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摘要
背景:高血糖与肺炎、心肌梗死和中风的不良结局相关，但血糖对慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)结局的影响尚未确定。最近的英国指南没有评论AECOPD中血糖的测量或控制。因此，我们开展了一项研究，以确定血糖浓度、住院时间和AECOPD患者死亡率之间的关系。
方法:数据检索自2001 - 2002年AECOPD合并下呼吸道感染患者的电子记录。按血糖四分位数分组(第1组<6 mmol/l (n = 69);第2组，6.0 ~ 6.9 mmol/l (n = 69);第3组，7.0 ~ 8.9 mmol/l (n = 75);4组>9.0 mmol/l (n = 71))。
结果:与第1组相比，第3组(RR 1.46, 95% CI 1.05 ~ 2.02, p = 0.02)和第4组(RR 1.97, 95% CI 1.33 ~ 2.92, p<0.0001)死亡或长时间住院的相对风险(RR)显著增加。血糖每升高1 mmol/l，不良结局的绝对风险增加15% (95% CI 4 ~ 27)， p = 0.006。不良结局的风险随着高血糖的增加而增加，与年龄、性别、既往糖尿病诊断和COPD严重程度无关。分离多种病原体和金黄色葡萄球菌从痰量也随着血糖的增加而增加。
结论:血糖浓度升高与AECOPD患者不良临床结局相关。严格控制血糖可降低重症监护或心肌梗死后患者的死亡率。现在需要一项前瞻性研究来确定控制血糖是否也能改善AECOPD的结果。
- AECOPD，慢性阻塞性肺疾病急性加重期
- FEV1， 1秒内用力呼气量
- FVC，强迫肺活量
- ICU，重症监护室
- 慢性阻塞性肺疾病
- 高血糖症
- 死亡率
- 停留时间
- 医院/院内感染
数据来自Altmetric.com
英国大约有150万人患有慢性阻塞性肺病(COPD)，1这种情况的恶化对个人和公共卫生产生重大影响。在英格兰和威尔士，慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)每年导致超过10万人次住院，100万住院天数和3万例死亡。2在这种情况下，迫切需要降低AECOPD死亡率和住院时间的策略。之前的研究表明，AECOPD的住院死亡率主要是由年龄、3.4男性，共同发病率和高收入，4也受动脉pH值的影响3.目前尚不清楚可补救的高血糖是否预测AECOPD的住院结果。
高血糖是值得关注的，因为它与其他疾病急性住院的不良结果有关。在一项对综合医院病房收治的2030名成年人的研究中，新发现的高血糖(入院或空腹血糖>7 mmol/l或两次随机血糖测量>11.1 mmol/l)与已确诊的糖尿病(3%)或正常血糖(1.7%)相比，与更高的住院死亡率(16%)相关。5此外，新发高血糖患者住院时间更长，入住重症监护病房(ICU)的频率更高。在2471例社区获得性肺炎患者中，入院时血糖水平为>11 mmol/l的患者与血糖水平⩽11 mmol/l的患者相比，死亡和住院并发症的风险增加。6血糖每升高1 mmol/l，住院并发症的风险增加3%。高血糖也与急性心肌梗死的不良结局有关，7缺血性或出血性中风，8手术,9和创伤。10
糖尿病和急性高血糖在慢性阻塞性肺病患者中很常见。在普通人群中，COPD女性患2型糖尿病的风险比无COPD女性高1.8倍。11在因AECOPD入院的患者中，有14-15%的患者既往诊断为糖尿病。12，13口服糖皮质激素治疗AECOPD与发生高血糖的风险增加相关(优势比(OR) 5.48, 95%可信区间(CI) 1.58 - 18.96)。14与非糖尿病患者相比，AECOPD合并胰岛素治疗的糖尿病患者住院时间更长，从痰中分离出革兰氏阴性菌的频率更高。14入院时高血糖(>11 mmol/l)可预测重症AECOPD合并急性呼吸衰竭ICU患者无创通气失败及感染性肺部并发症。15
因此，高血糖与包括社区获得性肺炎在内的各种急性疾病的不良预后相关，在AECOPD患者中很常见。然而，AECOPD患者血糖水平与临床结果之间的关系尚未完全确定。此外，最近发布的英国国家指南2不要评论在AECOPD的治疗中是否应该测量或控制血糖。因此，我们进行了一项回顾性试点研究，以确定AECOPD患者的血糖浓度与临床结果之间的关系。回顾性设计的基本原理是在投资大规模前瞻性研究以确定严格控制血糖是否可以改善AECOPD的预后之前，确定高血糖是否与AECOPD的不良预后相关。
