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背景:慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是加速肺功能下降和急性恶化的时期称为急性加重症状。本研究的目的是调查是否这些都是相关的。
方法:4年来,峰值测量呼气流量(PEF)和症状在家里每天109 COPD患者(81人;年龄中位数(差)68.1(63 - 74)年;动脉氧张力(Pao2)9.00 (8.3 - -9.5)kPa, 1秒用力呼气量(FEV1)1.00 (0.7 - -1.3)l,用力肺活量(FVC) 2.51 (1.9 - -3.0) l);其中,32(29人)日常FEV记录1。发现发作症状和频繁的影响或罕见的急性加重(>或< 2.92)每年使用横截面检查肺功能下降,随机效应模型。
结果:109年757年患者急性加重。患者频繁发作明显FEV下降更快1和最大呼气流量(PEF) -40.1毫升/年(n = 16)和-2.9 l / min /年(46例)比罕见exacerbators FEV谁1改变了-32.1毫升/年(n = 16)和PEF -0.7升/分钟/年(n = 63)。FEV频繁exacerbators也有更大的下降1如果津贴是吸烟状态。经常频繁发作患者住院时间较长的住院。频繁的发作是一个一致的功能在一个病人,与他们的数量呈正相关(年1和2之间,2和3,3和4)。
结论:这些结果表明,发作的频率会导致长期下降的中度至重度COPD患者的肺功能。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 急性加重
- 肺功能
来自Altmetric.com的统计
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界上五大主要死亡原因,和与一个重要的健康和经济负担住院和旷工。1,2加速1秒用力呼气量下降(FEV1)随着年龄的增长与气道炎症的严重程度有关。3
慢性阻塞性肺病急性加重的是计划外的医生访问和住院治疗的一个重要原因,和病人易于频繁发作降低生活质量。4我们最近发现,慢性阻塞性肺病急性加重可能会增加气道炎症5这很大一部分可能不显示完整的决议或生理症状。6因此,有可能恶化的不完全恢复参与FEV的下降1。
先前的研究的关系恶化和肺功能下降一直不确定。1976年,弗莱彻和他的同事们7从10年的研究得出结论,没有肺功能下降和胸部感染之间的关系。然而,他们组轻微或没有气流阻塞,恶化的诊断是基于患者回顾性回忆,和研究可能缺乏统计力量来识别任何影响调整后吸烟、年龄和体型。Kanner和他的同事们81979年报告的肺功能下降和事件之间的联系下呼吸道疾病,虽然又相对年轻的患者,有轻微气流阻塞。最近肺健康研究9报道,一个下呼吸道疾病,每年的医生咨询,FEV增加吗1减少7毫升/年继续吸烟者和断断续续的吸烟者。类似的效果没有观察到持续的戒烟和疾病的平均数量是每年只有0.24。然而,FEV是否下降1恶化有关频率中度到重度COPD患者尚不清楚。这些信息的重要性目前只会影响FEV戒烟1慢性阻塞性肺病的下降。
在这项研究中我们有前瞻性调查一群109中度到重度COPD患者4年。每日的肺功能和数据收集识别症状加重,肺功能下降和恶化频率之间的关系被评估。
方法
病人
1995年11月至1998年11月,161年参加门诊诊断为慢性阻塞性肺病患者招募。入选标准是:FEV1< 70%,从年龄和身高预测β2受体激动剂可逆性< 15%或200毫升,没有哮喘、支气管扩张、支气管癌,或其他明显的呼吸道疾病。10日,11调查随时间变化而变化,这些161例的分析局限于109年曾记录了至少365天。的原因未能记录365天的数据是退出研究,死亡,或者完成日记卡结合后期招生不足。这些109例52排除患者之间没有显著性差异的特征报道在表1中除了最大呼气流量(PEF)。
