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客观的我们进行回顾研究丙酸(FP) /氟替卡松加沙美特罗(SAL)(联合吸入激素(ICS) /长效β2-agonist(腊八粥))在COPD患者中,基线(预处理)血嗜酸性粒细胞水平测量,测试血液中嗜酸性粒细胞含量≥2%是否降低更大的恶化率与ICS治疗。
方法三个研究≥1年时间符合入选标准。中度和重度的恶化率进行分析根据基线血嗜酸性粒细胞水平(< 2% vs≥2%)。在基线,57 - 75%的患者血液中嗜酸性粒细胞≥2%。FEV的变化1和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)分数被嗜酸性粒细胞水平相比。
结果患者嗜酸性粒细胞≥2%,FP / SAL与恶化显著减少利率和tiotropium(激励:n = 719,比率(RR) = 0.75, 95%可信区间0.60到0.92,p = 0.006)和安慰剂(TRISTAN: n = 1049, RR = 0.63, 95%可信区间0.50到0.79,p < 0.001)。无显著差异的< 2%的嗜酸性粒细胞群研究(激励:n = 550, RR = 1.18, 95%可信区间0.92到1.51,p = 0.186;特里斯坦:n = 354, RR = 0.99, 95%可信区间0.67到1.47,p = 0.957)。在SCO30002 (n = 373),没有观察到显著影响(FP或FP / SAL vs安慰剂)。没有观察到任何关系之间的研究嗜酸性粒细胞对FEV子群和治疗效果1和SGRQ。
讨论基线血嗜酸性粒细胞水平可能代表一个信息标记减少恶化ICS /腊八粥在COPD患者和中度/重度发作的历史。
- 慢性阻塞性肺病急性加重
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关键信息
关键问题是什么?
是一个预处理血液嗜酸性粒细胞≥2% (vs < 2%)与一个更大的减少COPD恶化率与吸入糖皮质激素/长效β2-agonist组合?
底线是什么?
回顾性分析数据从三个随机,对照试验至少1年的时间支持假设丙酸氟替卡松加沙美特罗,有更大的反应与安慰剂或长效anti-muscarinic代理相比,在个人预处理血嗜酸性粒细胞水平≥2%,那些预处理血嗜酸性粒细胞< 2%。
为什么要读吗?
嗜酸性粒细胞水平的血液测试可以使用一个简单的生物标志物临床决策是严重慢性阻塞性肺病患者和恶化的历史。
介绍
吸入激素(ICS)是一个重要的治疗慢性阻塞性肺病。1急性加重,定义为急性恶化的症状需要治疗用抗生素和/或系统性皮质类固醇或住院治疗,慢性阻塞性肺病发病率的一个关键决定因素,死亡率和医疗保健费用。2与安慰剂相比,集成电路,如丙酸(FP)和布地奈德减少急性加重20%作为单一疗法,和30%与长效β相结合2受体激动剂(腊八粥)。3 - 5国家和国际准则COPD的管理1,6建议COPD患者急性加重的风险获得ICS /腊八维持治疗。
向革命在慢性阻塞性肺病卫生(火炬)研究表明,ICS治疗与非致命的肺炎患者的风险增加FP-treated慢性阻塞性肺病,7现在,它被认为是一个ICS类效果。8潜在风险的复议ICS治疗,重对其已知的好处,积极寻找生物标志物通知慢性阻塞性肺病治疗的决定。9
ICS的预测标记(或集成电路/腊八粥)有效预防慢性阻塞性肺病急性加重可以帮助临床决策通过识别病人可能获得最受益于ICS-based治疗。血嗜酸性粒细胞计数可能提供这样的一个标志。研究表明气道嗜酸性粒细胞和急性加重慢性支气管炎之间有关联10和慢性阻塞性肺病。11发作是异构的,呈现的四个不同的表型,气道嗜酸性粒细胞的稳定状态被发现预测后续恶化的表型。12在慢性阻塞性肺病痰嗜酸性粒细胞和类固醇响应之间的关系也被报道。13,14系统性的使用糖皮质激素的患者出现慢性阻塞性肺病急性加重患者血液中已经显示出更大的效益嗜酸性粒细胞水平≥2% < 2%。15,16也有证据表明气道嗜酸性粒细胞与响应之间的关联为FEV系统性皮质类固醇114,17和生活质量。13最近的一项回顾性分析数据从两个平行的每日一次的1年期研究ICS /腊八,fluticasone糠酸盐(FF) / vilanterol (VI)中度问题变成很严重的慢性阻塞性肺病患者表现出更大的减少中度和重度急性加重患者的血液嗜酸性粒细胞水平≥2% vs < 2%时独自处理FF / VI与VI。18,19
