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摘要
背景:慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是肺功能加速下降和称为急性加重的症状急性恶化期。这项研究的目的是调查这些是否相关。
方法:在4年多的时间里，109例COPD患者(81例男性;中位(IQR)年龄68.1岁(63-74岁);动脉氧张力(Pao2) 9.00 (8.3-9.5) kPa, 1秒内用力呼气量(FEV1) 1.00 (0.7-1.3) l，用力肺活量(FVC) 2.51 (1.9-3.0) l);其中32人(29名男性)记录每日FEV1．从症状中确定急性加重，使用横断面随机效应模型检查频繁或不频繁的急性加重(>或< 2.92 /年)对肺功能下降的影响。
结果:109例患者有757例病情加重。频繁发作的患者FEV下降明显更快1峰值呼气流量(PEF)为-40.1 ml/年(n=16)和-2.9 l/min/年(n=46)1变化-32.1 ml/year (n=16)， PEF变化-0.7 l/min/year (n=63)。频繁加重者的FEV也有更大的下降1如果考虑到吸烟情况。病情频繁加重的患者入院率较高，住院时间较长。患者频繁发作是一个一致的特征，发作次数呈正相关(第1年和第2年、第2年和第3年、第3年和第4年)。
结论:这些结果表明，急性加重的频率有助于中重度COPD患者肺功能的长期下降。
- 慢性阻塞性肺疾病
- 急性加重
- 肺功能
数据来自Altmetric.com
慢性阻塞性肺病(COPD)是世界上五大死亡原因之一，并因住院和旷工而造成严重的健康和经济负担。1，2用力呼气量在1秒内加速下降(FEV)1)与气道炎症的严重程度有关。3.
慢性阻塞性肺病加重是导致不定期就诊和住院的一个重要原因，容易频繁加重的患者生活质量降低。4我们最近发现COPD加重可能会增加气道炎症5很大一部分人可能没有表现出完全的症状或生理上的解决。6因此，他们的不完全恢复可能会加剧FEV的下降1．
以往关于肺功能恶化与下降之间关系的研究一直没有定论。1976年弗莱彻和他的同事7从他们10年的研究中得出结论，肺功能下降和胸部感染之间没有关系。然而，他们的队列有轻微或没有气流阻塞，加重的诊断是基于患者回忆的回顾性诊断，并且该研究可能缺乏统计能力来确定调整吸烟、年龄和体型后的任何影响。Kanner和同事81979年报道了肺功能下降与下呼吸道疾病发作之间的联系，尽管患者相对年轻且有轻度气流阻塞。最近的肺健康研究9据报道，每年有一种下呼吸道疾病，为此咨询了医生，会增加FEV1持续吸烟者和间歇性吸烟者下降7毫升/年。在持续戒烟者中没有观察到类似的效果，平均每年患病人数仅为0.24人。然而，是否FEV下降1是否与中重度COPD患者病情加重频率有关尚不清楚。这些信息很重要，因为目前已知只有戒烟才能影响FEV1慢性阻塞性肺病发病率下降。
在这项研究中，我们对109例中重度COPD患者进行了为期4年的前瞻性调查。收集每日肺功能和症状数据，以确定急性加重，然后评估肺功能下降与加重频率之间的关系。
方法
病人
在1995年11月至1998年11月期间，研究人员招募了161名门诊就诊的确诊为COPD的患者。纳入标准:FEV1<70%预测年龄和身高β2激动剂可逆性<15%和/或200 ml，无哮喘、支气管扩张、支气管癌或其他重大呼吸道疾病。10日,11为了调查随时间的变化，分析局限于这161名患者中的109名，他们至少记录了365天的数据。未能记录365天数据的原因是退出研究、死亡或日记卡完成不充分并晚入。这109例患者除呼气峰值流量(PEF)外，与表1中报告的52例排除患者的任何特征均无显著差异。
