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摘要
背景:肺清除指数(LCI)是儿童早期肺部疾病的敏感标志，但尚未在成人中进行评估。测量因所需设备的复杂性而受阻。本研究的目的是评估一种新型气体分析仪(Innocor)的性能，并将其用作囊性纤维化(CF)中LCI的临床测量工具。
方法:通过对0.2%六氟化硫（SF）进行惰性气体冲洗，在48名健康成年人、12名健康学龄儿童和33名患有CF的成年人中测量LCI6）.科幻小说6将Innocor的信号:噪声比和10-90%的上升时间与在儿童中使用的类似研究中的质谱仪进行比较。
结果：与质谱仪相比，Innocor有更好的信号:噪声比，但较慢的上升时间(150 ms vs 60 ms)，这可能限制其在非常小的儿童的使用。健康成人的平均(SD) LCI与CF患者有显著差异:6.7 (0.4)vs 13.1 (3.8)， p<0.001。CF患者中有10例在1 s小于或等于80%的预测时间内存在强迫呼气量，但只有1例患者LCI正常。在所有三组受试者中，LCI重复具有可重复性(平均访内变异系数从3.6%到5.4%不等)。
结论:Innocor可以用来测量LCI，是质谱仪的一个更简单的替代品。肺活量正常的CF成人中LCI升高，这可能被证明是这一组治疗效果更敏感的标志。
来自Altmetric.com的统计
作为测量囊性纤维化(CF)基因治疗反应项目的一部分，我们有兴趣开发更敏感的CF气道功能和结构变化的测量方法。在美国，CF试验中目前唯一被认为是主要终点的肺功能指标是1秒用力呼气量(FEV)1）.1在早期疾病中，这反映了气道的总阻力，对小气道的变化不敏感，而小气道的变化占健康成人受试者总阻力的10%以下。2在存在正常FEV的情况下，CT扫描可显示显著的结构性气道损伤1．3.
在早期肺部疾病中，通气异质性是由小气道口径的区域差异(超出8区)造成的。45这可以在人类肺的计算机模型中得到证明6以及活体MR图像7或放射性标记示踪气体分布。78惰性气体冲刷是一种替代技术，包括测量在潮汐呼吸过程中呼出的非吸收气体的消除。这种气体既可以是吸入100%氧气后被冲洗掉的常驻氮气，也可以是第一次吸入到平衡状态的外源性示踪气体。肺间隙指数(LCI)是一种简单的紊乱通气指标，可由洗脱曲线计算。9以往使用多种方法进行的研究表明，LCI比FEV具有更强的重复性和敏感性1在识别儿童早期肺部疾病方面9- - - - - -13此外,极光等10结果表明，LCI在感染病毒的儿童中进一步升高假单胞菌绿脓杆菌和Kraemer等13显示LCI是儿童肺功能恶化的早期预测指标。
虽然这是一种古老的技术，14LCI的测量一直依赖于复杂且笨重的设备，通常由研究人员自己从单独的组件组装而成，并且在很大程度上仅限于研究环境。目前最好的方法是使用质谱仪（MS）测量惰性示踪气体六氟化硫（SF）的冲刷6）.虽然这些方法比氮气冲蚀简单，但MS的购买和维护成本很高。
本研究的目的是使用改进的Innocor设备(Innovision，欧登塞，丹麦)调查健康受试者和CF成人的LCI。Innocor是一种紧凑的气体分析仪和流量传感器，最初设计用于测量心脏输出惰性气体再呼吸。气体分析仪使用光声光谱学测量几种气体，包括低浓度的惰性示踪剂SF6，使其成为通风分布测量的合适装置。有关气体分析仪的更多信息，请参阅在线补充资料（第2-5页）。
在准备将其作为临床试验的终点时，本研究的目的是：
比较Innocor气体分析仪的性能(通过响应时间和信号:噪声比评估)与当前惰性气体洗脱标准(MS)的性能。
将Innocor装置和分析软件应用于功能剩余容量(FRC)和LCI的临床测量系统。
评估健康志愿者LCI如何随年龄变化。