方法
参与者
ICD-10代码用于识别2001年和2002年在圣乔治医院住院，出院诊断为“慢性阻塞性肺病急性加重合并下呼吸道感染”(代码J44.0)的患者。研究纳入了一次入院患者的单次入院和两次或两次以上入院患者的首次入院。使用电子病历获取每个人的信息。当地研究伦理委员会不认为这需要伦理批准。
人口数据
研究参与者的年龄和性别也被记录了下来。检索肺功能记录，检索1秒用力呼气量(FEV)1)、强迫肺活量(FVC)和FEV1/FVC %，从入院前或入院后最多2年。这些肺活量测量被用于确认诊断，并根据GOLD标准确定COPD的严重程度。16
血糖水平
每位参与者在入院时和住院期间的血糖测量数据均来自可用的电子患者记录。如果对一个人进行了多次血糖测量，则将最高值纳入分析。参与者按血糖四分位数分为四组。ICD-10编码E10-14用于识别出院诊断为糖尿病的患者。
临床结果
检索入院和出院日期或死亡日期(如果死亡发生在医院)，并用于计算住院时间和住院死亡率。复合不良结局定义为死亡或住院时间长于分析的中位住院时间。
痰液培养
检索每个人的痰微生物学结果，并记录分离的细菌。
数据分析
正态分布值以均值(SD)表示，两组间比较采用未配对法t使用方差分析在两个以上组之间进行检验。非正态分布值用中位数(四分位间距，IQR)表示，两组间比较用Mann-Whitney U检验，两组以上比较用Kruskal-Wallis检验。分类结果以绝对数字和百分比给出，组间比较使用χ2分析。采用Logistic回归估计每1 mmol/l血糖变化的结局风险变化，并对年龄、性别、既往糖尿病诊断和FEV进行校正1%预测。P值<0.05为显著。用于分析的软件是社会科学11.5版统计包。
结果
人口数据
共有433例编码为J44.0的“慢性阻塞性肺病急性加重伴下呼吸道感染”入院。291例一次性入组和57例两次或两次以上入组的首次入组纳入分析(n = 348;195(56%)男性，平均(SD)年龄74.4(10.4)岁。348名受试者中有119人(34%)获得了肺功能测定数据，其中105人(88%)符合GOLD 1期或更严重COPD的诊断标准。
血糖测量
348名参与者中有252人(72%)在入院时测量血糖，284人(82%;图1)。如果对一个人进行了不止一次血糖测量，则将最高值纳入分析。193名参与者(68%)的入院血糖测量被用于分析。204名参与者(72%)的血糖水平为>6.1 mmol/l, 32名参与者(11%)的血糖水平为>11.1 mmol/l。中位血糖浓度7.0 mmol/l (IQR 6.0 ~ 9.0)。受试者按血糖四分位数分为四组:第1组<6.0 mmol/l;第2组，6.0 ~ 6.9 mmol/l;第3组，7.0 ~ 8.9 mmol/l;第4组>9.0 mmol/l(表1)。284名参与者中有15人(5.3%)在出院总结中被诊断为糖尿病。
直方图显示了284名COPD急性加重患者住院期间记录的最高血糖浓度。
血糖浓度与不良结果的关系
综合不良结果
中位住院时间为9天(IQR 5 ~ 17天)。154名参与者(44%)被判定有良好的AECOPD临床结果(生存期和住院时间⩽9天)，而194名(56%)被认为有不良临床结果(死亡或住院时间>9天)。
每个血糖四分位数中出现不良临床结果的受试者比例见表1。与第1组(最低血糖四分位数)相比，第2组不良结果的相对风险为1.30 (95% CI 0.93 ~ 1.82)，第3组为1.46 (95% CI 1.05 ~ 2.02)，第4组为1.97 (95% CI 1.33 ~ 2.92)。在校正年龄、性别和既往糖尿病诊断后，血糖每升高1 mmol/l，不良结局的绝对风险增加15% (95% CI 4 ~ 27)。
在193名入院时血糖测量数据用于分析的亚组中，与第1组参与者相比，第2组不良结局的相对风险为1.69 (95% CI 1.08 ~ 2.64)，第3组为1.53 (95% CI 1.01 ~ 2.34)，第4组为1.98 (95% CI 1.33 ~ 2.96)。在该亚组中，入院血糖用于分析，在调整年龄、性别和既往糖尿病诊断后，血糖每增加1 mmol/l，不良结局的绝对风险增加31% (95% CI 11-55)。
死亡率