基线测量的肺量测定的参数和PEF滚动密封肺活量计(传感器医生公司,Yorba Lindo、钙、美国)患者时,是没有历史的恶化需要治疗前4周。测量也被400年的可逆性μg吸入沙丁胺醇和arterialised耳垂血气紧张(278型血液气体分析仪;美国马Ciba-Corning, Medfield),12的历史被吸烟,慢性症状,长期吸入和使用口服类固醇。病人记录在日记卡每日PEF (Mini-Wright,克拉克克莱门特国际有限公司、哈洛、英国)测量药物约10.00小时后,和比正常呼吸困难的症状,增加数量和脓痰、喘息、喉咙痛、咳嗽、鼻塞/放电。由于资金的限制只有32例(29人)除了日常FEV测量1在家里使用肺活量计(微观医疗有限公司,查塔姆,肯特,英国)。他们类似于其他77名患者在表1中列出的所有特征,除了他们有更高的脉动电场(245 (IQR 180 - 300)v174 (IQR 150 - 240) l / min, p = 0.003 (Wilcoxon测试)。
伦理委员会批准的这项研究是伦敦东部和城市卫生权威和病人提供书面知情同意。
恶化识别和治疗
综述了每三个月患者在门诊诊所和日记卡收集。发作诊断根据先前接受标准4 -6,13如果以下症状模式经历了连续至少两天:两个或两个以上的三个主要症状(呼吸困难增加,痰液流脓或痰量)或任何一个主要症状一起流动的任何一个微小的症状:鼻分泌物增加,气急、喉咙痛、咳嗽或发烧。记录症状持续恶化前5天内发病时折现决定是否一个恶化发生与否。一些发作没有记录日记卡症状时被询问病人的症状在诊所访问或进入医院。经历增加症状的患者被鼓励联系临床团队,通常在48小时内见过治疗。这些发作被归类为“发作”报道与看不见的称为“未报告的急性加重”。在研究住院,住院时间为慢性阻塞性肺病急性加重。记录药物治疗,剂量和课程时间在这些访问都从1996年11月,初级护理医师获得任何治疗。
恶化的频率
每个病人的年恶化率是计算急性加重的数量除以天数他们参与了这项研究,并乘以365。研究集中于FEV下降1,我们计算中位数恶化率记录FEV在32个病人1将所有患者分为两个groups-those经历不到平均每年2.92发作率(“罕见exacerbators”)和那些每年超过2.92(“频繁exacerbators”)。恶化率为每12个月期的患者参与了这项研究也从他们报名的日期计算,用来评估恶化频率从每年的一致性。
统计分析
数据代表的意思(SD)或中位数(四分位范围;位差)值和比较是由未配对t测试,Wilcoxon匹配配对符号秩检验,或χ2适当的测试。
横截面随机效应模型被用来确定恶化频率的影响肺功能的下降,14与肺功能的因变量和时间(年)作为自变量。这些模型允许考试的时间变化独立于横截面的面板数据的变化。肺功能数据进行对数转换为弗莱彻的工作7随着时间提出了一个非线性的肺功能下降;转换也更高r2值的回归分析,表明它提供了一个更好的模型。我们计算回归系数分别为罕见的和频繁的exacerbators组。系数相比,然后用他们的标准错误。15我们也试着测试的更传统的方法恶化之间的互动频率、时间和转换成一个二进制变量,免税额后他们的主要影响。这表明频繁发作FEV非常重要的速度下降1(p < 0.001)。我们相信简单的比较标准的错误,虽然不是最优,是统计更安全作为本研究的样本量相对较小。我们也反复分析但分层恶化的患者分成四组频率和是否病人目前吸烟。分析也重复后分层患者分成两组根据他们是否或多或少比1.5报告每年发作。这是这些发作的平均速度在诊所临床团队。理由是,这些发作的症状被验证。横截面,随机效应模型也被用于检查二项数据的变化随着时间的推移与口服类固醇和抗生素治疗假设分对数关系。分析了使用占据5.0(占据公司)和横截面模型使用Xtreg和Xtgee命令安装。
结果
病人
研究了109例有中度到重度慢性阻塞性肺病(表1)。其中,100名患者每天吸入类固醇和12是强的松采取意味着(SD)剂量的5.91(3.0毫克/天;10个病人使用口服或吸入类固醇。数据恶化治疗收集过去3年561年的研究表明,124年发作(22.1%)接受口服类固醇和抗生素341 561 (60.8%)。表2显示了治疗的概率如何改变每年在频繁的和罕见的exacerbator团体,并表明没有明显的随时间变化与口服类固醇或抗生素治疗的可能性。无显著变化被认为如果团体组合(数据未显示)。