调查潜在的血嗜酸性粒细胞水平作为ICS的预防功效的标记或ICS /腊八发作,我们重新分析数据从研究比较ICS或ICS /腊八联合治疗(FP /氟替卡松加沙美特罗(SAL))与长效antimuscarinic(喇嘛),腊八根据基线嗜酸性粒细胞类别或安慰剂。
方法
研究选择
与这些相应平行的组织、双盲、随机临床试验的FP或FP /萨尔,包括至少一个non-ICS比较器和至少24周时间确定在葛兰素史克公司临床研究注册并回顾了包含在这个回顾性分析。研究血液中嗜酸性粒细胞水平没有记录在基线或筛选(即在随机)被排除在外。总的来说,六项研究符合标准,三是≥1年时间:激发(SCO40036;NCT00361959),20.特里斯坦(SFCB3024)3和SCO30002。21一个额外的研究是确定的,22但被排除在外,因为嗜酸性粒细胞数据仅可在主题的一个子集。
分析人口
主要分析人口的研究是用作分析人口的回顾性分析。
2年期激励(SCO40036)试验旨在研究急性加重,将每天FP / SAL 500/50μg与每天换一次tiotropium 18μg 1323年严重或非常严重的慢性阻塞性肺病患者(post-bronchodilator FEV1< 50%)。20.患者有慢性阻塞性肺病急性加重随机前一年。主要的结果变量是恶化的速度需要治疗系统性皮质激素或抗生素,或需要住院治疗。
特里斯坦(SFCB3024)一年研究比较每天FP / SAL 500/50μg单组分和安慰剂在1465年严重慢性阻塞性肺病患者(pre-bronchodilator FEV125 - 70%的预测)。3病人有≥1治疗恶化/年前3年试验条目。主要的结果变量是改变从预处理FEV的基线1(从支气管扩张剂患者弃权后≥6 h和研究药物治疗≥12 h)在研究结束。中度和重度急性加重的数量是一个次要的端点。
SCO30002,另一个1年的研究,每天FP /萨尔500/50μg FP 500年相比387年μg和安慰剂(FEV严重慢性阻塞性肺病患者1预测≤70%)有或没有恶化的历史。主要终点是时间第一个中度/重度的恶化。中度和重度急性加重的数量是一个次要的端点。
三个额外的研究满足选择条件,都在持续24周。SFCA3006相比相同的每日FP / SAL剂量较长期的研究(FP / SALμg 500/50)的单组分和安慰剂。23SFCA3007和SCO100470 FP / SAL 250/50μg单组分和安慰剂,分别单独和萨尔。24,25这些研究包括以下数量的患者嗜酸性粒细胞计数数据:670 (SFCA3006), 716 (SFCA3007)和1020 (SCO100470)。SFCA3006 SFCA3007,受试者退出后恶化需要住院治疗,口服皮质类固醇治疗,或者> 3 antibiotic-treated加重;在SCO100470患者撤回如果他们> 1温和,或≥1严重,加重。中度和严重的恶化率以来,我们的主要感兴趣的参数,不能从这些计算24周的研究中,可用的数据从这些研究提出了在线补充材料。
除了SCO30002,血液嗜酸性粒细胞水平来衡量一个中心实验室使用标准的细胞计数程序。SCO30002使用当地的实验室。
统计分析
依照一个预定义的回顾性分析进行分析计划网上(见补充材料)。比较器是这样池的数据被认为是不合适的。最后pre-randomisation药物血嗜酸性粒细胞水平被用来对分研究参与者根据血液嗜酸性粒细胞< 2% vs≥2%的水平。在额外的预先计划的分析中,绝对的嗜酸性粒细胞计数200 /毫米3用于二分数据。3%的事后分析截止电平也进行了。感兴趣的主要结果是中度/重度恶化率(≥1年的研究只)。第一个中度/重度恶化,FEV基线的改变1,FEV率下降1(特里斯坦和激励)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)得分进行分析,数据允许。加权平均数FEV1分析了在研究期间提供一个治疗评估(事后分析计划)。主要治疗比较感兴趣的FP / SAL与non-ICS比较器(SAL, tiotropium或安慰剂)和FP和安慰剂。SAL与安慰剂和FP / SAL与FP是检查,但是没有预定义的比较感兴趣的。