每组参与者死亡的比例见表1。存活患者(n = 227)平均(SD)血糖浓度为7.7 (2.8)mmol/l，入院期间死亡患者(n = 57, p = 0.004)平均(SD)血糖浓度为9.1 (4.7)mmol/l。第2组患者的相对死亡风险为1.22 (95% CI 0.70 ~ 2.12)，第3组患者的相对死亡风险为2.10 (95% CI 0.82 ~ 5.20)，第4组患者的相对死亡风险为3.42 (95% CI 1.40 ~ 8.36)。校正年龄、性别和既往糖尿病诊断后，血糖每升高1 mmol/l，死亡风险增加10% (95% CI 0-22) (p = 0.055)。
测量和未测量血糖的参与者的临床结果
64名参与者(18%)在入院期间没有测量血糖。这些研究的结果与那些进行了血糖测量的参与者的结果进行了比较，以确定缺失值是否会使结果混淆。不良结果的风险在未进行血糖测量的患者和进行血糖测量的患者中相似(52%)v57%， p = 0.456)。死亡率(11%v20%， p = 0.088)和住院时间(9天(IQR 4-12天)v9 (IQR 5-18)天，p = 0.064)未测量血糖的参与者的血糖水平略有下降，但无显著性下降。
进行和未进行呼吸测试的参与者的临床结果
测量了119名参与者的呼吸参数，其中105名(88%)符合GOLD 1期或更严重的COPD诊断标准。16其中24人(23%)患有轻度COPD(平均(SD) FEV161(11)%预测)，53(50%)中度COPD (FEV138(6)%预测)，28(27%)有严重COPD (FEV124%(5)%预测)。14名不符合COPD GOLD标准(FEV)的参与者的肺功能异常158(19)%预测FEV1/植被覆盖度比80(9)%)。在88名有呼吸仪数据且同时有血糖测量值的参与者中，血糖四分位数与不良结局在单变量logistic回归中显著相关(未调整OR 1.51 (95% CI 1.02至2.23))。在对年龄和性别进行调整后(调整后OR 1.70 (95% CI 1.10至2.65))和进一步调整FEV后，这种关系仍然存在1%预测(调整后OR 1.76 (95% CI 1.12 - 2.76))。关于多元分析FEV1%的预测不是不良结果的显著决定因素(校正后OR 1.02 (95% CI 0.99 ~ 1.06))。
血糖浓度与痰培养结果的关系
112名参与者(32%)在入院期间测量了血糖，获得了痰培养结果。两组分离频率无差异链球菌引起的肺炎，流感嗜血杆菌，莫拉克斯氏菌属复活,铜绿假单胞菌葡萄糖四分位数组之间的痰液。然而，多种病原体和金黄色葡萄球菌从高血糖四分位数参与者的痰中分离的频率明显更高(表1)。
讨论
这项研究表明，在医生诊断为AECOPD的住院患者中，血糖浓度升高与不良临床结果相关。与年龄、性别和既往糖尿病诊断无关，血糖浓度较高的患者比血糖浓度较低的患者更有可能死亡或住院时间超过中位数。在经肺活量测定确诊为COPD的患者亚组中，血糖四分位数独立预测不良临床结果，而COPD严重程度则没有。我们的研究结果表明，急性高血糖、死亡率增加和住院时间延长之间的关系，之前描述了其他疾病5 -9日,17，18在AECOPD患者中也可见。因此，高血糖应该被添加到先前已知的aecopd住院死亡的危险因素中，即动脉pH值，3.老的年龄,3.4男性，合并症和高收入。4目前还需要进一步的研究来确定控制血糖是否会影响AECOPD的结果。
在这项研究中，我们通过将患者按血糖浓度分为四分位数来确定血糖与预后之间的关系。第3组和第4组(高血糖)与第1组(最低血糖)相比，不良结局的风险显著增加。这意味着小于或等于7 mmol/l的随机血糖在AECOPD中是有害的，并且在设定血糖控制目标时具有影响。对其他疾病的研究也试图确定血糖浓度决定临床结果。> - 11.1 mmol/l的血糖浓度与住院时间延长和住院死亡率增加有关5增加社区获得性肺炎的死亡率和住院并发症。6将血糖水平控制在⩽11.0 mmol/l可使心肌梗死后死亡率降低29%。19其他研究证实了我们的发现，较低的血糖浓度(6.0-11.1 mmol/l)与不良结局相关，包括中风后死亡率增加和功能恢复不良8心肺重症监护室(CICU)的死亡率和感染增加。20.与常规治疗(血糖10-11.1 mmol/l)相比，CICU患者严格控制血糖水平至4.4-6.1 mmol/l可降低死亡率、败血症和延长抗生素治疗时间。20.