当患者病情稳定时(即在过去4周内没有需要治疗的急性加重史)，使用滚动密封肺活量计(Sensor Medic Corporation, Yorba Lindo, CA, USA)对肺活量参数和PEF进行基线测量。还测量了吸入沙丁胺醇400 μg的可逆性和动脉化耳垂血气张力(278型血气分析仪;汽霸康宁，Medfield, MA, USA)，12有吸烟史，慢性症状，长期吸入和口服类固醇。患者每日在日记卡上记录用药后约10.00小时测量PEF (Mini-Wright, Clement Clark International Ltd, Harlow, UK)，发现呼吸困难、痰量和脓性、喘息、咽痛、咳嗽或鼻塞/鼻涕等症状高于正常水平。由于资金限制，只有32名患者(29名男性)额外测量了每日FEV1在家中使用肺活量计(Micro Medical Ltd, Chatham, Kent, UK)。除了PEF (245 (IQR 180-300)较高外，他们与表1所列的其他77例患者的所有特征相似。v174 (IQR 150-240) l/min, p=0.003 (Wilcoxon检验))。
该研究得到了东伦敦和城市卫生局伦理委员会的批准，患者提供了书面知情同意书。
病情加重的识别和治疗
每3个月在门诊对患者进行复查，并收集其日记卡。根据先前接受的标准诊断急性加重4 -6，13如果连续至少两天出现以下症状模式:三种主要症状(呼吸困难、痰脓或痰量增加)中的两种或两种以上，或任何一种主要症状伴有任何一种流动的轻微症状:鼻分泌物增加、喘息、喉咙痛、咳嗽或发烧。在判断是否发生急性加重时，不考虑急性加重发作前5天内连续记录的症状。一些没有记录日记卡症状的急性发作是在门诊就诊或入院时通过询问患者症状来确定的。出现症状加重的患者被鼓励与临床团队联系，通常在48小时内进行治疗。这些恶化被分类为“报告的恶化”，而那些看不见的恶化被称为“未报告的恶化”。在研究期间，记录了慢性阻塞性肺病急性加重的住院人数和住院时间。从1996年11月开始，这些就诊的药物治疗、剂量和疗程的记录都被保存下来，并且尽可能获得初级保健医生的任何治疗。
恶化的频率
每位患者的年急性加重率是通过将急性加重次数除以他们参与研究的天数，再乘以365来计算的。因为研究的重点是FEV的下降1，我们计算了32例记录FEV患者的中位加重率1并将所有患者分为两组，一组低于每年2.92次发作的中位率(“不频繁发作者”)，另一组超过每年2.92次发作的患者(“频繁发作者”)。所有参与研究的患者每12个月的急性加重率也从他们入组之日起计算，并用于评估每年急性加重频率的一致性。
统计分析
数据以平均值(SD)或中位数(四分位范围;IQR)值和比较采用未配对的方法进行t检验，Wilcoxon匹配配对符号秩检验，或χ2适当地进行测试。
采用横断面随机效应模型来确定急性加重频率对肺功能下降的影响，14以肺功能为因变量，时间(年)为自变量。这些模型允许检查时间变化独立于面板数据的横截面变化。肺功能数据的对数转换作为弗莱彻的工作7提示肺功能随时间呈非线性下降;变换也给得更高r2值进行回归分析，表明其提供了较好的模型。我们分别计算了非频繁加重组和频繁加重组的回归系数。然后使用标准误差对系数进行比较。15我们还尝试了更传统的方法来测试加重频率之间的相互作用，作为一个二元变量，在考虑了它们的主要影响后的时间。这表明频繁恶化有一个非常显著的FEV下降更快1(p < 0.001)。我们认为简单的标准误差比较虽然不是最优的，但在统计学上更安全，因为本研究的样本量相对较小。我们也重复了分析，但根据病情加重频率和患者目前是否吸烟将患者分为四组。根据患者每年报告的病情加重次数是否多于或少于1.5次，将患者分为两组，然后重复分析。这是临床团队在临床观察到的急性加重的中位率。这样做的理由是，这些病情加重的症状得到了验证。横断面随机效应模型也用于检验口服类固醇和抗生素治疗的二项数据随时间的变化，假设存在logit关系。使用Stata 5.0 (Stata Corporation)进行分析，使用Xtreg和Xtgee命令拟合截面模型。
结果
病人
研究的109例患者患有中度至重度COPD(表1)。其中，100例患者每天吸入类固醇，12例患者服用强的松龙，平均(SD)剂量为5.91 (3.0)mg /天;10例患者同时使用口服和吸入类固醇。过去3年收集的急性加重治疗数据显示，561例急性加重中有124例(22.1%)使用口服类固醇治疗，561例中有341例(60.8%)使用抗生素治疗。表2显示了频繁发作组和不频繁发作组的治疗概率每年的变化情况，并表明口服类固醇或抗生素治疗的可能性随着时间的推移没有显著变化。如果将各组合并，则没有发现显著变化(数据未显示)。
