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摘要
背景:吸入性皮质类固醇(ICS)治疗支气管扩张的临床疗效尚未得到评估，尽管存在慢性气道炎症。
方法:在连续3周的随访后，86名患者被随机分为两组，一组接受氟替卡松500 μg每日2次(n = 43,23f，平均(SD)年龄57.7(14.4)岁)，另一组接受安慰剂(n = 43,34f, 59.2(14.2)岁)，并以双盲方式定期复查52周。
结果:氟替卡松组和安慰剂组分别有35和38例患者完成了研究。与安慰剂组相比，ICS组患者24小时痰量明显改善(OR 2.5, 95% CI 1.1 - 6.0, p = 0.03)，但加重频率、1秒用力呼气量、用力肺活量或痰脓毒评分均无改善。明显更多的患者铜绿假单胞菌与安慰剂组相比，氟替卡松组24小时痰量(OR 13.5, 95% CI 1.8 ~ 100.2, p = 0.03)和加重频率(OR 13.3, 95% CI 1.8 ~ 100.2, p = 0.01)有所改善。Logistic回归模型显示，在24小时痰量<30 ml的亚组患者中，氟替卡松治疗对痰量的反应显著优于安慰剂(p = 0.04)，加重频率⩽2/年(p = 0.04)，痰脓性评分>5 (p = 0.03)。
结论:ICS治疗有利于支气管扩张患者，特别是支气管扩张患者P aerurginosa感染。
- 支气管扩张
- fluticasone
- 吸入糖皮质激素
数据来自Altmetric.com
支气管扩张症是一种病因多样的使人衰弱的疾病，受影响的患者患有慢性痰液产生和反复发作。支气管扩张的三大致病因素:气道感染、炎症和酶活性1，2-相互作用导致进行性气道损伤。3.许多患者最终铜绿假单胞菌(PA)在他们的气道中，这与显著的发病率相关。4
在白细胞介素(IL)-1、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白三烯(LT) B4等促炎介质的介导下，支气管扩张气道发生强烈而有害的中性粒细胞浸润。3.中性粒细胞衍生的毒性产物如弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶的释放在支气管扩张中上调，这些产物通过消化气道弹性蛋白、基底膜胶原蛋白和蛋白多糖进一步破坏气道黏膜的结构和功能。5支气管扩张患者痰弹性蛋白酶水平与痰量、肺功能和气道细胞因子表达相关。2
对于继发于闭塞性细支气管炎综合征的支气管扩张患者，全身皮质类固醇治疗可减少痰的产生，6并改善生长和呼吸参数，但对囊性纤维化(CF)有不可接受的副作用。7目前只有两项关于吸入性皮质类固醇(ICS)治疗非cf性支气管扩张的对照研究1，8还有几个在CF。9 -12这些结果表明，ICS治疗可以改善CF患者的支气管高反应性、呼吸道症状和肺功能参数。10 -12吸入倍氯米松治疗6周，24小时痰量减少18%，峰值呼气流量率(PEFR)、1秒用力呼气量(FEV)有边际改善120例非cf型支气管扩张患者出现咳嗽症状。8我们报道了吸入氟替卡松8周可改善支气管扩张患者的痰白细胞密度和促炎细胞因子。1虽然ICS治疗可能因此减少白细胞进入支气管扩张气道并减轻进一步损害，2它对支气管扩张症的疗效尚未得到检验。我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估吸入氟替卡松治疗稳定型支气管扩张患者12个月的临床疗效。
方法
病人的选择
经HRCT证实为支气管扩张的患者经书面知情同意纳入研究。纳入标准包括无哮喘或其他不稳定全身性疾病1，13存在稳定的支气管扩张(24小时痰量、FEV改变<20%)1和强迫肺活量(FVC)，基线随访时呼吸道症状无恶化)。1排除标准包括不可靠的临床就诊，已知氟替卡松或喹诺酮类药物的不良或过敏反应，ICS的常规使用。每位患者在接受氟替卡松(500 μg，每日2次)或使用Accuhaler设备给予安慰剂之前，通过连续3周的评估确认处于稳定状态。由同一团队在−2、−1、0、4、12、24、36、48和52周对临床和实验室参数进行评估。研究方案已获机构伦理委员会批准。