潜在的机制
我们的研究表明，AECOPD患者血糖浓度升高与临床结果不佳之间存在关联，但没有解释这种关系。急性疾病中血糖升高是由于代谢作用的联合作用，如血浆儿茶酚胺和糖皮质激素浓度的升高以及外周胰岛素抵抗的增加。21因此，AECOPD患者血糖浓度升高可能只是更严重疾病的标志，进而导致不良临床结果。对AECOPD进行皮质类固醇治疗后，血糖浓度也会上升，14因此，血糖浓度的升高可能反映了那些身体不适、临床结果较差的人服用了更大剂量或更长时间的类固醇。然而，治疗研究表明，降低血糖浓度可以改善临床结果，至少在icu患者中是这样20.或者心肌梗死后。19回归分析表明，血糖水平的控制，而不是胰岛素剂量，是观察到的临床获益的原因。22这些发现表明，增加葡萄糖浓度可能会对结果产生直接的不利影响。
高血糖可通过细胞葡萄糖过载和氧化应激对急性疾病产生不良影响。在急性疾病中，细胞因子、激素和缺氧会上调许多细胞类型中葡萄糖转运蛋白的表达和膜定位。23细胞葡萄糖过载导致葡萄糖代谢增加，进而增加超氧化物和过氧亚硝酸盐的产生，从而损害线粒体活性。23为了支持这一点，在ICU高血糖患者的肝活检中观察到超微结构异常，而在治疗维持正常血糖的患者中几乎没有检测到线粒体异常。24不同细胞中葡萄糖的线粒体毒性可以解释与急性疾病高血糖相关的广谱器官和组织功能障碍。20.
高血糖也可能导致AECOPD的不良后果，通过对宿主免疫或细菌生长的全身或局部影响而容易感染。在目前的研究中，我们发现高血糖组的参与者更有可能拥有一种以上的生物体或金黄色葡萄球菌从痰中分离出来的比低血糖组的高。糖尿病患者的系统免疫缺陷已得到充分证实，包括中性粒细胞和巨噬细胞趋化性降低、吞噬作用降低、补体和细胞因子对感染的反应的杀伤和损伤。25我们的研究小组最近表明，人体气道分泌物中的局部葡萄糖浓度通常极低。26然而，当血糖升高到高于6.7-9.7 mmol/l的阈值时，在浓度为1-11 mmol/l的气道分泌物中可检测到葡萄糖。26，27在icu插管的支气管吸入液中含有葡萄糖的患者比支气管吸入液中没有葡萄糖的患者更有可能在吸入液中检出呼吸道病原体，特别是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌．28气道分泌物中的葡萄糖可通过促进细菌生长或干扰局部先天免疫而易发生呼吸道感染。
学习的优点和缺点
我们通过回顾性研究研究了血糖浓度与临床结果之间的关系。这样做的好处是可以有效地收集和分析大量AECOPD患者的数据，这些患者的临床结果已经确定。我们的回顾性研究有许多局限性，其中一些我们能够在研究设计和分析中解决。
我们使用ICD-10代码J44.0 (COPD急性加重伴下呼吸道感染)确定纳入本研究的人群。ICD-10代码是《国际疾病分类》，疾病代码由临床书记员根据初级医院医生在患者死亡或出院时对医院住院患者的总结进行分配。由于该系统不精确，我们选择了ICD-10编码为J44.0的患者。我们认为该代码需要COPD加重的阳性诊断，而不是其他代码，如J44.1 (COPD急性加重未指明)，后者更有可能被用作默认代码。在这项回顾性研究中，我们没有参与者的吸烟史来支持COPD诊断，也没有胸片结果来排除肺炎。然而，我们能够获得34%的参与者的肺功能测试结果，其中88%的参与者确诊为GOLD 1期或更严重的COPD，其余12%的参与者诊断为异常。因此，在这个亚组中，ICD代码J44.0准确地识别了COPD受试者。目前尚不清楚这是否意味着在不考虑肺功能的情况下，J44.0被准确地用于整个组，或者肺功能测定结果的可用性确保了COPD的正确诊断。然而，在内科医生诊断为AECOPD的整个组和经肺量仪确诊为COPD的亚组中，血糖都是不良临床结局的独立预测因素，这意味着我们的发现适用于两组患者。有趣的是，在肺活量测定证实的COPD患者中，高血糖比COPD严重程度更能预测急性加重的不良后果。
