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摘要
背景:骨骼肌萎缩和功能障碍是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者死亡率的强大独立预测因子。肌酸营养补充可增加肌肉质量和在健康状况下的运动表现。在38例COPD患者中进行了一项对照研究，以寻找类似的效果。
方法:三十八名COPD患者（平均（SD）强制呼气量1秒（FEV1在一项双盲试验中，46(15)%的受试者随机接受安慰剂(葡萄糖聚合物40.7 g)或肌酸(一水肌酸5.7 g，葡萄糖35 g)补充剂。2周负荷后(每日三次，一次剂量)，患者参加门诊肺康复计划，并结合维持(每日一次)补充。在基线(n = 38)、负荷后(n = 36)和康复后(n = 25)进行了肺功能、身体组成和运动表现(外周肌肉力量和耐力、穿梭行走、循环功)。
结果:在组之间的全身运动表现中没有发现差异：例如，增量梭式行走距离意味着-23.1米（95％CI -71.7至25.5）隆起和-21.5米（95％CI -90.6至47.7）康复．肌酸酸损伤的1.09千克（95％CI 0.43至1.74）增加1.62千克（95％CI 0.47至2.77）康复后，肌酸含量增加1.09千克（95％CI 0.43至1.74）。Peripheral muscle performance improved: knee extensor strength 4.2 N.m (95% CI 1.4 to 7.1) and endurance 411.1 J (95% CI 129.9 to 692.4) post loading, knee extensor strength 7.3 N.m (95% CI 0.69 to 13.92) and endurance 854.3 J (95% CI 131.3 to 1577.4) post rehabilitation. Creatine improved health status between baseline and post rehabilitation (St George’s Respiratory Questionnaire total score −7.7 (95% CI −14.9 to −0.5)).
结论:补充肌酸可增加无脂质量、外周肌肉力量和耐力、健康状况，但不增加运动能力。肌酸可能成为一种新的能源性治疗方法。
- BMI，体重指数
- 恒工作速率运动测试
- ESWT，耐力穿梭步道测试
- 钒铁1， 1秒用力呼气量
- FFM，无脂肪质量，FM，脂肪质量
- 肺活量，强迫肺活量
- IET，增量运动测试
- ISWT，增量穿梭行走测试
- MIP:最大吸气压力
- MVV，最大自愿通风
- PCr,磷酸肌酸
- RPE，感知劳动的评级
- SGRQ，圣乔治呼吸问卷
- T.lco，一氧化碳转移因子
- V˙O.2，峰值摄氧量
- 肌酸
- 肺康复
- 慢性阻塞性肺疾病
- 运动耐量
- 不含脂肪的质量
- 的生活质量
来自Altmetric.com的统计
- BMI，体重指数
- 恒工作速率运动测试
- ESWT，耐力穿梭步道测试
- 钒铁1， 1秒用力呼气量
- FFM，无脂肪质量，FM，脂肪质量
- 肺活量，强迫肺活量
- IET，增量运动测试
- ISWT，增量穿梭行走测试
- MIP:最大吸气压力
- MVV，最大自愿通风
- PCr,磷酸肌酸
- RPE，感知劳动的评级
- SGRQ，圣乔治呼吸问卷
- T.lco，一氧化碳转移因子
- V˙O.2，峰值摄氧量
与慢性阻塞性肺疾病（COPD）相关的肌肉萎缩和肌肉功能受损是残疾、残疾和死亡率增加的预测因素。1广泛的测距策略用于恢复肌肉质量，如营养补充剂，2.3.重组人生长激素，4.合成代谢类固醇，5.和欲望兴奋剂。6.尽管具有大多数这些策略实现的体重增加，但肌肉力量的改善或全身运动表现的措施尚未得到证实。此外，特定干预和并发运动培训的相对贡献不易分居。
