者。结果分别是第一个哮喘医院入院和入院，在随访期间发生。使用嵌套案例控制设计，通过该案例在日历时间和哮喘严重程度的几个标记对群组内的所有可用控件匹配。
结果:整个队列包括30 569例哮喘受试者，其中3894例因哮喘入院，1886例再次入院。哮喘住院的总比率为每年每1000名哮喘患者中有42.4人。定期使用吸入性皮质激素与哮喘住院率降低31%(95%可信区间(CI) 17至43)和再入院率降低39%(95%可信区间(CI) 25至50)相关。在前4年随访中发现的发病率下降持续较长时间。定期使用吸入性皮质类固醇可潜在地预防每年每1000名哮喘患者住院5次至27次。
结论：定期使用低剂量吸入性糖皮质激素可防止很大一部分哮喘患者入院，无论是早期还是晚期。
- 哮喘
- 住院治疗
- 吸入糖皮质激素
Altmetric.com的统计数据
吸入糖皮质激素是首选的治疗哮喘的管理，1 -4.一种发病率在上升的常见疾病。5 -7.它们在短期内预防主要哮喘相关结果的有效性已在几项流行病学研究中得到证实。8，9.然而，没有研究评估了这些主要成果，即入院，在长期的一个吸入糖皮质激素的影响。8.这个问题特别重要，因为在包括加拿大和美国在内的几个国家，哮喘住院率很高，而且在过去几十年里频率一直在增加。6，10 -16在美国，分配给哮喘住院治疗的资源，在1997年总计近18亿美元，也代表了与哮喘相关的总费用的重要部分。17 -20.更重要的是，这一事件是哮喘死亡率最有力的预测因素之一21-25以及随后因哮喘再次入院的人数。23日,26
以往的研究表明，对哮喘住院吸入糖皮质激素的预防作用仅限于短期内跟进。27 -29第一项研究中位随访时间为1.5年，而其他两项研究均限于队列入组后的第一年随访。第二项研究表明，在疾病病程早期使用吸入性糖皮质激素对预防疾病第一年哮喘住院治疗非常有效。29第三项研究是唯一一项评估了这种影响的研究，发现这种益处似乎会随着时间的推移而消失。28在对2059名因哮喘入院的受试者进行的1年队列研究中，受试者在出院时定期接受吸入性糖皮质激素治疗长达6个月，因哮喘再次入院的可能性降低了40%。然而，在常规治疗6个月后，吸入皮质激素的这种保护作用似乎消失了(比率为1.2)。虽然作者将这种明显的有效性损失归因于混淆，但关于吸入皮质激素在较长病程和随访中的益处的信息有限。30，31鉴于本病的漫长时间中，吸入糖皮质激素的有效性是否是持续的长期的问题变得至关重要。
我们评估了吸入糖皮质激素的使用，特别是定期使用，是否可以预防哮喘住院治疗的长期队列研究。我们研究了预防哮喘首次住院和随后再入院的措施。
方法
受试者和数据的源
作为本研究数据来源的哮喘患者队列已经在其他地方详细描述。9，28，29简言之，使用生萨斯喀彻温省的电脑数据库中形成队列。这些数据库被开发为自1975年以来有两百万人已覆盖方案提供给这个加拿大省所有居民的全民医疗保险计划自1975年以来该数据库已被广泛用于研究的几个处方药物的影响的结果在人群的水平。32我们从这个群体中选出所有30个569受益者谁接受抗哮喘药物的至少有三个药方，在任何1年期1975年9月与月之间的年龄5-44年1991年的药物包括所有的抗哮喘药物，除了口服皮质类固醇，在研究期间，即，倍氯米松，布地奈德，曲安西龙乙酸酯，氟尼缩松，色甘酸钠，酮替芬，奈多罗米，沙丁胺醇，非诺特罗，特布他林，异丙肾上腺素，奥西那林，丙卡特罗，肾上腺素酒石酸氢盐，异丙托溴铵期间由健康保险计划所覆盖，并茶碱的任何化合物。不包括口服皮质类固醇，以避免与比哮喘等条件选择科目。然而，对于所选择的对象被随后获得所有口服皮质激素处方。
