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角化病congenita (DC)是一种罕见的遗传多系统疾病的特点是皮肤病变和附件。骨髓衰竭发生在80%的病人。直流的x连锁形式的基因已被确认中Xq28和指定为DKC1中。肺表现很少报道。尚不清楚是否有呼吸系统疾病的病人,如果是这样,是否与特定的基因突变有关。一个40岁的埃及人肺部疾病和症状免费的35岁的弟弟都表现为黏膜与皮肤的病变特点。哥哥胸部成像显示普遍intralobular间质增厚和蜂窝。肺功能测试显示限制模式。肺组织的开放肺活检标本显示不同程度的纤维化符合通常的慢性特发性肺纤维化的间质性肺炎。肺部病变的弟弟是免费的。 Both had a novel missense mutation 5C→T in exon 1 of the DKC1 gene. It is concluded that pulmonary disease in DC may be underestimated, possibly because most patients die at an early age of bone marrow failure. No relationship between genotype and phenotype could be established in the patients studied. The genetic diagnosis of DC is now available, which may enable it to be diagnosed in patients with restrictive pulmonary disease and minimal cutaneous signs.
- 角化病congenita
- 限制性肺疾病
- DKC1中基因
- 阿拉伯联合酋长国
来自Altmetric.com的统计
角化病congenita (DC),或者Zinsser-Engman-Cole综合征,是一种罕见的遗传多系统疾病的特点是网状皮肤色素沉着,指甲营养不良,口渴,粘膜白斑。许多non-cutaneous特性也被报道包括泪漏、早期牙损失,骨骼、胃肠道和泌尿系统异常。骨髓衰竭发生在80%的病例有恶性倾向,尤其是胃肠道。肺表现很少报道,通常不记录;他们的发病率可能是低估了。大多数情况下的直流传输x连锁隐性模式。然而,一些符合常染色体遗传。1
异常的基因负责直流的x连锁形式已被确定和指定为DKC1中。2这个基因地图中Xq28 dyskerin家族的编码蛋白质,可以预见的是参与细胞周期和核仁的功能。3,4
我们报告的情况下与x连锁直流两兄弟谁小说变异被发现。一个兄弟出现弥漫性间质性肺炎常见的间质类型,而另一个没有肺部疾病。我们也回顾文献,以建立肺病的发病率和类型,和我们调查可能的genotype-phenotype关系的条件。
病例报告
一个40岁的埃及人被称为1997年10月的胸部Tawam医院诊所7月的历史进步呼吸困难在努力和最小的咳嗽。他一天抽20支烟从青春期直到1990年当他停止吸烟。他在一个办公室工作,没有暴露在灰尘和化学物质。从10岁起,他注意到皮肤变化,已经随时间恶化。
在检查病人的病情很好。他的身高是165厘米,体重77公斤,脉冲定期在70 /分钟,血压150/90毫米汞柱,温度36.8°C。胸部检查发现可怜的扩张和扩散双边低区发出爆裂声。心血管、腹部和神经系统检查正常。
皮肤检查发现一个普遍的网状色素沉着在颈部和胸部“糖果”使皮肤出现斑点(无花果1)。上眼睑,脸颊(telangiectases也存在),耳廓,上肢的伸肌方面,手掌、小腹,阴囊,大腿也参与其中。此外,有一个明显黏膜白斑病的舌头。指甲是覆盖弧形,唤起一种温和的夜总会,脚趾甲和部分萎缩的较小的无营养。外部分的头发,眉毛稀疏,有分散,non-scarring脱发的头皮。有休息在皮纹学和表皮岭模式或手掌。他的牙齿,睾丸、听力和视力正常。