评估健康志愿者LCI访内和访间的重复性。
使用适应的Innocor测量正常成人受试者和CF患者的FRC和LCI，并将LCI与肺活量测定法进行比较。
方法
设备
为了测量LCI，需要一个配有流量计和气体取样口的吹口(图1）.它与一个可拆卸的过流管相连，该过流管用于在洗井期间提供示踪气体，然后在洗井开始时将示踪气体移除。更详细的方法部分可以在在线补充中找到，对标准Innocor患者界面的修改在第5-7页有详细描述。
肺活量测定依据美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南;188bet官网地址15FEV的预测值1是欧洲共同体为煤炭和钢铁提供的数据(成人年龄小于等于17岁)16罗森塔尔呢等(孩子⩽16年)。17
Innocor气体分析仪的性能
信号:冲蚀开始和结束时的噪声比，以及气体分析仪响应SF的阶跃变化的上升时间6浓度评估如在线补充(第8页)所述。性能与常规用于LCI测量的MS进行比较。使用气体校准注射器评估了整个改进系统准确集成流量和气体信号的能力，该注射器可以设置不同的输送量(Hans Rudolph，密苏里州，美国)。这是填充0.2% SF6在空气中(BOC, Guildford, UK)进行一系列不同的起始体积和通过不完全填充和清空注射器在这个起始点附近执行的冲洗。注射器体积由SF的“过期”体积计算而来6然后与已知的起始体积进行比较。
流量与SF6数据导出，在定制软件上进行分析。FRC来源于已过期的总顺丰6体积，通过流量和SF积分计算6信号。LCI定义为将末潮标志气体浓度降低到起始值的1/40所需的肺循环次数(即FRC的倍数)(如在线补充资料第11页所述)。
学科
49名健康的非吸烟者(吸烟史<10包年)，无活动性肺部疾病，无常规呼吸药物治疗，作为正常成年志愿者(年龄范围19-58岁)。13名健康儿童志愿者(年龄范围6-16岁)被招募，前提是他们之前没有复发性喘息或哮喘的诊断，并且目前没有服用吸入性药物。无需要住院治疗的重大呼吸系统疾病史(如肺炎、百日咳、肺结核)，无早产(妊娠<34周)，无显著的共发病。33例CF患者(年龄范围17-49岁)来自苏格兰成人CF服务，诊断基于临床表现和汗液测试，并通过基因分型证实。所有志愿者、患者和(相关的)家长都提供了知情同意。儿科志愿者在适当情况下提供了同意。这项研究得到了洛锡安研究和伦理委员会的批准。
冲刷试验
受试者坐好，适当地通过看电视来分散注意力。当受试者连接到含0.2% SF的流过电路时，应用鼻夹并建立潮汐呼吸6在空气中。这是由一个压缩气体钢瓶提供的，调整了流量，以确保不会发生再呼吸。在成人或16岁以下儿童中，这种冲洗期至少持续5min，在所有病例中，直到吸入和呼气SF6浓度差异<0.004% (SF6浓度)。然后在到期期间分离流过电路，并测量冲刷直到潮汐SF结束6已降至起始浓度的四十分之一以下(即<0.005%)。在健康儿童(<16岁)中，在单独的研究地点使用相同的气体分析仪和方案，但使用较小的过滤器以减少毛细血管前死区(36毫升vs 46毫升成人)。
受试者完成三组洗入和洗出。如果计算得到的FRC与其他两次重复相差>10%，则排除洗脱。18
统计分析
使用Prism (GraphPad Software Inc, California, USA)对数据进行分析。除非另有说明，结果均以平均值(SD)表示。通过计算变异系数(CV) (100× SD/mean)来确定LCI的试验内重复性。使用Bland-Altman技术评估访视间的重复性。与年龄、身高的相关性采用多元线性回归分析。LCI和FEV的数值1%预测使用Mann-Whitney U检验进行比较。LCI的95%正态限计算为均值±1.96 ×残留标准偏差。p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