受试者遵循他们的第一个抗哮喘处方，直到55岁生日，死亡日期，省内的移民日期，健康保险计划的覆盖日期，或1997年12月31日，任何事首先。
研究群
从源队列中形成了两个研究队列。对于每个队列，我们设置了1年的最低随访时间，以便能够评估吸入皮质激素的长期效果。因此，对于两个队列，只考虑随访和队列入组后第一年的结局事件。对于每个队列，第一年作为1年基线期。
第一个队列(针对所有哮喘患者的这种影响)涉及源队列中的所有受试者。该队列的时间零点为进入源队列后365天，因此排除源队列中观察时间小于1年的受试者。因此，该队列包括所有至少随访1年的受试者，无论他们是否在基线年因哮喘住院。我们把这个群体称为“完整”群体。
第二个队列(处理对哮喘再入院风险的影响)由所有在源队列随访期间至少一次住院的受试者组成。因此，该队列(我们称为“住院”队列)的时间零点是确定哮喘入院的初始队列出院日期之后的365天。同样，该队列包括所有在出院后至少随访1年的受试者(基线)，无论他们是否在首次住院后的基线年因哮喘入院。
结果
对于每个队列的成员，我们确定了第一个在时间0之后住院的哮喘患者，即在1年基线期之后。哮喘住院定义为初次出院诊断为哮喘(ICD-9代码493.0、493.1或493.9)。在1987年6月和1988年12月(18个月)期间或一年内发生的病例被排除，因为萨斯喀彻温省卫生部在这一期间没有收集药物数据。
研究设计
我们用在每一个两个队列的巢式病例对照设计，使哮喘药物使用的时间依赖性质适当的考虑。此外，用于通过指示混杂控制，我们还施加严格匹配相对于哮喘的严重程度的标记。哮喘每个入院是多种因素的基础上，队列内匹配到所有可用的控制。首先，为在吸入糖皮质激素使用长期趋势的控制，匹配的对照组的时间为零的情况下相同的日历年份和月份。此外，所有匹配的对照有至少随访的持续时间，只要该时间哮喘住院相应的情况下，这个日期被指定的索引日期。因此，根据基本原理，一个队列构件可以在它们的随访的不同时间点选择作为控制一次以上，虽然。33
我们使用了以下附加的匹配因素来控制疾病严重程度，因为我们预计这些病例是更严重的患者，他们也更可能接受吸入皮质类固醇:发生哮喘住院的人数1年基线时期(前一年时间零),罐的数量的β受体激动剂在前一年分配索引日期(>≤18日18),使用nebulisedβ受体激动剂,茶碱口服皮质类固醇,所有索引日期之前。对于少数病例，我们只能找到一个或没有对照组，我们使用更大的日历月和年份来确定更多的对照组。
吸入糖皮质激素曝光
我们确定了所有在指标日期前一年分发给病例和对照组的吸入皮质激素处方。对每个处方进行分析，以确定同时配发的吸入糖皮质激素的罐数。当两罐或两罐以上的药以相同的处方配药时，这些药被认为是连续几个月配药的。在指标日之前的1年时间窗被分为3个月的季度，以量化使用的规律性。
数据分析
描述性统计用于比较病例和对照的特征是基于对对照的加权估计，因为每个病例匹配的对照的可变数量。在每个匹配组中，他们的权重与对照组的数量相反，这相当于将对照组的数量标准化为每个病例一个对照组。
通过不同的方法对吸入皮质激素的暴露进行量化。我们首先确定在指标日期之前的一年内是否有任何使用，然后确定在这段时间内分发毒气罐的时间。评估经常使用吸入型皮质类固醇激素的影响,我们把用户分为两层中定义的1年时间窗口:(1)经常使用的分配被定义为至少一个罐的吸入型皮质类固醇激素在每个索引日期前的四个季度;(2)不规则使用被定义为在指数日期之前的四个季度内任何其他使用模式。
