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摘要
在发展中国家，与囊性纤维化(CF)无关的支气管扩张越来越被认为是一种重要和主要的原发性呼吸系统疾病。在富裕国家，支气管扩张也越来越多地在部分社区(如土著人民)中得到认识，并且在慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病中是一种共存的疾病/共发病和疾病调节剂。本文就非cf支气管扩张的流行病学、发病机制、急性加重的预防和处理进行综述。很少有关于支气管扩张加重的所有方面的数据。一些管理问题在非CF和CF支气管扩张中是常见的，但从CF研究推断非CF支气管扩张是不明智的。在某些情况下，这可能是有害的。
来自Altmetric.com的统计数据
支气管扩张症以前被称为“孤儿病”，现在越来越被认为是呼吸道疾病的主要原因，不仅在发展中国家如此12而且在富裕国家的儿童和成人中也是如此。3.- - - - - -7与囊性纤维化(CF)无关的支气管扩张是由许多病因引起的，包括先天性/遗传性疾病(原发性免疫缺陷、原发性纤毛运动障碍、穆尼埃-库恩综合征)和气道异物。此外，慢性阻塞性肺疾病(COPD)等常见呼吸系统疾病也存在支气管扩张。8以及罕见的呼吸道疾病，如闭塞性细支气管炎9或结节病,10以及全身性疾病(如风湿性关节炎等自身免疫性疾病)11)越来越得到认可。即使经过广泛的调查，仍有相当数量的患者保留“特发性支气管扩张”的标签。1213
患有支气管扩张的患者经常出现急性发作，有些患者需要住院治疗。14除非另有说明，所有数据均针对非cf支气管扩张。临床上，支气管扩张急性加重的主要肺部症状和体征与cf增加的咳嗽和/或喘息、产痰、呼吸困难和嗜睡相似。在严重恶化的人群中，特别是在存在严重支气管扩张的情况下，也可能存在低氧血症。然而，急性加重的定义没有标准化，它的定义不同，包括以下部分或全部:咳嗽加重，痰量/痰量或脓量，呼吸困难，咯血，或肺活量测定恶化，胸部体征，影像学改变。1516评估急性加重的其他可能方法见表1．
疾病加重的流行病学
不同时间和国家的住院情况
在富裕国家，儿童和成人因支气管扩张而入院的人数随着时间的推移而减少。7在芬兰的一项研究中，支气管扩张的新发病率、入院率和住院天数都有所减少。71972年和1992年，每百万居民分别有143人和87人入院。在1983年至1992年期间，0-14岁时的住院发生率为4.9/百万人年，在大于或等于65岁时为103.8人，在总人口中为38.9人。17目前关于支气管扩张的住院率数据尚无法获得，但呼吸内科医生普遍认为，年轻人的患病率(因此可能是病情加重和住院率)正在上升。18- - - - - -20.一项针对年龄、性别和合并症相匹配的成年人的病例对照研究发现，支气管扩张患者每年多住院2天(95%置信区间(CI) 1.7至2.3)。19两组之间住院治疗费用的差异为3200美元/年。在发展中国家，因支气管扩张加剧而住院治疗仍然很常见。8
支气管扩张是一种共存的疾病或合并症
支气管扩张是多种疾病的常见并发症。当伴有潜在疾病时，发病率和死亡率会增加。81021在慢性阻塞性肺病等疾病中，支气管扩张是常见的822在人群中，它的存在增加了严重程度8和频率23肺部恶化。在一项初级保健研究中，O 'Brien及其同事描述了110名患有轻度至重度COPD的成年人中29%的支气管扩张的影像学表现。22在一项以医院为基础的研究中(n = 54)， 50%的中度至重度COPD成人患者有支气管扩张，而支气管扩张患者更有可能出现严重恶化、气道慢性感染和痰炎标志物增加。8这就提出了两个问题:(1)有些人可能将支气管扩张作为气道阻塞的主要病因，而不是COPD;(2)在急性发作期间，区分支气管扩张的急性发作与COPD的急性发作可能是人为的，特别是当病情严重时。