中度/重度恶化率进行分析,研究持续时间≥1年的使用负二项模型,数量的记录治疗中度/重度急性加重每个病人反应变量。解释变量是治疗组、性别、% FEV预测1在基线,之前发作的频率(0 (SCO30002只),1,≥2)在过去的一年里(TRISTAN数据不可用),嗜酸性粒细胞群,嗜酸性粒细胞群治疗交互。日志治疗每个病人接触作为一个偏移量变量。点估计和治疗95%可信区间的差异得到治疗比较感兴趣的。事后分析发作率要求口服糖皮质激素或抗生素的嗜酸性粒细胞水平。
分析的时间第一个中度/重度恶化了协变量使用Cox比例风险模型包括为治疗组,性别,% FEV预测1在基线,之前发作的频率(激励,SCO30002 SCO100470)、嗜酸性粒细胞群,嗜酸性粒细胞群治疗交互。小时治疗比较感兴趣的一起计算95%置信区间和p值有关。计算每个kaplan - meier生存概率估计治疗和嗜酸性粒细胞群。
FEV1在每个研究:分析使用数据收集槽(激励,SCO100470) pre-bronchodilator (SFCB3024;SCO30002), post-bronchodilator (TRISTAN)和pre-dose (SFCA3006 SFCA3007)。加权平均数FEV1持续时间的研究是源于可用数据通过计算曲线下的面积使用梯形法则。加权平均数的差异FEV治疗1协变量进行分析使用协方差分析与年龄、性别、基线FEV吗1,治疗组、嗜伊红子组和治疗组的嗜酸性粒细胞群互动。点估计和95% CIs FEV的区别1得到治疗比较感兴趣的。
SGRQ数据使用混合模型分析了重复措施协变量包括年龄、性别、基线SGRQ,治疗组,嗜酸性粒细胞,名义上的天,和两两交互的基线,嗜酸性粒细胞组和治疗组,通过治疗嗜酸性粒细胞的三方互动的一天。点估计和95% CIs计算治疗比较感兴趣的在每一天的名义。
统计分析进行使用分析和报告项目的协调(竖琴)系统(英国葛兰素史克,哈洛)使用SAS V.9.1.3或更高版本。
结果
病人的人口统计数据和基线特征
慢性阻塞性肺病病人人口通常是类似的跨三个≥1年研究(表1⇓- - - - - -3在激励较低),尽管病人post-bronchodilator % FEV预测1。1269(激励),1403 (TRISTAN)和373 (SCO30002)患者嗜酸性粒细胞数据可用。大多数参与者是男性,年龄≥60岁,吸烟史平均大约≥40久。大约一半的病人都是吸烟者。在所有三个研究中,患者更大比例的嗜酸性粒细胞< 2% vs≥2%是吸烟者(表1⇓- - - - - -3)。没有其他嗜酸性粒细胞类别之间的一致趋势的人口或基线特征观察,包括以前的恶化的历史。
每个嗜酸性粒细胞比例的患者分为子群是一致的在所有三个治疗武器研究(表1⇑- - - - - -3)。一个更大的整体比例的患者嗜酸性粒细胞水平≥2%特里斯坦研究的启发或SCO30002 (图1)。更多的人口和基线数据,≥1年,24周的研究中,提供了在线补充表S1和S2和图S1。特里斯坦,嗜酸性粒细胞测量可以在多个时间点在整个研究中,大多数病人在同一类别分类(< 2% vs≥2%)在基线和24周或者52(见在线补充图S2)。
所有基线患者血液嗜酸性粒细胞比例< 2%,≥2%水平≥1年的研究丙酸(FP) /氟替卡松加沙美特罗(SAL)在慢性阻塞性肺病患者。
中度/重度恶化率
在所有三个≥1年的研究中,数值大的百分比减少中度/重度患者恶化率FP / SAL与安慰剂和喇嘛观察那些基线嗜酸性粒细胞水平≥2% vs < 2% (图2)。这也是看到FP和SAL与安慰剂的研究有这些武器。根据基线调整意味着恶化率的治疗嗜酸性粒细胞群(< 2%,≥2%)发表在在线补充表S3。分析激励和特里斯坦根据血液嗜酸性粒细胞3%水平截止报告在网上补充表S4。分析激励的恶化率特里斯坦和SCO30002报道图3中度/重度恶化(时间,首先根据200年/毫米3绝对的嗜酸性粒细胞计数切断是公布在网上补充图S5)。