患者参与了这项研究的中位数958天(范围405 - 1489年),但日记卡数据记录的中位数801天(范围366 - 1460)或83%的时间(776年总共有95病人天)。图1显示了每日意味着PEF 4年的研究中,虽然天之间的比较是不可能的因为病人退出和进入了研究进展。不符合记录数据是由于日记卡丢失,non-completion度假时或者在医院,或者当病人感到很不舒服。11个病人死亡,20在研究结束之前就退出了。
意思是清晨PEF治疗后4年。数字反映了记录数据的患者数量每年11月1日和5月1日。
七个63年罕见exacerbators住院的中位数一次(差1 - 1)10天(差4 - 12),而20的46频繁exacerbators承认每年平均1.5次(差1 - 3)10天(差7 - 14)。频繁exacerbators因此承认更频繁(p = 0.0001, Wilcoxon)和时间(p = 0.0032, Wilcoxon)。
急性加重
一百109名患者的一个或多个发作,其中共有757 649(85.7%)被发现的症状患者日记卡记录的数据。总共有380(50.1%)发作被报道和临床团队。没有差异在日常记录病人的症状恶化发病之间的报道,这些报道诊所团队(呼吸困难分别为61%和62%;痰液流脓26%和24%;痰量的44%和39%;喘息33%和31%;喉咙痛13%和11%;咳嗽23%和28%)除鼻塞/放电(22%和34%;p < 0.001,χ2测试)。包括那些没有发作的患者在研究期间,中位数恶化率为2.53 (IQR 1.33 - -3.80)每年发作,FEV对那些病人和录音1平均速度是每年2.92 (IQR 1.94 - -4.23);这些率没有显著差异(p = 0.210, Wilcoxon)。FEV的病人记录1,归类于频繁exacerbators平均每年4.2 (IQR 3.5 - -6.2)和罕见的exacerbators平均每年1.9 (IQR 1.0 - -2.4)。
加重病人的数量有经验在第一年高度和与第二年期间遭受数量呈正相关(枪兵的ρ= 0.53,p < 0.001, n = 109)。对于那些患者2年以上数据之间的相关性年利率多年2和3是ρ= 0.56,p < 0.001, n = 67,同样,年3和4之间ρ= 0.35,p = 0.044, n = 33。
肺功能下降和恶化频率之间的关系
表3显示,FEV的下降116频繁exacerbators速度明显快于16罕见exacerbators(40.1毫升/年(95% CI 38到42)v32.1毫升/年(95% CI 31到33),p < 0.05)。两组之间的差异因此8.0毫升/年(95% CI 2.6 - 13.5)。同样,PEF显示速度下降46频繁exacerbators比63年罕见的急性加重患者(2.94升/分钟/年(95% CI 2.8 - 3.1)v0.72升/分钟/年(95% CI 0.52 - 0.92), p < 0.001)。图2显示,FEV的百分比跌幅1频繁的exacerbators(每年4.22%)大于那些罕见的急性加重(每年3.59%)。也发现了类似的结果,如果患者分层的年增长率报告的急性加重分成两组< 1.5 > 1.5每年发作。与罕见的急性加重FEV集团1下降了25.3毫升/年相比46.1毫升/年那些频繁发作(p < 0.001)。
FEV百分比变化1与标准误差在4年。开放的圆圈表示罕见exacerbators;封闭的圆圈表示频繁exacerbators。
表4显示没有重大差异在年龄、身体大小、性别、肺功能、血气紧张,和罕见的和频繁的exacerbators之间的吸烟习惯。也没有差异,长期吸入类固醇使用。然而,慢性喘息和呼吸困难症状明显更可能exacerbators频繁。类似的比较局限于32 FEV病人记录1显示,除了上述慢性症状,不同的年龄(频繁exacerbators略小于那些罕见的急性加重(平均61.6年(IQR 56.9 - -70.5)v71.5年(差63.7 - -74.0);p = 0.033, Wilcoxon))和慢性咳嗽(75%的症状v12.5% (p = 0.001,χ2测试)。