一水肌酸是一种普遍可用的营养补充剂，被健康人广泛使用，作为锻炼表现的辅助。在骨骼肌中，肌酸在肌酸激酶酶的催化下经历快速和可逆的磷酸化，形成磷酸肌酸(PCr)。PCr提供了一种高能量磷酸盐的直接来源，这种磷酸盐对于维持运动初始阶段ATP再合成的速率至关重要，特别是当代谢需求很高时。静息肌内PCr水平增加时，骨骼肌明显吸收和吸收外源性肌酸。7，8.大量研究关注了从年轻运动员到久坐不动的老年人的肌酸补充。虽然结果各不相同，但最近的两项荟萃分析得出的普遍结论是，肌酸确实能提高成绩。9,10
很少有关于疾病状态中肌酸补充的研究，特别是那些以继发于全身功能障碍的运动耐量受损为特征的疾病状态。据报道，在慢性心力衰竭患者使用肌酸后，肌肉性能得到改善，11在线粒体肌病中，12从废用性萎缩中康复;13然而，没有关于COPD患者补充肌酸的评估发表。
采用随机、双盲、安慰剂对照设计，本研究的目的是全面评估口服肌酸补充剂对中度至重度COPD患者疾病状态和功能能力的影响，首先是单独实施，然后结合以锻炼为基础的肺康复计划。
方法
主题
41例中至重度COPD患者被纳入并接受肺康复治疗。两名严重受损患者无法完成运动评估，另一名患者被诊断为贫血，因此38名患者被纳入研究(表1)。所有患者临床均稳定(药物治疗无变化，无口服糖皮质激素，前4周无病情加重)。长期氧疗排除招募，因为在评估期间氧气供应困难。北格拉斯哥大学医院伦理委员会批准了本研究的伦理批准，所有患者均知情同意。
程序
患者被随机分为两组，一组为葡萄糖聚合物肌酸(5.7 g一水肌酸，相当于每剂量5 g肌酸和35 g葡萄糖)，另一组为只接受葡萄糖聚合物(40.7 g每剂量)。每天服用3次，连续14天(负荷阶段)，随后每天服用1次，连续10周(维持阶段)，患者在此期间接受肺康复治疗(见下面，图1)。并置于普通容器中，以确保双盲给药。病人口头保证他们已经遵守了所有的指示。考虑到身体成分可能会影响对干预的反应，我们将患者按营养消耗(体重指数(BMI，体重/身高))进行分层2)⩽21公斤/米2和/或无脂质量指数(FFM/身高)2) ⩽16千克/米2男人还是女人⩽15公斤/米2为女性)。14
研究计划（详见正文）。
研究方案
以下研究程序分别在基线、负荷后和肺康复后三种情况下进行。为了限制所需的访问，肌酸负荷后不进行增量运动试验。在包括最大运动能力的连续测试(增量穿梭行走测试、耐力穿梭行走测试、增量循环能量测量、恒定工作负荷循环能量测量、外周肌肉力量)之间至少允许48小时。
肺功能
进行了以下测量:肺活量和静态肺容积(V6200 Autobox, SensorMedics Corp, Anaheim, USA);单呼吸一氧化碳转移因子(Tlco;跨界系统，型号540，摩根医疗，肯特，英国）;最大吸气压力（MIP;手持嘴压力表，Pearson Medical，北约克郡，英国）。15
身体成分
身体成分通过空气置换容积描记术（ADP）测量，ADP已被证实用于COPD。16未经修正的身体体积(VbUncorr.)在50秒的周期内测量。至少进行了两次测试。当两次连续测量VbUncorr.均在0.2%或150毫升内(以较大的为准)，结果为最终结果并取平均值。计算了修正后的身体体积17根据Siri方程估算以%体重表示的无脂质量（FFM）。18
外周肌功能
使用Kin-Com II等速动力测力计(Chattecx Corporation, Chattanooga, USA)测量下肢肌肉表现。每个病人在测功器上的位置都是标准化的，为以后的测试保留设置。以等速峰值扭矩测量四头肌肌力。在每次重复的过程中，指导患者在整个活动范围内发挥最大的努力。以70°/s的速度连续进行5次最大等速同心收缩，间隔30秒的休息时间。在5分钟的恢复期后，以150°/s的速度进行5组15次重复的累计练习，测量股四头肌耐力。两组之间给予患者2分钟的休息时间。8.