用于匹配的病例 - 对照数据条件Logistic回归被用来估计与吸入皮质类固醇使用的各种模式相关联的哮喘住院调整率比率。特别是，吸入皮质类固醇的常规用户首先用不规则用户和非用户分别进行比较，以及结合以形成基准组。用于任何残余混杂控制，尽管上的严重程度的措施存在或不存在匹配的，我们调整为匹配 - 即用于处方药物的量的所有速率比的估计，雾化和口服茶碱的分配的处方数，β受体激动剂，口服糖皮质激素，以及索引日期前一年免除吸入β激动剂罐的数量。我们还调整了住院治疗哮喘的过程中队列的条目，以及年龄和性别的前一年的数量。
结果
源组包括30名569谁随访了346 340，在此期间共有16次609住院哮喘的发生，每年每1000名哮喘患者给人的48.0哮喘住院的总速率人年哮喘患者。全队列，后续源队列即1年的基准期后开始的向上过程中形成的，包括4673例谁被送往医院治疗哮喘，其时的数据可在此期间发生的3894个招生。这些3894住院病例进行匹配，从队列随访时间选择35所399控制。在这个充满人群哮喘住院的总发生率为42.4每人每年1000名哮喘患者，而第一哮喘住院率是每年17.2％1000名患者。
住院队列由5894例哮喘患者的子集形成，至少一名医院入院的哮喘入院，哮喘患者在1年基线后持续54人155人。2283年，随后在1年基线期间被评为哮喘医院的哮喘后，1886年在数据上获得的期间发生，并与在此队列中选择的13个636个控件匹配。该队列中哮喘的入住率的总体速率为每年每年153.4哮喘患者，而第一次入院为68.8。
在整个队列的病例和匹配对照中，23.6%的人在队列进入前一年因哮喘住院，17.8%的人被分配口服糖皮质激素，6.7%的人接受超过18罐吸入型β激动剂，9.9%的人接受雾化型β激动剂，37.7%的人接受茶碱。哮喘更严重的病例住院队列和匹配控制,41.8%住院了哮喘1年基线时期,在这一年中在索引日期之前,22.1%是口服皮质类固醇,9.2%收到超过18罐的吸入β受体激动剂,13.2%给予β受体激动剂，37.4%给予茶碱。完整组和再次入院组的平均随访时间分别为10.8年和7.6年。
表1显示了两个队列中病例和对照组匹配特征的频率。尽管处方和住院的实际数量与对照组相匹配，但这些病例的处方和住院人数略高于对照组，这表明可能存在残余混淆，需要进一步调整分析。
表2显示了根据指数日期前的吸入皮质类固醇的吸入皮质类固醇的控制患者的特征。在整个队列中，只有22.3％的对照患者在指数日期前至少一次分配吸入皮质类固醇，而在附属的队列中的34.7％相比。该表表明，吸入皮质类固醇的非用户比用户更温和的哮喘。另一方面，关于哮喘严重程度的这些标记更加均匀，常规和不规则的用户更均匀。在1年时间窗口中鉴定的大多数（93％）吸入皮质类固醇罐是低剂量的替代塞米松（每次粉扑50μg或等效的干粉制剂的200μg）。
表3显示了在指数日期之前的12个月时间窗口期间，在12个月的时间窗口中使用哮喘住院的哮喘住院和调整后的匹配速率比。对于完整的群组，使用定期用途作为参考，在此期间的不规则使用的调节率比为1.73（95％置信区间（CI）1.41至2.11），而不用使用它为1.28（95％CI 1.05到1.56）。对于住院的群组，相应的调节率比为1.69（95％CI 1.36至2.01）和1.59（95％CI 1.28至1.94）。
表4列出哮喘住院的调整速率比值经常使用，结合不规则和不使用作为基准，并且通过后续的持续时间分层。在住院治疗哮喘的速率充分队列经常使用吸入皮质类固醇的引线到31％（95％CI 17〜43）的降低。这率降低是在第4年随访，随后等同。对于住院队列经常使用相关联的速率减少为39％（95％CI 25-50），并且也是在随访期间是恒定的。鉴于这些一致性的，我们可以估算常规吸入皮质类固醇使用的在两个群组合为速率降低34％（95％CI 24〜42），这也很稳定随时间的总体影响。
讨论