颈部和胸部:网状色素沉着的“糖果”点多余的皮肤。
成像
胸片和电脑断层(CT)扫描显示广泛的整体减少肺容积左边(无花果2)。有广泛的左路顶端胸膜增厚,小胸膜增厚的横向方面对肺癌、肺基地和温和的胸膜增厚。Intralobular间质增厚和蜂窝最为明显的后部左侧下叶和温和的外围和胸膜下区左中部和上部肺区。正确的下叶后段有弥漫性磨砂玻璃的透明,在其余的肺,有不完整的间质浸润和小区域形成蜂窝状的胸膜下区。食管的渡越时间是正常的。
叶较低的胸部CT扫描显示两国间质增厚更明显左边,主要在叶的后部。
调查
外周血计数显示正常红细胞计数和低血小板(121×109/ l(正常150 - 400×109/ l)。白细胞计数为4.0×109/ l(正常4.0 - -11.0×109/ l)和淋巴细胞计数是1.2×109/ l(正常1.2 - -3.4×109与CD4 / l) 20%(正常28.5 - -60.5%)和CD8 64%(正常11.1 - -38.4%);CD4 / CD8比值为0.31(正常> 1)。常规生化和肝功能测试是正常的。胆固醇水平为6.53更易/ l(正常3.10 - -5.60更易/ l)和高密度脂蛋白和甘油三酯水平正常。血清蛋白电泳是正常没有单克隆乐队。血清学检测乙肝和丙肝、艾滋病毒、类风湿因子、核和anti-DNA抗体呈阴性。IgM很低(0.38 g / l;正常0.60 - -2.50 g / l);IgA免疫球蛋白是正常的。验尿是正常的。
动脉血气(室内空气)的紧张关系如下:pH值7.40(正常7.36 - -7.44),有限公司2正常4.8 - -5.9 < 5.15 kPa(薄),Pao28.16 kPa(正常⩾10),和HCO3- - - - - -23.9更易/ l(正常的能力)。
肺功能测试显示限制模式。用力肺活量(FVC)是1.69 l(平均(SD)预测值4.5 (1.5)l), 1秒用力呼气量(FEV1)1.43 l(预计3.5 (1)l), FEV1/ FVC 85%(77%)预测,肺活量(TLC) 2.85 l(预计6.0 (1.5)l),和残余容积(RV) 1.16 l(预计1.8 (0.8)l)。
痰液培养流感嗜血杆菌负了真菌和抗酸的细菌。Fibreoptic支气管镜检查是由雇主支付的和支气管肺泡灌洗了只稍微提高淋巴细胞的比例。卡氏肺孢子虫没有发现。
组织病理学检查
打开左下叶肺活检标本显示不同程度的肺组织纤维化。没有正常的肺组织。模式是符合通常的慢性特发性间质性肺炎肺纤维化(无花果3)。肺组织文化是不利于真菌和抗酸的细菌。
肺活检标本显示不同程度的纤维化符合通常的间质类型的慢性特发性肺纤维化。
病程
当第一次见,病人开始口服强的松,每天20毫克,一起二丙酸倍氯米松,氟替卡松加沙美特罗吸入器。肺活检强的松后锥形下来acitretin, 25毫克/天,被添加到吸入器。2个月后病人的呼吸有改善,他可以走路越来越做适度的运动。舌黏膜白斑病也提高。然而,在呼吸功能测试(FEV没有改善11.4 l, FVC 1.8 l, FEV1% 77%)。1998年6月,病人感觉更好,他的舌头黏膜白斑病几乎消失了,但呼吸功能测试保持不变。血小板计数仍在120×10的地区9/ l。病人离开阿联酋回到埃及,他死于2000年2月。
他透露,家族史患者有两个弟弟,其中一个有一些色素沉着的脖子。一个舅舅去世享年36岁从胃癌和另一个死了也在30年代中期“流血的问题”。第三个哥哥还活着在他40年代中期,但胸部的问题,和一个第四,28岁死于一场车祸,有色素沉着的脖子。三孕产妇姑姑还活着,健康和第四个有癌宫颈手术。姥姥去世享年72岁,可能有一些色素沉着的脖子。病人已经结婚了,并且有了两个健康的7和5岁的儿童。
我们检查了病人的35岁的弟弟。他有一个轻微的网状肤色两岸的脖子和胸部,舌黏膜白斑病。左大脚趾甲是营养不良的。其他的指甲、头皮、面部和身体的头发是正常的。他没有抱怨任何呼吸问题和胸片正常。他的血细胞计数正常。