再休息10分钟后，使用握力计(Grip-A, Takei Scientific Instruments Co, Niigta, Japan)测量惯用手和非惯用手的上肢力量和耐力。连续5次最大的自主等距收缩，每次收缩之间休息30秒，测量手握力量。然后测量手握耐力，即患者在连续三组中每组完成疲劳点的收缩次数，每组之间休息2分钟;强度设定为个人预定的一次重复最大值的70%。疲劳被定义为连续三次收缩未能发挥所需强度。所有的测试都是同一个调查员做的
全身运动能力
使用标准方案进行增量和耐力穿梭行走试验（分别为ISWT和ESWT）19,20在初始评估中包括实践ISWT。症状限制的快速增量运动试验(IET;仅在基线和康复后使用循环功率计(corval 400, Lode, Groningen，荷兰)进行工作速率增量率5-10瓦/分钟。症状限制恒工作率循环功率计运动试验(CWR)在峰值工作率的80%进行(由基线IET确定)。每一次呼吸监测肺气体交换变量。峰值摄氧量(V˙)O.2峰值)的平均值为V˙O.2在IET的最后15秒当相对于氧气而不是二氧化碳有过度通气时，乳酸阈值是通过呼气分析估计的。21最大自愿通气(MVV)定义为40 × FEV1．22呼吸储备被计算为在增量运动测试的最后15秒中预测的MVV和最大通气的差值。获得感觉用力和呼吸困难的评分(改良的博格量表)23在休息时，在耐受极限，2分钟和5分钟后恢复。
健康状况
使用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）在研究开始时和肺康复后评估健康相关的生活质量。24
肺康复
患者参加了医院肺康复计划。该计划包括16次每周两次的训练，每次1小时。每次训练包括热身、活动性训练、通过电路站进行的上下肢动态力量训练、全身耐力训练（20分钟循环测功法），和伸展运动。根据相关的伯格呼吸困难评分将训练强度个人化，设定为ISWT达到的最大值以下1-2个单位。患者还获得了一份替代练习副本，用于额外的家庭训练。此外，还有一个非运动部分，重点是教育和行为训练由多学科团队提供的干预措施包括护士、物理治疗师、职业治疗师、营养师和医生。没有正式的心理投入。
统计分析
本试验的主要结果测量是在ISWT上行走的距离。该研究旨在检测与报道的肺康复效果相当的效果（Singh重新计算的ISWT平均（SD）改善56（58）米）等25）。我们旨在招募60名患者，预计将在康复期间辍学33％。在研究数据正常性后，值表示为具有95％置信区间（CI）的平均值。使用配对（治疗效果）和未配对（治疗效果之间）进行统计分析T.统计显著性设置为p<0.05。皮尔逊相关分析用于评估变量之间的关系。
结果
由于资金和时间限制，我们无法招募到最初计划的患者人数。
基线评估
纳入研究的38例患者的人体测量和功能基线特征见表1。安慰剂组(n = 20)和肌酸组(n = 18)之间的基线特征没有显著差异，包括FFM消耗组(安慰剂组10，肌酸组9)。
Post-loading评价
补充药物一般耐受性良好，无副作用报道。安慰剂组的两名患者由于不喜欢甜味而没有完成加载阶段(图1)。因此报告了36名受试者的结果，并总结在表2中。
全身运动能力
两组患者ISWT的主要终点均无改善，行走距离与基线相比无变化。组内有变化，但其他指标组间无显著差异(表2)。肌酸组ESWT显著改善(132 s或38.8%;P <0.01)，但这与安慰剂的无显著改善(92 s或23.5%;p = 0.21)。CWR显示肌酸运动时间无显著变化(15 s或9.1%;P = 0.49)，但令人惊讶的是，安慰剂组增加(54 s或42.8%;P <0.05)，组间差异(P = 0.17)。
肌肉功能
肌酸负荷导致了干预前基线的几项肌肉性能指标的增加。与全身运动试验相比，这些变化与安慰剂比较显著:下肢力量与安慰剂比较(3.5 N.m或4.1%)V.−0.7 N.m或−0.9%;p < 0.05);下肢耐力(424 J或23.1%)V.13 J或0.8%;p < 0.01)。与安慰剂相比，手握耐力显著增加(3.9次重复或8.0%)V.重复1.1次或2.2%;p < 0.05)。两组的握力峰值均未受影响。
身体成分
与安慰剂相比，肌酸使体重增加（1.1 kg或1.8%V.0.1 kg或0.2%;p<0.05)，主要是FFM成分(0.9 kg或1.3%V.−0.2 kg或0.5%;p < 0.05;图2)。
肌酸组（实心棒）和安慰剂组（开放棒）在初始负荷阶段（上面板）和随后的补充训练阶段（下面板）的体重（BM）、无脂肪质量（FFM）和脂肪质量（FM）的组平均值（SD）反应。响应表示为相对于基线的绝对变化（Δ）；条形代表±1SD。