痰液和气道标志物是病情恶化的危险因素
呼吸道感染和支气管扩张之间的关系在几十年前就被描述过。24“细菌在急性和慢性肺部感染的发病和进展中的作用”已由斯托克利很好地总结。25具体的数据支气管扩张加剧(相对于感染有助于支气管扩张的发病机制的发展)是鲜为人知的。是否有任何细菌或痰标志物影响恶化频率和/或严重程度?Hill及其同事发现，治疗后脓性痰变为粘液样的成年患者比脓性痰未清的患者到下一次加重的时间更长(中位6.5个月，范围1-11)。26儿童研究的痰病原体分离/慢性感染率从53%到67%不等。14成年人群从88%到100%122728的存在铜绿假单胞菌在一些研究中与更严重的疾病有关，272930.但在一项儿科研究中并非如此。13P绿脓杆菌在儿科队列中较少发生413与成人相比2728(0-11% vs 4-33%)。在威尔逊及其同事的研究中，29成年蚁群P绿脓杆菌没有更多的可能有感染恶化，但可能在前一年住院与那些殖民流感嗜血杆菌或者其他细菌病原体。没有类似的儿科数据，我们也找不到任何前瞻性的研究来检验P绿脓杆菌或其他病原体对恶化频率的根除。稳定状态下痰中白细胞介素(IL)-6升高与成人病情加重的频率增加有关。8
支气管扩张加剧的其他危险因素
病情越严重，病情恶化的频率越高31以及未经治疗的支气管扩张。1在土耳其对111名儿童进行的一项研究中，“强化治疗”(及时使用抗生素、物理治疗、支气管扩张剂)将急性发作率从平均(SD)每年6.6(4.0)降至2.9(2.9)。1关于病情恶化风险的其他具体数据很少。可导致支气管扩张的因素在理论上也可能加剧支气管扩张，包括营养不良、贫困、环境因素和一些并存的疾病。
目前还没有关于营养对支气管扩张急性加重的影响的研究。然而，众所周知，营养不良(宏量营养素和微量营养素)会影响先天和适应性免疫功能32儿童发病率和死亡率。33大量营养素和一些微量营养素的营养不良会增加感染风险，因为它会造成免疫缺陷状态，并导致营养不良/感染/营养不良循环。34此外，还有其他慢性呼吸系统疾病的营养研究证据35支持临床观察，营养不良是支气管扩张患者肺恶化的危险因素。
有充分的证据表明，贫困的增加，36污染(环境污染或职业污染)37)烟草烟雾;38生物质燃烧39其他公共卫生问题与呼吸道感染和/或支气管扩张增加有关。众所周知，环境污染物会加剧任何慢性呼吸功能不全。40然而，尚无关于上述药物在支气管扩张加重中的作用的具体研究。
支气管扩张和其他形式的化脓性肺部疾病已经在神经和神经肌肉疾病的个体中被描述，这些疾病降低了咳嗽的有效性。在这种情况下，吸入口咽内容物的风险增加，因此口腔卫生很重要。在一项对10名患有这种疾病的儿童的研究中，布鲁克指出，有证据表明，其中6名儿童口腔卫生状况不佳。41在成人慢性阻塞性肺病患者中也有类似的数据报道，其中牙周病与更严重的气道阻塞相关。42目前还没有专门研究口腔卫生对支气管扩张肺加重的影响。
支气管扩张患者的其他合并症如胃食管反流(GOR)的发生率增加。43还有类似哮喘的疾病。6从理论上讲，这些可能是加重的一个危险因素，但这些因素对加重的频率和/或严重程度有多大影响尚未研究。21-39%的支气管扩张患者存在“哮喘样”疾病;4445成人肺功能加速衰退的独立危险因素是什么21和孩子。46气道反应性增高与更严重的疾病有关。47一项来自中东的研究发现，在肺活量测定中有阻塞性模式的支气管扩张患者比非阻塞性气道患者更有可能出现加重，需要住院治疗(分别为6例对2例)。48然而，这些共存的关系需要谨慎解读;例如，GOR治疗仅对咳嗽有轻微影响49和哮喘50与队列研究相比，随机对照试验的结果。
病情加重的发病机制
支气管扩张加剧的诱因尚未被研究。人们通常认为，上述任何危险因素都可能引发病情恶化，并且在病情恶化的某些时候，病原体总是参与其中。在Cole的“恶性循环假说”中，支气管扩张的发病机制包括最初对下气道的损害、粘膜纤毛清除受损、微生物定定/感染、支气管阻塞和正常或夸大的炎症反应。51有间接证据支持科尔的模型。
