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背景治疗反应的评估特发性肺纤维化(IPF)的临床过程是复杂的变量。我们检查了可变性在疾病进展的速度和评估的影响持续pirfenidone治疗患者治疗期间经历了有意义的进展。
方法源人口包括病人参与提升和能力试验(N = 1247)。皮尔森相关系数是用来描述之间的关系变化连续6个月的间隔期间FVC安慰剂人口。结果后FVC的评估是通过比较下降≥10%的比例pirfenidone和安慰剂组的患者经历了下降≥10% FVC或死亡在随后6个月。
结果之间的弱负相关观察FVC连续变化间隔安慰剂的人群(系数,−0.146,p < 0.001),表明实质性的变化。34(5.5%)和68例(10.9%)患者pirfenidone和安慰剂组,分别经历了下降≥10%的FVC月6。在随后的6个月期间,pirfenidone组与安慰剂比较少的患者经历了下降≥10% FVC或死亡(5.9% vs 27.9%;相对差异,78.9%)。有一个(2.9%)死亡pirfenidone组和安慰剂组14例(20.6%)死亡(相对差异,85.7%)。
结论纵向FVC IPF患者的数据显示大量intrasubject可变性,突显出无法可靠地评估使用串行FVC治疗反应的趋势。的患者进行治疗期间,继续治疗pirfenidone导致后续FVC衰退或死亡的风险较低。
试验注册号码NCT01366209,NCT00287729,NCT00287716。
- 特发性肺纤维化
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关键信息
关键问题是什么?
进一步告知临床决策对特发性肺纤维化患者的评估和管理,我们试图描述疾病进展的速度的变化和评估的影响持续pirfenidone治疗患者治疗期间经历有意义的进展。
底线是什么?
在特发性肺纤维化患者经历了绝对下降≥10%在FVC后前6个月的治疗,持续治疗pirfenidone减少第二次下降≥10%的风险与安慰剂比较,FVC或死亡。
为什么要读吗?
我们的研究结果提供了第一个可用的证据表明与pirfenidone继续治疗可能会带来一个好处特发性肺纤维化患者治疗期间表现出有意义的疾病进展的证据。
介绍
最近的监管批准pirfenidone nintedanib标志着一个重要的里程碑,几十年漫长的寻找安全有效的治疗特发性肺纤维化(IPF)——慢性、不可逆转的恶化和几乎一致致命的肺部疾病的特点是呼吸困难和进步肺机能不全。1同时证明IPF患者治疗选择的出现是一个受欢迎的发展,临床医生将会面对一系列的实际问题,没有可用数据来指导临床决策。其中最主要的是个别患者治疗反应的评估和管理经验有意义的疾病进展的患者尽管治疗干预。
pirfenidone的临床疗效和安全性和nintedanib IPF患者中演示了三个和两个跨国第三阶段试验,分别。2 - 4主要临床疗效终点在每一个试验是改变从基线用力肺活量(FVC),一种广泛使用的测试,已被证明是一个可靠的、有效的和反应程度的疾病状态和IPF患者死亡率的独立预测指标。5-11然而,尽管FVC的有利的测试性能特点使它适合随机对照试验的终点,相当多的主体和intrasubject变异性可能观察到IPF患者FVC的速度下降。1,12因此,疾病进展的临床评估和治疗反应个体患者代表一个不同的挑战。
在目前的探索性分析,我们试图描述的可变性IPF的疾病进展速度通过比较FVC的变化在两个连续6个月的间隔汇集安慰剂3跨国阶段试验评估pirfenidone人口。进一步通知病人的管理经验有意义的进展治疗期间,然后我们进行了事后探索性分析的结果后6个月持续pirfenidone或安慰剂治疗的患者经历了下降≥10% FVC后前6个月的治疗期间的第三阶段试验。
方法
病人