百分比减少中度/重度恶化率卡松丙酸(FP) /氟替卡松加沙美特罗(SAL)和单组分治疗≥1年的兴趣比较研究血液中嗜酸性粒细胞百分比基线(A)激发,特里斯坦(B)和(C) SCO30002。分析执行使用负二项回归模型的协变量与治疗,性别,发作史,基线% FEV预测1由百分比嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞比例组和治疗交互或治疗,性别、基线% FEV预测1由百分比嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞比例组和治疗交互。< 1支持FP或FP / SAL;> 1支持tiotropium /安慰剂。注:统计上显著的比较(p < 0.05)粗体所示。
比例减少中度/重度恶化率卡松丙酸(FP) /氟替卡松加沙美特罗(SAL)和单组分治疗≥1年比较感兴趣的研究绝对基线血液嗜酸性粒细胞计数(A)激发,特里斯坦(B)和(C) SCO30002。分析执行使用负二项回归模型的协变量与治疗,性别,发作史,基线% FEV预测1由百分比嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞比例组和治疗交互或治疗,性别、基线% FEV预测1由百分比嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞比例组和治疗交互。
激励(不包括之前发作的历史作为协变量),每年减少25%,中度/重度恶化率与FP /萨尔和观察tiotropium≥2%的嗜酸性粒细胞组(p = 0.006)。在< 2%的嗜酸性粒细胞群,这些发作率高出18%的病人接受FP /比那些收到tiotropium萨尔,尽管这些治疗差异没有达到统计学意义(p = 0.186)。当之前发作的历史包括作为协变量,发作治疗的总体变化不明显,但趋势是相似的≥2%的嗜酸性粒细胞群与< 2%的基线嗜酸性粒细胞组(分别减少18%和7%的增长)(图2)。治疗武器历史上有一个不平衡的恶化(在< 2%嗜酸性粒细胞集团26%的FP / SAL-treated患者> 2发作在过去12个月中,相比之下,18%的tiotropium-treated患者(表1))。
特里斯坦,恶化率与FP / SAL与FP和萨尔和与安慰剂相比;与安慰剂比较,FP和萨尔也。观察比较,相对更大的减少患者嗜酸性粒细胞≥2% vs < 2% (图2)。比较的FP / SAL, FP和SAL与安慰剂,显著减少急性加重的速度观察≥2%的嗜酸性粒细胞群(n = 1048): FP / SAL 37% (p < 0.001);FP 28% (p = 0.005);萨尔30% (p = 0.002)。更小的减少与安慰剂观察在< 2%组(n = 353): FP / SAL 1%;FP 18%;萨尔14%;统计学意义没有实现任何治疗比较小的子群。比较FP /萨尔和FP萨尔没有实现意义的子群。
在SCO30002研究中,虽然95%的CIs,所有比较宽,由于小样本大小,FP /萨尔和FP降低恶化率≥2%的嗜酸性粒细胞群,但反过来被患者嗜酸性粒细胞水平< 2%。
发作率的分析需要抗生素或嗜酸性粒细胞2%口服糖皮质激素水平截止报告在网上补充表S5和S6。
第一个中度/重度恶化
时间所有的研究首先分析了中度/重度恶化(1年期研究:参见图S3在线补充;24周的研究:看到网上补充图S4)。在所有三个≥1年的研究中,对于所有FP / SAL与安慰剂比较,与萨尔,仅与FP单独或与tiotropium,没有治疗≥2%的嗜酸性粒细胞群比较显著的时间第一个中度/重度的恶化。SCO30002研究,统计学上显著(p = 0.037)短时间先恶化FP /萨尔组和安慰剂组中观察到< 2%。
分析时间为激励第一中度/重度恶化,特里斯坦和SCO30002 200 /毫米3绝对的嗜酸性粒细胞计数截止报告在网上补充图S5。
二次分析(FEV1和SGRQ)