持续的炎症在肺功能恶化中起作用25支气管扩张。52支气管扩张成人气道促炎介质增加;临床稳定的成人支气管扩张患者的支气管活检标本中中性粒细胞基质金属蛋白酶-8和-9升高。53与对照组相比，它们的支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞、弹性酶、髓过氧化物酶、肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)-8和IL-6水平升高。54血清黏附分子e-选择素、细胞间黏附分子-1和血管黏附分子-1水平均升高，且前者与1 s用力呼气量(FEV)呈负相关1）.55更严重的支气管扩张(早期诊断，低FEV)1而静脉曲张(囊性支气管扩张)更有可能被病原体定植56并且比那些没有被殖民的人有更强烈的炎症。54痰脓在加重时增加，加重治疗后减少。26非急性期脓性痰较少者在下次加重前有较长的时间。26一些组显示在抗生素治疗后中性粒细胞炎症谱的改变。5758在Ip及其同事的研究报告中，57经口服抗生素治疗的支气管扩张急性加重患者在加重期间痰中性粒细胞趋化活性和弹性溶解活性增加。瓦特及其同事59抗生素治疗第14天，痰上清中TNFα、IL-8和中性粒细胞弹性蛋白酶的浓度较治疗开始时显著降低。使用抗生素治疗后痰中病原体清除的6例患者中有2例肺通透性下降。60
因此，上述数据表明，气道感染和炎症在急性发作期间是重要的。然而，目前尚不清楚由感染引起的支气管扩张加重的比例，如果是，感染的类型。病毒感染引发病情恶化的频率也不得而知。Klingman和同事61对28名成人进行前瞻性的每两个月一次的痰培养以及急性加重期间的痰培养。他们发现六名患者的一个子集反复被莫拉克斯氏菌属复活但是，尽管抗生素治疗导致治疗结束时活菌数量减少，但恢复的活菌数量与病情恶化或临床状态之间没有关系。在共18次加重中，M复活文化是不一致的。
Chan和他的同事们基于他们的发现，成年人用环丙沙星治疗比用阿莫西林治疗有更好的临床结果62建议P绿脓杆菌是感染加重期间的重要病原体。据报道，分枝杆菌是引起病情恶化的常见原因63也是肺部恶化的原因。64香港系列报告了91名成年人中13%的非结核分枝杆菌(NTM)的存在63而伦敦系列研究在100名患者的前瞻性研究中报告了2%的NTM。64真菌感染和过敏性支气管肺曲霉病本身可引起支气管扩张，在病例研究中也有涉及。65由于缺乏足够的双盲安慰剂对照随机试验和良好的前瞻性数据，这些特定生物体在急性加重中的作用仍不清楚。
在稳定状态和急性加重期间，患者可能仍有相同的微生物物种定植。在这种情况下加剧的可能触发因素包括病毒感染或新细菌感染或细菌菌株的变化以及对免疫识别重要的细菌表位的相关变异性。另一种情况是，可能只是现有的定居物种迅速繁殖，或者在……的情况下出现“浮游生物繁殖”P绿脓杆菌在CF。66
预防急性加重
对于易患支气管扩张的疾病(如原发性纤毛运动障碍和原发性免疫缺陷)的人群，通过预防或限制呼吸道感染的方式预防支气管扩张的发展是一项长期管理目标。6768埃勒曼和比斯加德67结果显示，在他们的原发性纤毛运动障碍患者队列中，较晚被诊断出的成年人肺功能明显较差。他们得出结论，肺功能进行性恶化发生在症状治疗不充分的情况下，肺功能可以通过适当的抗生素治疗和定期物理治疗来维持。这进一步支持了科尔的恶性循环假说51进一步或持续的感染和由此产生的炎症会导致进一步的肺部破坏。因此，预防复发性加重对维持肺功能非常重要。此外，病情恶化还会对生活质量问题和医疗保健费用产生负面影响。141719临床稳定型支气管扩张患者生活质量的最强预测因子包括呼吸困难、FEV1还有痰的产生。69在这三个因素普遍恶化的情况下，70生活质量会下降。此外,威尔逊等在圣乔治调查问卷中显示，生活质量下降与病情恶化次数增加之间存在明显关系。71