在这些32名患者有更多的吸烟者中频繁exacerbators 16(9)比那些罕见的急性加重16 (1)。分析吸烟的影响地位FEV在招聘和恶化的频率下降1显示,频繁发作了21.5毫升/年(95% CI 20.2 - 22.7) FEV的下降1独立的吸烟加进一步6.8毫升/年(95% CI 4.1 - 9.7);效果显著(p < 0.001)。
讨论
这项研究首次表明,中度到重度COPD患者频繁发作每年(> 2.92)FEV经历了明显更大的下降140毫升/年和2.9 l / min / PEF比患者罕见的急性加重谁FEV每年(< 2.92)1下降了只有32毫升/年和PEF 0.7 l / min /年。类似的差异FEV的下降1发现病人是否参观了医生在恶化。频繁的发作也与FEV更快下降有关1如果津贴为吸烟状态,尽管只有吸烟的影响相对较小,可能是因为只有一个吸烟者罕见exacerbator组。更快下降组与频繁的发作可以解释为减少发作的治疗,但是在研究过程中我们没有发现在治疗急性加重的概率随时间变化频繁使用抗生素或口服类固醇和罕见的恶化组。患者频繁发作得多住院,在医院花了更长的时间。其他最近的研究已经表明,恶化的频率是一个重要的独立危险因素治疗失败和住院治疗。16日,17
FEV均值下降136 ml /年对所有患者与其他患者的最近的研究是一致的长期吸入类固醇;我们吸入皮质类固醇治疗的患者的92%。Renkema等18发现平均下降30毫升与布地奈德/年,但是伊索尔德的研究报道FEV 50毫升/年下降1卡松。19Vestbo等20.报道值30.0毫升/年和45.5毫升/年分别为男性不吸烟者和重度吸烟者没有粘液分泌过多,这表明图约35毫升/年病人组由30%的吸烟者,尽管他们没有诊断慢性阻塞性肺病,大约10 - 15年以下的患者在我们的研究中。
FEV下降的差异1罕见的和频繁的exacerbators 8毫升/年,和他们的平均每年恶化率分别为1.9和4.2,分别。在肺部健康研究9FEV1在继续吸烟者和间歇戒烟者下降了7毫升/年每下呼吸道疾病,每年有0.15 - -0.25疾病的报道。这表明,在中度到重度慢性阻塞性肺病急性加重FEV贡献更大比例的下降1。在这项研究的差异之间的8毫升/年两组增加了25%下降由于频繁发作的影响。
患者在本研究监控每天在4年内发作确定使用之前增加呼吸道症状的接受标准。4 -6大约一半的病人自述症状的加重识别的研究小组证实了诊所。因此我们相信一些发作被忽视或误诊。整个群中值恶化率每年2.53高于之前报道的COPD患者类似的严重肺功能(每年1 - 218每年和0.9919)这可以解释主要由包含大约50%的发作并没有在诊所的研究小组从日记卡但确诊。这些报道发作就不会被包括在先前的研究在定义所需的呼吸道症状恶化涉及医生干预。然而,我们没有发现有症状的报道和报道发作之间的差异,除了与报道加重鼻塞的发病率较高。
有一些机制可以解释之间的联系频繁的发作和肺功能的下降,但是也有可能导致两个,一个共同的机制。减少可能由气道炎症将进一步增加了慢性阻塞性肺病急性加重,5特别是由病毒或细菌感染引起的。21细菌的存在相关的航空公司已经增加气道嗜中性和炎症标记物,22日,23和持续的细菌殖民化的航空公司基本气流阻塞的严重程度有关。24 -26我们最近发现,频繁的恶化患者更有可能增加了细菌殖民化。27我们还表明,频繁发作患者有更高水平的细胞因子白介素(IL) 6和引发诱导痰,这表明频繁的慢性阻塞性肺病急性加重与增加气道炎症有关。5增加患者的气道炎症频繁发作可能会因此导致FEV加速下降1在这项研究中。
我们已经表明,一年一度的恶化率仍然相当一致的在一个病人从一年到下一个。一致性是重要的在FEV有助于加速下降1与频繁的发作有关。我们曾表明,恶化频率是健康状况密切相关4气道炎症标记物。这一发现证实了归类的基础患者分为频繁和罕见的恶化组,和强调的重要性,针对治疗那些频繁发作。
本研究表明,恶化的频率是一个重要的决定因素在COPD肺功能下降。策略对预防或改善COPD急性加重可能对健康有重要影响的这种常见的疾病负担,从而提高发病率和死亡率。
确认
我们想感谢马克罗兰博士与数据收集和援助,表达我们的感谢支持本研究的英国肺脏基金会和葛兰素史克的金融援助的分析数据的一部分。
引用
脚注
资金:英国肺脏基金会
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