FEV的治疗差异的大小1、加权平均数FEV1患者之间在研究过程中,嗜酸性粒细胞水平< 2% vs≥2%是相似的在所有的≥1年的研究。特里斯坦,比较FP / SAL与FP,萨尔加权平均数FEV或安慰剂1支持FP / SAL在两个子组。同样,在加权平均数FEV的比较1FP和萨尔和安慰剂,积极治疗是支持在两个子组。没有证据表明治疗不同的子群对激励和SCO30002(参见图S6在线补充)。24周的分析研究提出类似的变化在两个子组(请参见图S7在线补充)。类似地,两个≥1年研究从基线SGRQ数据变化进行了分析,没有治疗差异FP / SAL与任何在改变基线SGRQ分数比较嗜酸性粒细胞群(见图S8在线补充)。
可逆性
没有观察到支气管扩张剂可逆性和嗜酸性粒细胞水平之间的关系(见图S9在线补充)。
安全
肺炎的发病率的6个研究没有任何明确与嗜酸性粒细胞水平(< 2% vs≥2%)(见图S10在线补充)。
讨论
我们检查了血嗜酸性粒细胞水平作为减少恶化的潜在生物标志物频率与ic /腊八与喇嘛或安慰剂,使用的数据来自六个随机,对照试验FP / SAL在COPD患者中,包括三个病人后至少1年。2%的门槛高和低血嗜酸性粒细胞水平(基线)被选为一致性与先前的研究。15,19所有研究的结果与假设一致的是,有一个更大的恶化率减少ICS /腊八,与安慰剂或喇嘛相比,在个人预处理血液嗜酸性粒细胞浓度≥2%。
患者预处理嗜酸性粒细胞水平的比例≥2%在所有六项研究50 - 75%。所有研究招募了定义良好的COPD患者有吸烟史平均大约40久,所以无意的哮喘患者不太可能占任何基线嗜酸性粒细胞水平的变化。特里斯坦,嗜酸性粒细胞升高患者的比例最高,大多数病人(88%)没有过敏性的子群。大多数临床特征,比如年龄、性别、吸烟史和基线肺功能,显示没有明显区别那些预处理嗜酸性粒细胞的< 2% vs≥2%;然而,吸烟者的比例略高,< 2% vs≥2%在所有六个研究小组。
2年的数据分析激励研究表明更大的功效,每天FP / SAL 500/50μg (vs tiotropium)在减少的速度中度/重度急性加重患者血液中嗜酸性粒细胞≥2% vs < 2%(包括和不包括之前发作作为协变量(≥2))。在1年期特里斯坦研究中,FP / SAL 500/50μg更有效(vs安慰剂)在减少的速度中度/重度急性加重患者血液中嗜酸性粒细胞≥2% vs < 2%。特里斯坦,FP和萨尔≥2%组比安慰剂更有效,而不是< 2%。分层血液嗜酸性粒细胞水平≥3% vs特里斯坦< 3%表现出类似的趋势。然而,对于激发,在大小差异较小。这个结果可能是由于失衡恶化历史tiotropium和FP /萨尔组之间,这使得它难以解释尽管校正的分析。这些发现符合最近的另一个回顾性研究数据从两个平行的随机试验的FF / VI,每天换一次ICS /腊八,3177年严重COPD患者和1年期恶化的历史18重新根据嗜酸性粒细胞计数,本研究使用相同的阈值为2%。19所有FF / VI剂量,FF / VI恶化率减少了29%,仅六世(p < 0.001)患者嗜酸性粒细胞≥2%,10% (p = 0.283)患者嗜酸性粒细胞< 2%。18ICS的发现或ICS /腊八粥在我们的研究似乎是一致的,唯一的例外是在特里斯坦的研究中,观察的恶化率≥2%患者血液中嗜酸性粒细胞减少接收SAL独自与安慰剂是意想不到的。不幸的是,没有其他试验测量血液嗜酸性粒细胞LABA-only集团的足够的大小和持续时间来证实这一发现。
当发作需要口服糖皮质激素被认为,减少被FP / SAL与安慰剂的患者和高嗜酸性粒细胞水平低,但减少的大小是更大的特里斯坦≥2%。在激励,减少发作需要口服糖皮质激素对FP / SAL与tiotropium只看到≥2%。发作需要抗生素的启发,tiotropium青睐在FP / SAL在< 2%组(≥2%组之间没有差异的证据治疗)。
分析SCO30002研究没有任何明显的预处理血嗜酸性粒细胞水平和治疗之间的关系。样本量不足三分之一,其他两个≥1年的研究,这项研究力量不足以显示治疗嗜伊红子组的差异,与其他两个研究相比,宽95% CI利润说明。此外,本研究使用当地的实验室测量嗜酸性粒细胞。
时间的解释第一个中度/重度恶化分析缺乏权力的限制导致广泛的利润率95%可信区间。虽然没有统计上显著的治疗比较,数值趋势在所有三个≥1年研究符合恶化率分析,并暗示相对更大的功效与FP /萨尔及其组件与安慰剂或tiotropium≥2%的嗜酸性粒细胞群。没有证据表明一个嗜酸性粒细胞水平对响应的影响集成电路/腊八粥的肺功能或健康相关的生活质量。