Innocor装置的技术验证
信号:Innocor和MS的噪声比
与ms相比，Innocor装置的气体浓度操作范围更低。因此，信号质量是在洗脱的开始和结束浓度给出的，这两种装置的浓度不同(表1）.对于这两种设备，信号有下降:噪声比随着气体浓度下降，但Innocor信号质量仍然优越，尽管SF更低6浓度。
气体信号的上升时间和延迟
平均值(SD) SF6Innocor的10-90%上升时间为154 (5)ms, ms为64 (5)ms (p<0.001)。Innocor气体分析仪的上升时间更长，可以在分析过程中抵消额外的50毫秒的气体和流量信号。这相当于气体信号的50-80%上升时间，并通过调整气体信号80%响应率的流量信号来加快响应时间。19通过对已知SF体积的积分，确定了这种调整的准确性6来自校准注射器。
FRC测量的验证
使用校准注射器进行16次冲洗，起始体积在1.5至3升之间。测量的注射器体积与实际注射器体积之间具有良好的一致性（参见图1在线补编二）。测量和实际注射器体积之间的平均（SE）误差为16.3（2.4）ml或1.1（0.2）%。
在体LCI测量
在12名健康儿童、48名成年健康志愿者和33名患有CF的成人中成功评估了LCI。研究对象的人口统计学数据见表2．由于技术上的困难，无法分析另外两名健康志愿者(一名成人，一名儿童)的数据(见下文)。
年龄、身高和性别对非cf受试者LCI的影响
图2显示LCI与年龄(最小6岁，最大58岁)之间的关系。在>16岁的人群中，LCI与年龄无关。当两个队列合并时，与年龄有微弱但统计学上显著的相关性(皮尔逊r2= 0.16, p < 0.002)。LCI对年龄的小依赖性最好概括为:成人5.9至7.5的正常范围(95%的正常限度)和儿童(⩽16岁)5.3至7.3的正常范围。在合并队列中，身高和LCI之间的弱关系在多元回归分析中消失了。LCI与受试者性别无关。相比之下,FEV1在同一组的60名健康成人和儿童中，预测值在76%到133%之间。
非CF和CF成人的LCI
成年健康对照组的平均(SD) LCI为6.7(0.4)(范围6.0-7.8)，95%的正态极限计算为5.9至7.5。CF组平均(SD) LCI为12.8(3.6)(范围6.3-20.4)，与健康对照组相比p<0.001。平均(SD) FEV1两组之间也有显著差异(健康对照组预测为102 (12)%，CF患者预测为68 (23)%，p<0.001)。
图3显示了FEV之间的关系1%健康对照组和CF成人的预测LCI和LCI。在对照组中，LCI的范围很窄，但在CF患者中，LCI随着FEV的降低而增加1%预测(右2= 0.69, p < 0.001)。
CF合并FEV 10例1大于或等于80%的预测，除了一个以外所有的LCI都高于normal的上限。相比之下，只有两名健康成年人的LCI略微升高(分别为7.7和7.8)。LCI检测CF的灵敏度为97%，FEV为70%1．
同一访视时冲洗的重复性
如果实测的FRC与其他两次冲蚀均相差>10%，则排除冲蚀试验。在成人受试者中，这导致总共排除了7项测试，代表了健康志愿者和CF患者总重复次数的<3%。在儿科队列中排除了3项测试，代表了总重复次数的9%。另外一名成年健康志愿者的三次洗脱重复都无法进行分析，因为他们无法实现有规律和可重复的呼吸模式。另外一名健康儿童(8岁)的所有三次重复也被排除在外，因为有空气泄漏的证据。
排除这些重复之后,平均(SD) intra-subject变异系数(CV) FRC来源于重复冲刷演习在相同的访问是3.2(1.9)%成人健康的志愿者,为3.9(2.1)%健康儿童和3.5 (2.3)% CF患者。LCI均值(SD)的简历为3.6(2.1)%对健康成人,健康儿童的LCI CV与FEV无显著相关性(p > 0.05)1%预测。