临床评估
支气管扩张肺叶数(包括舌叶)由每位患者在过去12个月内进行的HRCT扫描确定。14根据病史和临床图表回顾，确定前12个月发生的急性加重次数。加重定义为至少三种呼吸道症状(包括咳嗽、呼吸困难、咯血、痰脓性或痰量增加以及胸痛)持续(小于或等于37.5°C)恶化，并伴有或不伴有发烧(小于或等于37.5°C)、影像学恶化、全身功能紊乱或胸部体征恶化。1使用SensorMedics 2200 (SensorMedics, Yorba Linda, USA)包测量肺功能。每次就诊均进行结构化的呼吸病史和体检。
痰液检查
24小时痰液收集量(以最接近的ml为单位)确定为3天收集量的平均值。1每位患者在接受胸部物理治疗后采集新鲜痰液。痰脓毒性由同一名经验丰富的技术人员评分为0、1、2、3、4、5、6、7、8(无痰、完全透明、几乎透明、半透明但无色、不透明、乳白色、灰色、淡绿色、中绿色、墨绿色痰)。4采用标准微生物学程序，使用富集和选择性培养基，鉴定所有痰菌。1，4
病情加重的治疗方案
每位患者在呼吸系统症状恶化时致电首席研究员(KWT)，并在24小时内进行评估以确认病情恶化。口服左氧氟沙星(300毫克，每日两次，连续10天)经验处方所有恶化。打电话给病人以确保令人满意的进展。当发生临床恶化时，患者要么入院，要么视需要进行随访。通过每周的电话和日记卡，并通过检查Accuhalers上显示的剩余剂量来监督依从性。
评估对治疗的反应
治疗应答归因于每个主要结局(24小时痰量、累积加重频率)和次要结局(痰脓毒评分、FEV)1%，和FVC %)参数，并将治疗后的数据与每位患者的基线数据进行比较。当一个参数在治疗后的任何一个方向上改变>20%时，就可以将每个结果参数的改善或恶化归因于该参数。当治疗后的变化与基线水平相比为⩽20%时，没有变化归因于参数。在退出研究的患者中，通过将基线数据与最后一次访问时获得的数据进行意向治疗分析来评估临床反应。
统计方法和数据分析
本试验的目的是评价ICS治疗支气管扩张症的临床疗效。感兴趣的主要结局变量是24小时痰量和加重频率。目前还没有关于ICS治疗对加重频率的影响的公开数据。我们对82例稳定的支气管扩张患者进行随访，结果显示8%的患者24小时痰量自发改善(未发表数据)，与基线相比，定义为>痰量减少20%。我们预计氟替卡松治疗将使改善的患者比例增加到约30%，功率计算显示，每组样本量为40人，在5% α水平下功率为80%。15
除非另有说明，数据以平均值(SD)表示。以痰量反应为因变量，以加重频率、痰脓性、痰PA状态、FEV为研究对象，对24小时痰量< 30ml的亚组患者构建logistic回归模型1和植被覆盖度为自变量。同样，在适当的情况下，将上述参数作为自变量，对加重频率为⩽2/年、痰脓毒评分为>5的患者的每个亚组构建回归模型。由于样本量小，未对PA状态进行回归分析。
类别变量，包括主要和次要结局参数的临床反应，在治疗组之间进行χ比较2或Fisher精确检验，也提供了比值比(or)和95%置信区间(CI)。连续数据比较使用t检验或Wilcoxon秩和检验。除非另有说明，所有随机患者的结局参数仅进行意向-治疗分析。使用SPSS 10.0版本(SPSS公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行分析。p值<0.05为有统计学意义。
结果
患者人口统计和临床细节
1998年9月至1999年5月，共纳入86例患者(表1)。两组患者在性别分布、年龄、发病年龄、吸烟史、既往病史、目前用药、痰病原菌、支气管扩张肺段数等方面差异无统计学意义(p>0.05)。两组间支气管扩张的病因无差异(p>0.05)，其病因如下:特发性(氟替卡松n = 35，安慰剂n = 34)，结核后(n = 6, n = 6)，肺炎后(n = 0, n = 2)，原发性纤毛运动障碍(n = 2, n = 0)， IgG缺乏(n = 0, n = 1)。咽喉痛是唯一报道的不良反应，氟替卡松组和安慰剂组分别影响7例(16.3%)和2例(4.7%)患者(p = 0.16)。氟替卡松组依从性(治疗结束时每位患者的总剂量)为90.6(16.5)%，安慰剂组为91.2 (12.4)% (p = 0.86)。