康复后评估
25名患者成功完成了基于运动的康复计划（图1）。中止研究的原因是严重恶化（2名肌酸；4名安慰剂）、动机差或不遵守运动计划（1名肌酸；2名安慰剂）、背痛（1名肌酸）和前庭疾病（1名安慰剂）.两组的运动训练反应的变化是从进入研究的基线开始计算的。安慰剂组的反应表明了运动训练本身的影响。结果总结在表3中。
全身运动测试
安慰剂组的ISWT显著改善(76 m或25.9%;p<0.05)和ESWT (275 s或70.1%;p < 0.01)。在CWR测试中，呼吸困难和运动结束时的用力感均未受影响，V˙也未受影响O.2峰值和乳酸门槛。与单纯康复治疗(安慰剂)相比，肌酸补充剂联合康复治疗对全身运动能力(穿梭行走、骑行功)没有进一步显著改善。尽管乳酸门槛随着肌酸的增加而增加(0.11 l/min或20%;P <0.05)，与安慰剂比较差异无统计学意义。与基线相比，CWR试验运动结束时肌酸组呼吸困难显著下降(- 1.3或- 16.7%;p < 0.05)。
肌肉功能
使用安慰剂进行康复治疗后，下肢力量和耐力相对于基线有所增加。握力耐力也增加了，但力量没有受到影响。与安慰剂相比，肌酸显著增强了训练后的肌肉表现：下肢力量（19.5牛顿米或22.8%）V.12.2 N.m或14.8%;p<0.05)和耐力(1216 J或66%)V.362 J或22.0％;P <0.05），手柄强度（2.9 n或10.9％V.0.6N或2.3%；p<0.05）和耐力（15.6或31.9%V.8.4或16.6%;p < 0.05)。
身体成分
联合康复和肌酸治疗后的无脂体重明显大于单独康复治疗（2.0 kg或2.8%V.0.4 kg或0.6%;图2,p < 0.05)。
的生活质量
通过肌酸补充和康复治疗，提高了生活质量(SGRQ总评分和活动域评分):SGRQ总评分降低了5.9或9.0%，而安慰剂组升高了1.8或2.7% (p<0.05); SGRQ活动域评分降低了5.3或6.4%，而安慰剂组升高了11.0或14% (p<0.01)。在研究期间，安慰剂组的活动领域的恶化令人惊讶。
没有发现基线功能指数(即肺功能、身体组成、运动耐量)与肌酸补充的任何后续益处之间的显著关系，无论是否有肺康复。例如，FFM的变化与肌肉力量之间没有相关性(R. = 0.08, p = 0.8 post loading andR.= 0.24, p = 0.4)。
康复后在运动能力和健康相关生活质量方面的改善代表了临床意义上的改善。在肌酸组和安慰剂组中，ISWT增加超过50 m，每组有6例患者超过这个值。26在肌酸组中，SGRQ总评分下降了4分以上，该组有6例患者超过了这个值，而安慰剂组只有1例。27
讨论
我们已经证明，在中度至重度COPD患者中，2周的口服肌酸补充（15 g/天）负荷可增加FFM和上下肢肌力及耐力。维持性肌酸补充（5克/天）通过进一步改善FFM、上下肢肌肉功能和生活质量，增强了肺康复的效果。然而，肌酸并没有改善全身运动表现。
体重和FFM
在健康人群中与之前的报告一致28，29对于心衰患者，11最初2周肌酸补充负荷阶段导致体重增加(主要是无脂肪)。维持补充和康复与FFM的进一步增加相关(图2;表2和表3)。尽管有报道称仅通过肺康复就能增加肌肉质量，30.我们的研究人群在包括体重不足个体的比例和门诊康复而非住院康复方面存在差异。身体成分的Bod-Pod方法使用两室模型进行FFM估计。虽然已验证用于COPD，但它可能比三室模型对水分含量的变化更敏感方法：简单的水潴留可以解释肌酸引起的FFM增加，但不能解释肌肉功能的改善。肌酸引起FFM增加的机制尚不清楚。肌酸摄入确实会导致水潴留，这被认为反映了骨骼肌内的局部增加，而不是更普遍的体液增加换档。31肌酸可直接刺激心肌细胞蛋白质合成32或间接通过肌细胞肿胀。33
肌肉力量和耐力
肌酸负荷增加了下肢力量和耐力以及握持耐力。通过肌酸补充和康复，下肢和握力和耐力都得到了进一步改善(表2和3)。在健康的年轻人中也报告了肌酸的类似效果28以上主题,29还有那些心力衰竭患者。16COPD患者下肢肌力受影响大于上肢肌力。34这被归因于运动肌肉使用的减少和随后的抑制。据报道，肌酸对相对缺乏训练的肌肉有更大的影响。13符合这一致，下肢强度和耐久性的增益比上肢比例大。
负责这些观察到的肌酸诱导的肌肉力量增加的机制是不确定的。用20-25克/天的持续时间加载制度，肌酸产生6-35mmol / kg干物质的肌肉总肌酸的变化。7.COPD患者的外周肌异常包括静息ATP和PCr浓度低，35运动恢复期间，细胞内pH值降低，PCr再合成减慢。36静息PCr水平的增加和运动后PCr再合成的加速都可以解释补充肌酸的作用。8.