在这项回顾性研究中，我们使用了入院时(68%)或住院期间(32%)的随机血糖测量来确定高血糖，我们无法标准化血糖测量的时间。住院测量可能与入院测量不同，例如，皮质类固醇治疗可能会增加血糖水平14或者解决急性疾病的应激反应可以降低血糖水平。21由于采用回顾性研究设计，我们无法探究这些潜在混杂因素对血糖四分位数与临床结果之间关系的影响。然而，我们能够在入院血糖测量用于分析的患者亚组中确认血糖四分位数与不良结局之间的关系，其中测量时间更为标准化。这个亚组分析并没有完全排除皮质类固醇的混杂效应，因为我们无法确定参与者在入院前是否服用类固醇。进一步研究类固醇治疗的重要混杂效应需要前瞻性研究。
本研究的另一个局限性是缺乏关于每个个体在不同高血糖区间内所花费时间的信息，这也需要前瞻性调查。
血糖测量数据来自电子记录，18%的研究参与者无法获得，这减少了分析中包含的数字。在那些没有测量血糖的患者中，死亡率和住院时间略低但不显著，这表明这一组患者没有测量血糖可能是因为他们的不适较轻。或者，血糖测量可能被省略了，因为AECOPD指南中不要求测量血糖2，29或者它们可能是通过没有电子记录的近病人测试进行的。回顾性数据的使用也意味着只有32%的参与者可以获得痰培养结果，这限制了血糖水平与痰培养结果之间关系的分析。
之前的研究表明，AECOPD的住院死亡率主要是由年龄、3.4男性，合并症，高收入，4以及动脉pH值3.在这项研究中，我们能够证明高血糖和不良预后之间的关系与年龄、性别、COPD的潜在严重程度和既往诊断为糖尿病无关。ICD-10编码的使用可能低估了糖尿病的患病率，因为在我们的研究参与者中只有5.3%(但在其他研究中有14-15%的患者因AECOPD入院12，13)患有糖尿病。由于数据是回顾性收集的，我们也无法包括其他重要协变量的影响，如pH值3.以及其他合并症4在我们的模型中。
影响
我们已经证明，如果随机血糖小于或等于7 mmol/l，则AECOPD入院后不良结局(死亡或住院时间超过9天)的绝对风险显著增加。现在需要一项前瞻性研究来确定严格控制血糖是否可以改善AECOPD的临床结果。关于血糖控制到生理浓度对结果的影响的研究迄今已在icu进行，在icu密切监测可确保有效的血糖控制而不发生低血糖。现在需要制定方案，以安全有效地控制普通医院病房的血糖生理浓度。在重症成人患者的异质性人群中，血糖控制在7.2 mmol/l可降低29%的住院死亡率和11%的ICU住院时间。30.如果血糖控制对AECOPD患者的预后有类似的影响，这可能会显著减少每年因COPD造成的100万住院天数和3万例死亡。
致谢
作者非常感谢圣乔治NHS信托医疗记录和肺功能部门在检索患者记录方面的帮助。
参考文献
脚注
2006年1月31日首次在网上发布
本研究的执行没有收到任何外部资金。
没有相互竞争的利益。
所有的作者都对概念和设计，或数据的获取，或数据的分析和解释做出了贡献;对重要的智力内容进行批判性的起草或修改;以及出版版本的最终批准。
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