患者参与研究的中位数为958天(范围405-1489)，但日记卡数据记录的中位数仅为801天(范围366-1460)，即其中83%(共95776个患者日)。图1显示了4年研究期间的每日平均PEF，但由于患者在研究进展中退出并进入研究，因此不可能进行天之间的比较。不符合记录数据的原因是日记卡丢失、度假或住院期间未完成或患者身体不适。11名患者死亡，20名患者在研究结束前退出。
治疗4年以上平均早晨PEF。数字反映了每年11月1日和5月1日记录数据的患者人数。
63例不频繁发作者中有7例住院的中位数为1次(IQR 1-1)，持续10天(IQR 4-12)，而46例频繁发作者中有20例住院的中位数为每年1.5次(IQR 1-3)，持续10天(IQR 7-14)。因此，频繁加重者入院频率更高(p=0.0001, Wilcoxon)，住院时间更长(p=0.0032, Wilcoxon)。
急性加重
109例患者中有100例有一次或多次病情加重，其中757例(85.7%)是由患者在日记卡上记录的症状数据确定的。临床小组共报告并观察到380例(50.1%)急性加重。未报告的患者和向临床小组报告的患者在急性加重发作时记录的日常症状没有差异(呼吸困难分别为61%和62%;痰脓性26%、24%;痰量44%、39%;喘息33%和31%;咽喉痛13% 11%;咳嗽23%及28%)，鼻塞/分泌物除外(22%及34%;p < 0.001,χ2测试)。包括那些在研究期间没有经历加重的患者，中位加重率为每年2.53次(IQR 1.33-3.80)，对于那些记录FEV的患者1中位数为每年2.92 (IQR为1.94-4.23);这些比率没有显著差异(p=0.210, Wilcoxon)。记录FEV的病人1，被归类为频繁加重者的中位发生率为4.2 (IQR 3.5-6.2) /年，非频繁加重者的中位发生率为1.9 (IQR 1.0-2.4) /年。
患者第一年发作次数与次年发作次数高度正相关(Spearman 's rho=0.53, p<0.001, n=109)。对于数据超过2年的患者，第2年和第3年的年发病率之间的相关性为rho=0.56, p<0.001, n=67，同样，第3年和第4年之间的相关性为rho=0.35, p=0.044, n=33。
肺功能下降及其与加重频率的关系
表3显示FEV的下降1与16例非频繁发作者相比(40.1 ml/年(95% CI 38 ~ 42)v32.1 ml/年(95% CI 31 ~ 33)， p<0.05)。因此，两组之间的差异为8.0 ml/年(95% CI 2.6 ~ 13.5)。同样，46例频繁发作患者的PEF下降速度快于63例非频繁发作患者(2.94 l/min/年(95% CI 2.8 ~ 3.1))。v0.72 l/min/year (95% CI 0.52 ~ 0.92)， p<0.001)。图2显示了FEV的百分比下降1频繁发作者(每年4.22%)高于不频繁发作者(每年3.59%)。如果根据患者报告的年恶化率将患者分为<1.5和>两组(每年1.5次恶化)，则发现类似的结果。在不常加重的FEV组1与频繁加重组的46.1 ml/年相比，减少25.3 ml/年(p<0.001)。
FEV的百分比变化1标准误差超过4年。开圈代表不常见的加重;闭圈代表频繁恶化。
表4显示，不常见和频繁加重者之间在年龄、体型、性别、肺功能、血气紧张和吸烟习惯方面没有重大差异。在长期吸入类固醇使用方面也没有差异。然而，慢性症状的呼吸困难和喘息明显更可能在频繁加重。类似的比较仅限于32例记录FEV的患者1除上述慢性症状外，年龄差异(频繁发作者略小于不频繁发作者(中位61.6岁(IQR 56.9-70.5))v71.5年(IQR 63.7-74.0);p=0.033, Wilcoxon))和慢性咳嗽症状(75%)v12.5% (p=0.001， χ2测试)。
在这32例患者中，频繁发作的患者(16例中有9例)比不频繁发作的患者(16例中有1例)有更多的当前吸烟者。分析招募时吸烟状况和加重频率对FEV下降的影响1频繁加重对FEV下降的贡献为21.5 ml/年(95% CI 20.2 ~ 22.7)1独立于吸烟，每年增加6.8毫升(95% CI 4.1至9.7);两种效应均显著(p<0.001)。