肌酸组在肌肉性能（下肢和手柄强度和耐久性）方面获得了更多的益处。肌酸补充剂可能允许更大的强度培训，从而提高肌肉性能。我们没有记录每个个人的培训，所以没有证据这一假设。通过结合肌酸和运动培训来提高肌肉性能，并在健康的科目中报告11但不是在病人群体中。
全身运动表现
一般认为，补充肌酸对健康受试者全身运动表现的影响是可变的。人们一致认为，高强度的冲刺训练可以得到改善，但分级训练和恒定工作率测试(较少依赖PCr)的改变却不那么一致。9,10在这种情况下，肌酸不能改善穿梭行走和症状限制的循环功并不完全令人惊讶。通过步行或自行车运动测量，两组之间的运动耐量和峰值V˙均无改善O.2或者乳酸门槛。肌酸对身体组成和肌肉功能的改善并没有转化为运动表现的改善，这一事实可能与所进行的试验以及COPD患者运动不耐受的多因素特性有关。
培训本身诱导全身运动的一些性能提升，特别是对于预期的班车散步。37对峰值V˙无影响O.2乳酸门槛并非没有先例，特别是在呼吸受限的患者中。38干预后运动耐力时间的变化有相当大的可变性。众所周知，这种测试容易受到学习效果的影响，39特别是在慢性阻塞性肺病。40但是，我们无法将其他熟悉的会议纳入我们的协议。
的生活质量
我们发现，与单纯康复治疗相比，肌酸和康复治疗在健康相关生活质量方面有临床意义的改善。安慰剂组对生活质量缺乏影响是出乎意料的。我们使用标准的医院康复计划，满足英国胸科协定的最低标准;这可能与成果设定了预期标准的以研究为导向的项目不同。尽管如此，安慰剂组的运动能力有所提高，这表明我们的计划是有效的。其他因素的作用，如恶化频率是未知的，因为我们没有记录这样的数据。我们推测，肌酸改善了肌肉功能，并对日常生活活动产生了有益的影响，这反映在SGRQ的活动领域的改善，尽管在全身运动能力方面缺乏显著改善。
研究的局限性
由于时间和资金限制，我们未能招募计划中的60名患者。如果我们这样做的话，我们不太可能检测到ISWT的改善，因为我们的置信区间相对于变化幅度很宽。此外，由于本研究无法招募功率计算中认为必要的患者数量，因此运动能力的95%置信区间包括肌酸和安慰剂之间差异的一系列可能值，本研究无法排除这一点。
我们的患者来自社会贫困人群，他们随后进入了我们的医院肺康复计划。我们的本地计划的辍学率（安慰剂为39%，肌酸为22%）并不显著，尽管高于研究环境中普遍报告的辍学率。
我们没有评估膳食摄入、重复肌肉活检摄取或尿中肌酸排泄，因此不能将摄入、摄取或最初肌酸不足与反应联系起来。我们的研究设计也不允许我们解决肌酸补充和训练对身体组成和肌肉性能变化的相对贡献，或者是否影响随营养状况而变化。我们研究的主要目的是在一个很大程度上未被选择的患者群体中探索单独使用肌酸和运动训练的效果。
结论
这项研究表明，在一组晚期COPD患者中，单独或与肺康复相结合的口服一水肌酸补充可改善FFM和骨骼肌功能，但不能改善全身运动能力。此外，肌酸在整个治疗过程中有益于健康相关的生活质量研究。肌酸对运动能力（我们研究的主要终点）没有任何明显的有益影响。这些发现的潜在重要性应根据外周肌萎缩的知识予以考虑1体重和体重是COPD死亡率的强有力的独立预测因子。据我们所知，这是COPD中第一个显示肌肉功能增加与FFM增加相关的药物干预研究。先前报道的COPD患者干预措施，如服用合成代谢类固醇，5.重组生长激素，4.食欲刺激剂,6.和营养干预3.而改变身体成分对外周肌肉表现没有影响。单纯肌酸补充的功能改善可能对COPD患者很重要，这些患者可能因为晚期疾病或共病而不能进行全身运动训练。需要进一步的研究来验证我们的观察结果，并评估肌酸补充对COPD患者死亡率的影响。这些数据表明，肌酸可能是一种新型的能源性辅助药物，可用于COPD患者的临床治疗。
致谢
作者感谢Roger Carter博士（格拉斯哥皇家医院呼吸内科）协助肺功能测试，Heather Collin和Kay Pollock（格拉斯哥大学生物医学和生命科学研究所）准备试验补充物，和Tom Fanshawe。（剑桥大学应用医学统计学中心）提供统计咨询。
参考资料
脚注
JP富尔德得到了英国维康信托基金的部分支持
作者对这份手稿没有任何利益冲突。
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