源人口包括所有患者随机治疗pirfenidone 2403毫克/天或安慰剂或提升研究能力。合格标准为这些研究已经被描述。2,3FVC可变性的评估,分析人口包括所有病人随机安慰剂在能力或提升。治疗结果的临床意义的下降后FVC评估在汇集pirfenidone 2403毫克/天从能力和提升研究和安慰剂的人群。
研究设计
图1描述了研究设计两个部分的研究。描述变化的疾病进展的速度,每分的变化预测FVC % (FVC)从基线到6月相比,从6月12日在汇集安慰剂的人口容量和提升研究。检查的影响继续治疗后临床有意义的FVC下降,所有的病人在汇集pirfenidone 2403毫克/天,安慰剂组的能力和提升研究经历了一个绝对下降≥10% % FVC最初的观察期间被选为夹杂物的分析结果在随后的6个月的评估期间。的患者经历了初始≥3月下降10% % FVC的研究访问,随后的结果评估之间的3月和9月研究访问;对于那些经历过最初的下降之间的3月和6月访问学习,后续结果介于6月12日访问学习。
研究资料。(一)评估FVC可变性。(B)的评估治疗结果FVC≥10%的绝对下降。
在每个试验中纳入分析,符合条件的患者被随机治疗口腔pirfenidone 2403毫克/天或安慰剂。研究药物管理在三个同样分为每日剂量为1年(提升)或至少72周(能力)。临床疗效结果测量基准和在每个试验每隔3个月。肺量测定法进行按照标准美国胸科学会(ATS)准则在所有三个研究;综述了结果集中在提升和当地能力的研究。
统计分析
评估FVC的可变性,直言转变分析、皮尔森相关系数是用来描述纵向FVC %的变化之间的关系在两个连续6个月的间隔汇集安慰剂人口。对后者来说,关系的强度是根据科恩的标准指定如下:> 0.5,大;0.5 - -0.3,温和;0.3 - -0.1,小;和< 0.1,微不足道。13进一步评估FVC %的变化之间的关系在第一次和第二次间隔6个月,加权κ系数计算为以下类别的变化:稳定或改善,0% < 5%下降,≥5%下降< 10%,下降≥10%。意大利面块的变化% FVC从基线到1年也构造一个随机选择的样本汇集的50个病人安慰剂的人口容量和提升研究。生成随机样本使用SAS软件,V.9.2 (SAS研究所)。
两个暂时的稳定直接的措施FVC评估使用皮尔逊相关系数的两个评估% FVC表现在分开的日子里最后一个研究的一部分访问(52 a和每周72 b在提升学习和52周,一周72 b的能力研究)。关系的强度是根据科恩的标准指定指出。
治疗结果的临床意义的下降后FVC从池pirfenidone评估患者及安慰剂的人群经历了绝对下降≥10% % FVC按月3或6月访问学习。主要分析比较了在每个治疗组的患者比例经历下列在随后6个月:(1)≥10%的绝对下降% FVC或死亡;(2)没有进一步下滑% FVC;或(3)死亡。减少偏见,停止研究治疗的患者被纳入分析。绝对改变% FVC前3个月或6个月是基于观测数据。随后的6个月的评估期间,由于死亡失踪FVC %值被分配到最严重的类别分类分析,取而代之的是最糟糕的可能值(% FVC = 0)集中趋势测量。缺失值比死亡由于其他原因被替换成三个病人的平均值的平方之和最少的差异(SSD)研究访问。绝对差异治疗组使用一个双边确切概率法进行评估。
%的变化FVC后6个月期间初始下降也评估汇集pirfenidone和安慰剂组使用协方差分析模型。缺失值由于死亡被分配最糟糕的排名根据死亡和失踪的时间值比死亡由于其他原因被使用SSD方法估算。数据值(范围)值。
治疗分析评估结果子集的病人仍在研究治疗后6个月期间一个初始≥10% % FVC绝对下降。病人被认为仍在治疗如果他们没有停止第二年底前6个月观察期。缺失的数据由于患者死亡被认为是仍在治疗如果最后一剂研究药物的28天内死亡。
FVC和死亡率结果住院患者进行评估后汇集pirfenidone和安慰剂组内由于任何原因被送往医院治疗后前6个月的研究。结果评估在6个月期间开始后的首次计划研究访问住院日期。