讨论
这项研究首次表明，频繁发作(>2.92 /年)的中重度COPD患者的FEV下降幅度明显更大1与不频繁发作(<2.92 /年)的患者相比，FEV患者的PEF为2.9 l/min/年1仅下降32毫升/年，PEF下降0.7升/分钟/年。FEV的下降也有类似的差异1发现病人在病情加重时是否看过医生。频繁的恶化也与FEV的快速下降有关1如果考虑到吸烟状况，尽管吸烟的影响相对较小，可能是因为在不频繁加重组中只有一名吸烟者。频繁发作组下降更快可能是由于对其加重的治疗较少，但在研究中，我们发现在频繁发作组和不频繁发作组中，用抗生素或口服类固醇治疗加重的概率没有随时间变化。频繁加重的患者入院次数明显增加，住院时间也更长。最近的其他研究表明，加重频率是治疗失败和住院的一个重要的独立危险因素。16日,17
FEV的平均下降1所有患者的36毫升/年与近期其他长期吸入类固醇治疗患者的研究一致;92%的患者接受吸入类固醇治疗。Renkema等18发现布地奈德的中位数下降30毫升/年，但ISOLDE研究报告FEV下降50毫升/年1卡松。19Vestbo等20.男性非吸烟者和无粘液高分泌的重度吸烟者的报告值分别为30.0 ml/年和45.5 ml/年，这表明在一个包括30%当前吸烟者的患者组中，这个数字约为35 ml/年，尽管他们的受试者没有被诊断为COPD，并且比我们研究中的患者年轻10-15岁。
FEV下降的差异1不频繁和频繁加重者之间的差异为8 ml/年，他们的中位加重率分别为1.9和4.2 /年。在肺健康研究中9FEV1持续吸烟者和间歇性戒烟者每患下呼吸道疾病每年减少7毫升，每年报告0.15-0.25例疾病。这表明，中度至重度COPD的恶化对FEV的下降有更大的贡献1．在本研究中，两组之间8ml /年的差异表示由于频繁恶化的影响，下降增加了25%。
在这项研究中，使用先前接受的呼吸症状加重标准对患者进行了4年的每日监测。4 -6从患者自我报告的症状中确定的约一半的恶化被临床研究小组证实。因此，我们确信很少有急性加重被漏诊或误诊。整个队列的中位急性加重率为2.53 /年，高于先前报道的肺功能严重程度相似的COPD患者(1-2 /年)18每年0.99美元19)这主要可以解释为纳入了约50%的发作，这些发作在临床中没有被研究小组发现，但从日记卡中诊断出来。这些未报告的恶化将不包括在以前的研究中，这些研究的定义要求呼吸道症状恶化并涉及医生干预。然而，我们没有发现报告的和未报告的加重之间的症状差异，除了报告加重时鼻塞的发生率更高。
有许多机制可以解释频繁恶化和肺功能下降之间的联系，但也有可能是一种共同的机制导致了这两者。这种下降可能是由气道炎症介导的，而气道炎症会因COPD加重而进一步加剧，5尤其是由病毒或细菌感染引发的。21气道中细菌的存在与气道中性粒细胞和炎症标志物的增加有关，22日,23呼吸道持续的细菌定植与潜在气流阻塞的严重程度有关。24 -26我们最近发现，频繁恶化的患者更有可能有增加的细菌定植。27我们还发现，频繁加重的患者诱导痰中细胞因子白细胞介素(IL)-6和IL-8水平较高，这表明COPD频繁加重与气道炎症增加有关。5因此，频繁发作的患者气道炎症增加可能导致FEV加速下降1在这项研究中可以看到。
我们已经证明，从一年到下一年，患者的年度恶化率保持相当一致。这种一致性对FEV加速下降很重要1伴有频繁的恶化。我们以前已经表明，加重频率与健康状况密切相关4以及气道炎症标志物。这一发现证实了将患者分为频繁发作组和不频繁发作组的基础，并强调了针对频繁发作组进行治疗的重要性。
这项研究表明，加重频率是COPD肺功能下降的重要决定因素。预防或改善COPD加重的策略可能对这一常见疾病的健康负担产生重要影响，从而提高发病率和死亡率。
致谢
我们要感谢Mark Roland博士在数据收集方面的帮助，并感谢英国肺脏基金会对这项研究的支持，以及葛兰素史克公司在部分数据分析方面的财政援助。
参考文献
脚注
资助:英国肺脏基金会
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