在许多疾病中，预防急性加重与早期识别和密切监测疾病活动/严重程度有关。7273与哮喘等疾病相比，支气管扩张症的症状不太明确。目前可用的模式及其局限性在表1．大多数研究是在稳定期进行的，大多数(但不是全部)研究显示功能障碍增加，肺功能下降。因此，虽然有些可能被认为是疾病严重程度的标志，并可能反映恶化，但需要更多的研究，这些测试的临床应用仍然不明确。
预防病情恶化的方式
一般
人们普遍认为，早期诊断、密切监测和强化治疗可降低急性发作的频率和/或严重程度，并减缓肺功能衰退。167然而，发表的证据有限。101例支气管扩张症患儿等13发现确定支气管扩张的潜在病因可以导致不同的和个体化的管理改变;随后的恶化频率或严重程度未在研究中确定，但根据其他数据，适当的治疗可改善预后67这与减少病情恶化有关。1每年发作频率与高分辨率计算机断层扫描(HRCT)胸部扫描支气管壁增厚直接相关。31在一项使用连续胸部HRCT扫描的研究中，严重的支气管壁厚是最不利的预后决定因素。92
抗菌药物
杨和同事的系统综述93(检索日期为2003年3月)描述了六项关于稳定期使用抗生素的研究;在这些试验中，只有5个在小于或等于4周的时间内使用抗生素，其中2个在大于或等于6个月的时间内使用抗生素。MRC 1957年的研究比较了长期使用土霉素或青霉素和安慰剂超过12个月。在减少24小时痰量、咳嗽、呼吸困难和卧床天数方面，土霉素比青霉素或安慰剂更有效。93一项将38名患者随机分配到阿莫西林组或安慰剂组32周的试验显示，阿莫西林组的病情有所改善，恶化的严重程度有所降低。93我们发现了三个进一步的研究169495在上述搜索日期之后。三个研究中的两个1694检查病情恶化(表2）.在阿奇霉素研究中，恶化频率降低16但在吸入妥布霉素的研究中没有。94一项非cf成人慢性纤维化患者的12个月非安慰剂试验假单胞菌与接受对症治疗(即仅在出现症状时进行治疗)的患者(分别为2.5(2.1)和57.9(41.8))相比，连续吸入头孢他啶或妥布霉素治疗的患者住院次数和住院天数减少(平均(SE) 0.6(1.5)和13.1(34.8)天)。96唯一的随机对照试验bbbb40周儿童支气管扩张没有检查恶化率。97在Koh及其同事的一项研究中，9725名儿童随机接受12周罗红霉素(4mg /kg，每天两次)或安慰剂治疗。痰脓、白细胞评分和气道高反应性显著改善，但FEV无显著改善1发生在罗红霉素组。一项关于儿童和成人长期使用抗生素治疗化脓性支气管扩张的Cochrane综述也发现，尽管长期使用抗生素带来了小的益处，特别是在痰特征方面，但抗生素组和安慰剂组的恶化率相似。98因此，目前的数据表明，至少在一些患者中，维持抗生素可能有助于预防发作的频率和/或严重程度。然而，长期干预试验尚未在成人或儿童支气管扩张患者中进行，需要进一步的研究才能将其推荐给所有患者。
除抗生素外，关于预防病情恶化的其他方式的数据甚至更少，总结如下表2．该表和本综述不包括针对原发性免疫缺陷等潜在病因的特异性治疗;在这种情况下，低γ -球蛋白血症的特异性治疗，如定期输注免疫球蛋白，可减少肺部恶化。68
治疗急性加重
关于急性加重治疗的研究明显缺乏，而现有的研究往往缺乏足够的动力。因此，“缺乏证据”与“缺乏效果的证据”与本主题高度相关。支气管扩张的治疗在很大程度上是从CF的数据中推断出来的。虽然外推对于某些治疗方法(如使用抗生素和胸部物理治疗)似乎是合理的，但对于其他治疗方法似乎不太合理，因为CF痰的流变学、痰液和电解质含量与非CF痰不同。事实上，与安慰剂相比，随机接受rhDNase的成年人已经显示出危害，101这与rhDNase对CF的有益作用形成对比。124在一项为期24周的双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究中，349名成人支气管扩张患者接受rhDNase治疗后，病情加重率和住院率更高(相对危险度分别为1.35和1.85)，肺功能下降更快(FEV下降)1rhDNase组为3.6%，安慰剂组为1.6%)。125