结果
共有1247名患者符合招生的标准或提升研究能力和被分配到治疗pirfenidone 2403毫克/天(N = 623)或安慰剂(N = 624)。人口统计数据和基线特征总结了汇集pirfenidone和安慰剂组在线补充表S1。
FVC安慰剂人口的变化
分类转变分析% FVC的变化在两个连续6个月的间隔汇集安慰剂组显示显著差异的大小变化在第一次和第二次观测时间(表1;看到在线补充图S1)。共59例(9.5%)患者基线之间的FVC下降≥10%和6月;其中,16(27.1%)稳定或改善FVC值在随后6个月。相反,162年(26.0%)患者稳定或改善FVC基线之间的值及月6,121(74.7%)经历了下降FVC在随后的6个月期间,包括19例(11.7%)患者经历了下降≥10%。转变分析% FVC oneline使用5%的绝对变化分类阈值,以及相对变化(而不是绝对)% FVC显示类似的可变性(见在线补充表分别为S2和S3)。
弱负相关% FVC之间观察到的变化在两个连续6个月的间隔(相关系数,−0.146,p < 0.001;图2),表示大幅变化的大小和方向变化。此外,FVC变化在第一间隔没有变化的预测在第二次间隔(κ加权系数,−0.024;95%可信区间−0.084到0.037)。使用相对灵敏度分析(而不是绝对)% FVC的变化产生了类似的结果(皮尔森相关系数的0.034,p = 0.426;κ加权系数,−0.039;95%可信区间−0.101到0.023)。
预测FVC百分之变化之间的关系在两个连续6个月的间隔。*汇集安慰剂人口容量和提升研究(N = 540)。
意大利面图中描述图3显示% FVC的变化从基线到1年随机选择50名患者的样本汇集安慰剂人口。而边际总体下降趋势显著特征就是肺体积,有大量的主体和intrasubject变异性的大小和方向变化。
意大利面条的情节变化从基线到每分1年预测FVC *。*随机选择的病人从池安慰剂人口的能力和提升研究(N = 50)。
治疗结果后疾病进展的证据
共有34(5.5%)和68名(10.9%)患者合并pirfenidone和安慰剂组,分别经历了绝对下降≥10% % FVC基线之间及月6(相对差异,49.5%;p < 0.001)。最初的下降发生在3月14名(2.2%)患者pirfenidone组,24例(3.8%)患者在安慰剂组,和3月和6月20(3.2%)和44例(7.1%)患者pirfenidone和安慰剂组,分别。
分析的结果在随后的6个月期间显示更少的患者pirfenidone组与安慰剂相比,经历了第二次下降≥10% % FVC或死亡(2/34 pirfenidone组(5.9%)和19/68(27.9%),安慰剂组;相对差异,−78.9%;p = 0.009),更多的病人pirfenidone组与安慰剂比较没有进一步下降% FVC(20/34(58.8%)与26/68 (38.2%);相对差异,53.8%;p = 0.059;表2)。中有1例死亡pirfenidone组的34个病人(2.9%)和14例死亡68例(20.6%),安慰剂组(相对差异,−85.7%;p = 0.018)。中观察到类似的结果病人经历了初始FVC下降3月相比,那些有经验的一个初始下降3月6之间(见在线补充表年代S4和S5)。此外,敏感性分析使用替代方法来处理缺失数据显示一致的治疗效果分析(见在线补充表年代S6和S7),使用相对的分析结果(而不是绝对)% FVC的变化(见在线补充表S8)。