健康成人LCI的访视再现性
在平均(SE) 36(10)天后，对16名健康志愿者进行3个重复的LCI测量。Bland-Altman阴谋20.重复测量值与LCI测量值平均值之间的差值，见图4. 对于FRC，两次测量之间95%的一致性限值为−0.43至0.45升，对于LCI，两次测量的95%一致限值为−0.78至0.46。因此，FRC测量的访视间再现性约为400 ml，LCI测量的访视间再现性为0.6。
讨论
本研究表明，惰性气体冲刷的临床测量是实用的，使用的设备更便宜，更便携，有更灵敏的气体信号分辨率比目前的质谱标准。我们还首次表明，在CF成人中，通气异质性的简单测量比FEV更敏感1检测肺功能异常。最后，我们已经证明，这种测量方法在访问期间和访问之间都是可重复的，而且在受试者的身高和年龄的大范围内几乎没有变化。
在CF患儿中，已经有越来越多的证据表明LCI是比FEV更敏感的早期肺部疾病测量指标1．9- - - - - -1321在高分辨率CT扫描中，LCI与气道损伤评分的相关性也优于肺活量测定。22因此，它可能填补了我们监测气道功能和疾病进展的能力的一个重要空白。由于只需要潮汐呼吸，它特别适合于那些发现复杂呼吸操作困难的受试者进行气道评估。
然而，由于缺乏方便的测量方法，多种呼吸洗脱测量的潜力受到了阻碍。122123最初评估肺清除率的方法是氮洗脱法。虽然这避免了首先进行冲洗的需要，但在两次试验之间必须留出足够的时间，使潮氮浓度恢复正常。18使用MS通过跟踪外源性SF的变化来测量LCI6在儿童中很常见，1221这可能是这个群体中公认的黄金标准技术。MS提供了额外的优势，它可以测量更广泛的不同气体，这是一个有用的选择，当测量肺活量单呼吸冲洗。24然而，多发性硬化症是一种昂贵的、不稳定的、笨重的设备，不容易从实验室中取出来。相比之下，Innocor将气体分析仪和气速仪都包含在一个单元中，既便携又耐用。25供应顺丰6是两种系统都需要的，但Innocor所需的浓度是MS洗脱中使用的浓度的1/20，这减少了气体浪费和SF6．
理想的比较是同时比较两个系统的性能，就像对其他气体分析仪所做的那样。26然而，冲蚀必须在Innocor气体分析仪的操作范围内进行，因为在0.2% SF以上的响应不是线性的6，但MS的信号分辨率在这个水平上显示出过多的噪声。接受这是当前比较的一个限制，我们已经表明，气体分析仪适用于多个呼吸洗脱装置。对两种分析仪的特点进行了总结表2(第18页)。我们的技术验证表明，我们改进的装置能够高精度地测量气体稀释量。尽管在一个低得多的SF6我们的比较还发现了由于信号上升和下降时间较慢而造成的设备可能存在的局限性。该系统能够实现流程和SF的集成6在10-30次/分钟的生理呼吸速率下准确的浓度，因此应该适合学龄儿童和成人使用。然而，反应时间可能会限制该方法在呼吸频率较快的新生儿和学龄前儿童中的使用。2127在这个年龄组使用分析器之前需要进一步的体外评估。
到目前为止，我们已经使用改进的Innocor测量了100多名患者和志愿者的LCI。从这里提供的数据来看，超过85%的受试者能够毫无困难地完成所有三种洗脱操作，并生成可重复的FRC和LCI测量值。即使是CF患者，整个过程(洗入和洗出)通常只需要10分钟多一点，儿童则要少得多。尽管条件相对不受控制，重复FRC的平均CV与文献中描述的相似，体积描记术的CV在3.5% - 6.7%之间，氦稀释术的CV在4.9% - 10.4%之间。28LCI的平均CV也优于儿童。11在独立时间点对成年健康志愿者队列的LCI重复测量也显示了良好的访间重现性。