无论证据如何，目前急性加重的标准治疗主要针对长期抗菌剂和气道清除技术。细菌性慢性感染的研究表明，成人急性加重的经验性抗生素覆盖范围应包括H流感嗜血杆菌和P绿脓杆菌．28由Yang和他的同事(检索日期为2003年3月)对成人进行的系统综述指出:“……在临床实践中，广谱抗生素对急性加重反应良好P绿脓杆菌，H流感嗜血杆菌和年代球菌在常规剂量下。”93他们还研究了这个问题:“哪些抗生素对支气管扩张的急性加重有效?”并得出结论，“没有发表的随机对照试验比较抗生素和安慰剂在支气管扩张急性加重中的作用”。93只有四项研究在急性发作中进行，所有研究都将喹诺酮类药物与β-内酰胺类药物进行了7-10天的比较。93喹诺酮类药物一般较好，但长期使用应谨慎考虑，因为存在抗生素耐药性的风险。自该综述发表以来，进一步的检索(2006年3月，由单个审稿人完成)未发现与急性加重治疗相关的进一步研究。
急性加重的管理包括寻找任何可治疗的触发因素(如上所述)。关于治疗急性加重的各种选择的数据摘要在表3．在严重和选择性的情况下，也使用氧气治疗，很少使用呼吸辅助。英国胸科学会(BTS)指南指出:“呼吸性酸中毒(pH <7.35, H <7.35)患者可进行无创通气试验+支气管扩张急性加重的继发，但过多的分泌物可能限制其有效性，不应常规用于支气管扩张”。126支气管扩张患者因呼吸衰竭首次入住ICU后生存率较差;19%的患者在ICU住院期间死亡，1年死亡率为40%(年龄较大(65岁)患者和长期吸氧患者的风险尤其增加)。118
临床和研究问题
预防和治疗支气管扩张加重的研究需要对加重的定义达成国际共识，该加重的定义是针对痰液或呼吸炎症标志物以及临床和肺活量测定参数进行验证的。一旦我们有了一个有效的定义，就可以研究恶化的诱因和原因。这将特别有助于确定病毒在这种情况下的作用，并阐明细菌菌株的变异性及其对支气管扩张恶化的贡献。
加重治疗研究终点的验证是进行大型随机对照试验的另一个障碍。虽然临床医生认识到痰量和颜色参数是非cf支气管扩张成功治疗的关键临床指标，但这些参数尚未得到充分验证，不足以成为监管机构可接受的终点。这对于FEV来说尤其重要1是支气管扩张急性加重的一个不太敏感的指标(与CF相比)。在这种情况下，小气道功能的测量值得进一步研究和验证。
至关重要的是，在所有这些领域，对儿童和成人进行足够数量的研究，以确定治疗效果的相似性和差异性。需要随机对照试验来评估急性加重期间辅助治疗的益处。例如，我们目前还没有关于急性发作期间口服类固醇的风险和益处的信息。最后，在最简单的层面上，我们目前对急性加重的抗生素治疗仍然需要严格的评估。我们不知道抗生素治疗急性加重的最佳持续时间——不仅是在最佳短期效益方面，而且重要的是，在延迟下一次加重的时间方面。未来治疗急性加重的试验必须包括足够的随访，以评估下一次加重的时间，这是CF患者研究中一个新兴的临床试验终点。129
结论
急性肺恶化现在被认为是支气管扩张的一个重要指标，就像COPD等其他呼吸系统疾病一样。73CF和哮喘。病情恶化会对生活质量产生重大影响，严重降低呼吸功能，导致住院治疗，并可能导致长期呼吸衰退。然而，人们对导致这些恶化的因素了解甚少，预防和管理恶化的循证护理也很少。未来的临床和研究挑战包括更好地定义和监测恶化的能力，了解恶化的原因，监测疾病和改善恶化的管理。
致谢
作者感谢Scott Bell副教授的输入，提供了一些参考文献和对手稿的评论，以及Margaret McElrea博士对手稿的评论。
参考文献
脚注
资助:ABC由澳大利亚国家健康医学研究委员会和皇家儿童医院基金会资助。
利益冲突:一个也没有。