在这种大规模的人口为基础的研究，我们发现，从长远来看，经常使用吸入糖皮质激素与在住院了三分之一的哮喘率的降低有关。这种减少更为明显在更严重的人群仅限于以前住院哮喘患者，谁是在被重新接纳风险最大。其效果是，即使经过4年的随访持续，早期并进一步在疾病的过程中显示效果。
这项研究强调在预防哮喘的主要成果评估其有效性需要专注于经常使用吸入糖皮质激素。这个观察是在预防哮喘死亡吸入糖皮质激素的有效性的研究先前作出9.以及它们在预防哮喘住院治疗方面的短期有效性。28，29前一项研究28发现，经常使用的好处似乎随着时间而消逝，一个寻找作者归因于混杂。参照组使用谁不分配吸入类固醇激素长达一年出院后从最初入院的患者组成。这组患者被证明是从谁被分配这些药物的患者哮喘的严重程度方面明显不同，因此比较被混淆。我们在研究，吸入糖皮质激素的非网民曾在全队列不是用户大幅温和哮喘，虽然如此比在住院人群也有发现。尽管这样，经常使用被认为是相对于无论是不规则或非用户有效。值得注意的是，定期或不定期使用的模式是专门在索引日期前一年这一年之前定义的，不论使用模式。无论这些以前的模式对有效性的轴承可能是未来研究的对象。
这种研究的潜在偏见是通过缺乏随机分配患者用吸入的皮质类固醇治疗而引起的混杂。预计此类偏差预计患有更严重的哮喘患者，具有更高速度的哮喘住院，更可能被规定和分配吸入的皮质类固醇。因此，没有适当的统计控制，吸入的皮质类固醇在预防该结果时似乎是无效的。因此，我们的研究旨在通过匹配案例和对哮喘严重程度标记的案例和控制来避免这种偏差。尽管匹配如此紧张，但仍然仍然略微严重哮喘，而不是对控制和回归分析来控制这种残留的混杂。然而，通过征兆的一些混杂可能仍然存在，并且通常会导致低估吸入皮质类固醇的真正益处。因此，我们可以推断吸入皮质类固醇的真正益处，实际上大于发现。对这些发现的替代解释是定期使用吸入的皮质类固醇是一种用于良好哮喘管理的代理，并且不规则使用反映了差的管理。实际上，患有吸入皮质类固醇的患者定期似乎更好地管理和更符合治疗。34然而，我们发现，尽管这两组患者的哮喘严重程度存在很大差异，以及由此产生的混淆，但定期吸入皮质类固醇也比不使用更有效。不考虑因果论证，我们的研究结果表明，定期使用吸入皮质激素是有效的哮喘管理方案的一个组成部分。
我们对哮喘的治疗结果的影响是很重要的。这项研究有力地表明，它不使用，但经常吸入糖皮质激素是这些药物的有效性必要的用的。此外，这种效果是长期持续的，只要药物有规则地取出。哮喘管理的这个方面似乎考虑的建议，尤其重要的是符合吸入糖皮质激素似乎随着时间逐渐褪去治疗。35我们的研究表明，很少有患者实际上受益于这些药物。在我们的全部群组中，22.3％的受试者在指数日期前的某个时候被分配了吸入的皮质类固醇，但只有3.8％定期使用它们，而在住院的队列中，在34.7％中被规定的吸入皮质类固醇，但只有7.5％定期使用它们。因此，只有15-20％的用户认为需要这些药物定期使用它们并汲取全部好处。认识到这项研究跨越1976-97期间，当吸入皮质类固醇的主要作用强调时，似乎评估和监测了这些使用模式似乎很重要。此外，诸如患者的策略，患者对恶化风险的靶向，患者对定期治疗的重要性以及关于安全的保证，可以帮助确保临床试验和观察研究所提出的潜在益处可以转化为福利临床和人口水平。36
参考文献
脚注
由加拿大医学研究委员会(MRC)和加拿大卫生研究所(CIHR)以及阿斯利康、勃林格殷格翰、葛兰素史克和先灵葆雅资助。Samy Suissa是加拿大卫生研究所(CIHR)杰出高级科学家奖的获得者。麦吉尔药物流行病学研究单位由研究基金会santé du Québec (FRSQ)资助。
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