已有研究表明，LCI可能受到潮气量、呼吸频率或FRC的较大变化的影响。2930.我们使用潮气量反馈控制潮气量和呼吸频率在一个不影响结果的范围内。由于LCI是累积过期体积和FRC的比值，它也独立于FRC在生理范围内的微小变化。这是由LCI的重现性和本研究发现的正常受试者的LCI范围较窄所支持的。此外，由于财务汇报指数已归一化，所以受试者的年龄、身高或性别基本不会影响其正常指数范围。随着年龄的增长，LCI有微弱但统计学上显著的上升。这一研究的临床意义尚不清楚，因为差异(超过52岁范围)的大小仍然非常小，小于访视间的重现性。已知连续死区会影响婴儿和新生儿的LCI。31然而，LCI正常值的变化与更大的死腔/潮气量比(如婴儿)所引起的变化方向相反。因此，这可能代表了年龄对肺弹性和气体混合的真实影响。相比之下，FEV的“正常”范围很广1%预测，受所选正常范围的选择和准确性的影响。32
这里测定的LCI均值(SD)与文献中报道的儿童和青少年LCI非常相似。在学龄前儿童(平均4岁)中，据报道这一比例为6.9 (0.4)，10学龄儿童(平均11岁)为6.5 (0.5)11和6.3 (0.4)9分别在英国和瑞典的两个不同人群中。这支持我们的观察，LCI随受试者年龄变化不大(>6岁)。这在长期随访研究中可能特别有用。
这是成年CF患者LCI的第一批数据;之前的研究只报道了19岁以下的受试者的测量结果。即使在肺活量正常的成年患者中，LCI也可能显著升高，表明有明显的“无声”肺损伤。部分患者FEV正常1没有症状，也没有治疗，CF的诊断是偶然的。然而，尽管如此，几乎在所有情况下都存在异常的气体混合。这类患者的肺部疾病程度可能会被低估，从而导致治疗不足。
虽然FEV1是目前公认的监测CF新疗法试验的金标准，该参数的下降率在过去十年中稳步下降。33功率计算显示，数百名患者需要接受一年以上的治疗，才能看到针对基本缺陷的新型治疗药物的任何有益效果。34因此，我们制定了一项大型计划，以评估可作为FEV替代品的新型生物标志物1．通气异质性被认为是由小气道功能障碍改变的，45因此，这种测量应该反映CF的最早病理学，正如已经在儿童中显示的那样。9- - - - - -11这也是可能成为基因治疗关键靶点的肺部区域。选择哪一个受试者加入基因治疗试验代表了气道足够清晰的受试者（基因治疗复合物可以进入肺部）与肺功能足够异常的受试者之间的冲突，从而可以测量任何改善。LCI提供了测量感兴趣的气道功能障碍的能力，也扩展了适合这些评估的患者范围。
我们已经证明，在相对直接的修改后，有可能有一种坚固而紧凑的仪器来测量LCI，可用于多中心研究。这将允许我们常规评估患者的LCI，以获得纵向数据，特别是，它可能作为治疗改变后肺功能更敏感的测量方法。然而，这项技术的价值可能不仅仅是CF，我们预计它可能提供关于其他情况下气道疾病的发展和治疗的有价值的信息。特别是在最初影响小气道的情况下，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和闭塞性毛细支气管炎可能有用。
致谢
作者感谢所有参与这项研究的志愿者。他们感谢Eddie Bergsten在开发用于分析惰性气体冲刷数据的软件方面的帮助，并感谢爱丁堡西部总医院欢迎信托临床研究机构提供的帮助。
参考文献
补充材料
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仅网络数据thx.2007.082628
脚注
资助:这项研究是在爱丁堡西部综合医院的欢迎信托临床研究机构和爱丁堡皇家病童医院的儿童生命和健康部门进行的。资金由CF信托基金提供，该基金是英国CF基因治疗联盟的一部分。
利益冲突:一个也没有。
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