治疗分析也取得了类似的结果(见在线补充表S9)。24/34(70.6%)和60/68(88.2%)患者pirfenidone和安慰剂组,分别保持在治疗后6个月期间初始FVC %下降≥10%。其中,1例(4.2%)病人pirfenidone组和安慰剂组15例(25.0%)患者经历了第二次下降≥10% % FVC或死亡(相对差异,−83.3%;p = 0.032)。没有进一步下滑% FVC 14名(58.3%)患者中观察到pirfenidone组22例(36.7%)患者相比安慰剂组(相对差异,59.1%;p = 0.089)。没有死亡pirfenidone组和安慰剂组10例(16.7%)死亡后的6个月期间初始FVC下降(相对差异,−100%;p = 0.056)。
变化中值% FVC后6个月期间一个初始≥10%下降1.1%(范围、−84.6,16.2)pirfenidone集团和−3.0%(范围、−67.3、13.0)在安慰剂组(p = 0.025;图4)。在变化中值%治疗分析,FVC是2.1%(范围、−10.6,16.2)和−3.0%(范围、−59.1,13.0)pirfenidone和安慰剂组,分别(p = 0.154)。
百分之变化中值预测FVC后6个月期间一个初始FVC≥10%的下降。*排名协方差分析与排名变化从基线作为结果变量;研究、治疗和地区固定效果;和排名基线FVC作为协变量。死亡是最差排名根据时间直到死亡。
治疗结果后住院治疗
共有44(7.1%)和49例(7.9%)患者合并pirfenidone和安慰剂组,分别被送往医院由于任何原因在基线和6月之间。其中,4例(9.1%)患者pirfenidone组和安慰剂组16例(32.7%)患者经历了下降≥10% % FVC或死亡在随后6个月观察期(相对差异,−72.2%;表3)。变化中值% FVC在此期间是−1.8%(范围、−56.3,11.5)pirfenidone集团和−4.2%(范围、−80.6、8.3)在安慰剂组。有2例(4.5%)死亡pirfenidone组与安慰剂组14例(28.6%)死亡第二个6个月的评估期间。7(1.1%)和15例(2.4%)患者pirfenidone和安慰剂组,分别经历了下降≥10% FVC和基线之间的住院及6月(皮尔逊相关系数,0.086和0.101 pirfenidone和安慰剂组,分别)。其中,没有死亡pirfenidone组和安慰剂组4例(26.7%)死亡在随后的6个月期间;然而,有限的事件排除了有意义的解释。
讨论
第一个出现的安全、有效的治疗IPF患者预示着一个新时代的黎明这种毁灭性疾病的治疗。然而,尽管pirfenidone和nintedanib都被证明能大大降低IPF患者肺功能的下降,代理都不是治疗,和聚合数据大,随机,对照试验表明,患者可能会继续经历疾病进展,尽管治疗干预。因此,临床医生将面临两个重要问题。首先,什么是证据不足的治疗和临床反应,第二,这类患者应如何管理?
进一步告知临床决策相关的评估和管理病人的经验有意义的进展治疗期间,我们分析了池数据从一个定义良好的人口IPF患者随访至少1年的前瞻性。我们分析了两个重要的观察和对IPF患者的临床评估和管理。首先,疾病的发展以纵向变化FVC-is高度变量和无法预测基于之前的趋势。分析纵向FVC数据显示其弱逆相关性FVC的变化在两个连续6个月的间隔,突显出变化的大小和方向变化的前瞻性,临床试验。这些结果类似于观测的回顾性分析真实的IPF队列,这表明FVC下降的第一年随访诊断后并不是预测未来的生理机能下降。14研究结果的一致性在两个不同的种群,每个不同类型的偏见,加强观测研究。重要的是,这些结果也表明,在连续的个别病人比较前后肺功能趋势间隔期间开始的治疗并不是一个可靠的方法评估治疗的反应。临床决策相关的治疗效果应该遵循从潜在的聚合数据,随机,对照试验。