的强度分析是研究贡献大部分患者(激励和特里斯坦)测量使用中央实验室系统预处理血嗜酸性粒细胞水平。此外,患者选择依照严格的入选标准和慢性阻塞性肺病特征明显。统一的,一致的定义慢性阻塞性肺病急性加重26在所有研究使用。尽管这是一个回顾性分析,前瞻性地在测试之前定义的分析计划的新假说。分析的局限性,在大多数研究嗜酸性粒细胞水平的只有一个单一的测量研究治疗前,慢性阻塞性肺病和嗜酸性粒细胞intrapatient变异性水平尚不清楚。嗜酸性粒细胞的事后分析水平在特里斯坦,重复测量,对个别患者显示测量之间的一些变化。我们选择分层人口2%的血液嗜酸性粒细胞计数,因为以前的出版物发现这个分界点的高灵敏度的存在提高了痰嗜酸性粒细胞计数。12,13此外,我们前面分析显示明显差异应对额外的ICS使用这个分界点。18事后分析,早期的研究19显示了一个分级响应附加ICS基线血液嗜酸性粒细胞计数,是否表示为一个微分或绝对计数,并支持2%的分界点。然而,我们承认,与其他生物一样,最佳分界点取决于测量特征的详细知识,可能被问的问题,应对这个问题。我们也认识到,前瞻性研究的数据需要进一步验证这个分界点。我们的发现相关人口发作史的患者会被视为治疗ICS-containing方案。研究结果是否可以外推到一个更广泛的人口与慢性阻塞性肺病和分层血嗜酸性粒细胞计数结果是否比其他分层策略更有效使用ICS重要领域进行进一步的研究。
总之,我们的分析表明,预处理血嗜酸性粒细胞水平之间存在的关系,减少慢性阻塞性肺病急性加重的频率与ic /腊八治疗。血嗜酸性粒细胞水平代表一个潜在的重要生物标志物可以帮助治疗决策是严重慢性阻塞性肺病患者。前瞻性研究需要进一步探索这些发现。
确认
编辑支持的形式发展纲要草案和手稿初稿与作者协商,编辑建议本文的草稿版本,装配表和数据,整理作者评论,拷贝编辑,检查,引用和图形服务提供的是伊恩悲伤和艾玛·麦康奈尔Gardiner-Caldwell通信(马格斯菲特,英国)和由葛兰素史克公司资助。
引用
补充材料
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补充数据
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- 数据补充1——在线补充
脚注
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资金这项研究是由葛兰素史克。GSK-funded研究分析了出版:SFCB3024 (TRISTAN;http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/SFCB3024 rs);SCO40036(激励;http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/SCO40036 ps;NCT00361959);SCO30002 (http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/SCO30002 rs);SFCA3006 (http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/SFCA3006 rs);SFCA3007 (http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/SFCA3007 rs);SCO100470 (http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/100470 rs)。赞助商的员工在设计角色和行为的研究和数据的分析和解释。所有的作者,包括员工的赞助商,参与发展的手稿和数据访问研究。提交出版的决定是作者的孤独;葛兰素史克公司没有任何限制访问数据或陈述的手稿。
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