DKC1中突变
病人和他的35岁的弟弟出现错义突变5 c→T DKC1中基因的外显子1。5这种突变包括外显子1的第五个核苷酸,它对应于97从一开始DKC1中基因的核苷酸。Dyskerin 5 c→T基因突变导致了丙氨酸,缬氨酸的第二个氨基酸替换Dyskerin蛋白质(A2V替换)。
讨论
病人提出几种典型直流的黏膜与皮肤的特征。指甲显示夜总会而不是预期的萎缩,可能长期肺疾病的结果。也有温和的血小板减少,中性粒细胞和淋巴细胞在正常范围的低端。CD8长大、CD4低和CD4 / CD8比值倒置。至少一个血统的外围血球减少报道61年93%的患者。6孤立的血小板减少症通常在第三或第四发展几十年生活的幸存者。病人的弟弟还显示直流的某些特征,但程度较轻。虽然家里的其他人信息匮乏,有更多的男性亲属之间的直流。
病人的一个显著特征,然而,他的限制性肺疾病减少转移因子和组织病理学结果符合通常的间质性肺炎的诊断(摘要)类型的特发性肺纤维化。7摘要预后不良。吸入器改善了病人的治疗呼吸舒适但不影响呼吸功能测试。类维生素a,正如所料,改善了舌黏膜白斑病。
评论,呼吸系统疾病报告与记录直流一直不佳。8英国文学的评论多达1994确定9个病人。地位自1995年以来患者报告的直流哈默史密斯医院注册成立。伦敦6;一个额外的情况下于1998年报道,不包括在注册表中。16这里描述的病人都包括在注册表中。初步分类肺参与特区由Imokawa等在1994年,15这导致了下面三个问题:(1)肺疾病的发病率在直流是什么?(2)有特定的肺部表现直流吗?(3)这种肺疾病相关具体DKC1中基因的突变?
关于肺疾病的发病率在华盛顿特区,井上等10报道在1973年与肺纤维化的直流和回顾了文献35例;他们发现只有一个病人肺部表现,也与肺纤维化的变化有关。9与影响了来自76个家庭的118名患者男性,特区注册报道肺并发症减少肺转移因子和/或限制性的缺陷在24日20.3%的发病率。1肺病患者DC可能被低估。其中一个原因可能是,许多患者在早期死亡。在注册表中67%的死亡是直接从骨髓衰竭或并发症的治疗和80%的死亡发生在20岁之前。1肺病在DC在早期可能发生但可能发展在以后的生活中与缺失或轻微的幸存者血液学的疾病。
肺部疾病如哮喘,14卡氏肺孢子虫肺炎,12hepatopulmonary综合症Rodriguez-Roisin Krowka,6以及各种肺部感染(我Dokal,个人通信)在患者已报告。然而,他们可能会表现为限制性肺疾病。每当可用,活检或事后肺组织的组织病理学调查揭示了常见的间质性纤维化的发生。在这里描述的病人,以及另外两个情况下,15,16间质纤维化被发现类似的摘要。其他人认为原因不明的限制性肺疾病风险增加患者。13有趣的是,三位病人在特区注册表中死于肺病骨髓移植(BMT)后,6它一直认为直流正处在一个高风险患者BMT后/移植物抗宿主病肺部并发症。1,6
还为时过早透露是否有一个(或多个)特定的突变(s),容易使患者DC开发肺纤维化。在目前的研究中我们发现,虽然两个相似年龄的患者(40和35年),只有40岁出现间质性肺纤维化,但都怀有相同的突变(5 c→T) DKC1中基因。这种突变迄今为止还没有发现任何其他病人,也是唯一突变DKC1中基因外显子1的报道。5DKC1中5 c→T突变似乎并不因此负责异常导致肺纤维化。作为囊性纤维化的主张,17可能是其他因素(环境、遗传或医学)也调节的课程和严重性。
可能与肺疾病患者可能存在主要投诉在直流条件也许是因为轻微皮肤表现,在这里介绍的病人的兄弟和布莱恩和尼克松报道。18基因诊断是目前对这些可疑病例。
确认
我们要感谢Drs Inderjeet Dokal和斯图尔特·W骑士为基础进行的病人和他们的支持这个项目。
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