第二,在展览的患者临床上有意义的疾病进展的治疗期间,我们的研究结果表明,与pirfenidone继续治疗可能减少后续的风险下降≥10% FVC或死亡。这个观察是特别相关的临床医生缺乏数据对二线治疗策略。而连续的单药治疗和联合治疗是常见的策略治疗病人不良反应在其他肺部疾病,没有这样的数据存在于IPF患者。15直到这些数据是可用的,我们的研究结果提供了第一个可用的证据表明持续治疗pirfenidone尽管疾病进展的证据带来有意义的好处。我们观察到患者的比例减少78.9%第二FVC或死亡及下降≥10%的比例减少85.7%的患者死于六个月后首次pirfenidone FVC下降组与安慰剂比较。类似的治疗效果观察6个月期间住院后;虽然有一些共线性观察住院和FVC之间下降,大部分患者是独一无二的。尽管样本量相对较小,大级的治疗效果观察分析表明,pirfenidone可能有一个重要的角色在患者的管理进步的疾病。
IPF患者治疗的主要目标是减弱肺功能的下降。16,17固有的这个目标是假设人能预测基于之前的预期利率下降趋势和措施对预期的治疗反应率下降。然而,我们的研究结果表明,显著变量临床过程中观察到IPF患者排除了任何这样的假设。这个难题,它可能表明,FVC下降10%的阈值用于分类的评估结果在最近的3期临床试验可以作为基准定义在临床治疗失败。FVC≥10%下降已被证明在多个研究死亡率的独立预测因子,6尺11寸和改变幅度远高于估计的最小IPF患者临床重要差异。5此外,2011年的IPF诊断和管理指南发布的一个专家委员会认可ATS /欧洲呼吸学会(ERS) /拉丁美洲胸协会(ALAT) /日本呼吸协会(青年队)确定绝对下降百分之预测FVC超过10%有意义的疾病进展的证据。188bet官网地址1然而,值得注意的是,虽然如此大规模的下降是无可置疑地临床有意义的,它不一定是治疗失败的证据,不能排除是一个更大的衰退可能已经观察到在没有治疗或者治疗可能传授FVC利益不被改变。此外,我们的研究结果表明,继续治疗可能带来后续效益的降低进一步FVC衰退或死亡的风险。
我们分析有一定的局限性。首先,虽然暂时直接措施FVC演示了两次试验法的再现性高,测量误差的贡献在FVC观察到的变化改变随着时间不能精确定义。因此,观察到的差异的程度反映了真正的可变性在临床过程是不确定的。然而,我们注意到,这种区别主要是学术,观察变化的临床意义FVC改变永远都是一样的,不管你的相对测量误差的贡献。具体来说,变化的速度变化FVC排除了能够准确预测预期的变化率在随后的时期基于之前的趋势。结果,治疗反应不能评估个体病人通过比较连续前后肺功能趋势间隔期间的起始治疗。我们目前的强度分析是我们评估个体患者数据而不是以人群为基础的手段,使更多的洞察这种可变性。第二,我们选择FVC和住院和最初的疾病进展,因为他们很容易和可靠的可确定的几乎所有患者在典型的临床设置。我们没有评估结果后疾病进展的证据基于6分钟步行试验的距离等措施或扩散一氧化碳(DL的能力有限公司);继续治疗后的效果有意义的衰减因此不知道这些和其他措施。最后,分析的结果后疾病进展的证据是一个事后探索性分析;因此,结果进行解释时应特别谨慎。
总之,分析纵向FVC IPF患者群体的数据表明高主体和intrasubject可变性在疾病进展的速度,强调不能可靠地评估个体患者治疗反应基于串行FVC的趋势。的患者经历了下降≥10% FVC或住院治疗,持续治疗pirfenidone导致降低FVC衰退或死亡的风险在随后的6个月。这些发现表明潜在好处继续治疗pirfenidone IPF患者在治疗他们的疾病进展。
确认
作者感谢病人,家庭成员和参加人员研究地点。
引用
脚注
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贡献者SDN, CA, WZB,加州大学,RMdB,电弧炉,无国界记者,搞笑,MKG, TEK,噢,DJL,帽,jj, DV, PWN导致原始研究的概念和设计以及数据的采集和解释。SDN, WZB KFG、ZL和AUW导致后续的设计分析,和所有作者参与了这些数据的解释。ZL负责统计分析。KFG起草了手稿,批判性审查由所有作者。最终版本的手稿被每个作者批准。
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