病人取款
氟替卡松组和安慰剂组完成52周评估的患者人数分别为35人和38人(图1,p = 0.37)。fluticasone组八个病人被撤回的原因如下:可怜的合规(< 50%的处方剂量,n = 1, M, 4周),心肌梗死(n = 1米6周),怀孕(n = 1, F, 36周),不愿继续(n = 2, 2 F, 4和22周),死于道路交通事故(n = 1, F, 52周),严重咯血(n = 1, F, 50周),由于崩溃和严重的背痛第四腰椎(n = 1, F, 32周)。在安慰剂组中，5例患者退出:不愿继续(n = 1, F, 4周)，依从性差(n = 2, 1M, 1F，均为24周)，严重恶化(n = 1, F, 24周)，以及死于心肌梗死(n = 1, M, 52周)。
试验资料。
24小时痰量
采用Logistic回归模型对治疗方式、基线痰脓毒评分、基线恶化频率、痰PA状态、基线FEV进行分析1，以基线FVC为协变量，痰量反应为因变量，结果显示，在24小时痰量<30 ml、加重频率⩽2/年(p = 0.04)、痰脓性评分>5的亚组患者中，氟替卡松治疗对痰量的改善显著优于安慰剂(p = 0.03;在基线24小时痰量< 30ml的患者中，治疗后24小时痰量23例改善，13例无改善(9例恶化，4例无变化)，与对照组有显著差异(16例改善，24例无改善(10例恶化，14例无变化)，p = 0.04, OR 2.7, 95% CI 1.0 ~ 6.7)。基线加重频率⩽2/年的13例和3例患者治疗后24小时痰量改善和无改善(1例恶化，2例无变化)，与对照组比较差异有统计学意义(11例改善，13例无改善(3例恶化，10例无变化)，p = 0.047, OR 5.1, 95% CI 1.2 ~ 22.7)。在36例痰脓性评分为>的患者中，氟替卡松组治疗后24小时痰量分别为5、23和13例改善(4例恶化，9例无变化)，安慰剂组(n = 35)有14例改善，21例无改善(10例恶化，11例无变化)，p = 0.06, OR 2.7, 95% CI 1.0 ~ 6.9)。然而，这一基线痰特征并不能预测治疗后急性加重频率的临床结果(p = 0.19，数据未显示)。两组治疗后24小时痰量比较差异无统计学意义(p = 0.72)。
恶化的频率
使用左氧氟沙星治疗的氟替卡松组和安慰剂组分别有96例和117例病情加重。其中，四名和五名患者住院(每人一次)进行物理治疗和其他治疗，尽管左氧氟沙星仍然是唯一的抗生素治疗。两组治疗后病情好转的患者数量无差异(p = 0.37)，两组治疗后病情加重的频率无差异(p = 0.41，表2和表3)。
次要转归参数和支气管扩张症状
治疗组治疗后痰脓性或痰脓性评分的临床反应差异无统计学意义(p>0.05)， FEV改善或无改善的患者数量差异无统计学意义1或FVC治疗后(p分别= 1.00和1.00;表2和表3)。组间比较显示，两个治疗组中出现支气管扩张症状的患者百分比无显著差异(p>0.05)，除了氟替卡松治疗后出现咳嗽症状的患者明显减少(p = 0.03;表3)。
的影响铜绿假单胞菌(PA)感染
基线时，氟替卡松组和安慰剂组分别从12名和11名患者的痰中分离出PA(5和10 F;54岁(15.9岁)和52岁(12.1岁);P = 0.03和0.76)。这些患者在出现症状的年龄、既往病史、目前使用的药物、支气管扩张影响的肺叶数等方面均无统计学差异(p>0.05，数据未显示)。如上所述，在这些患者中，每个治疗组在52周前都有3名患者退出。氟替卡松组10例患者治疗后病情加重频率改善，1例恶化，1例保持不变，与安慰剂组有显著差异(分别为3例、6例和2例;OR 13.3, 95% CI 1.8 ~ 100.2, p = 0.01)。氟替卡松组治疗后24小时痰量有9例改善，1例恶化，2例保持不变，与安慰剂组差异显著(分别为2例、6例和3例;OR 13.5, 95% CI 1.8 ~ 100.2, p = 0.01)。组间比较在连续24小时痰量、加重频率、FEV等数据上无显著性差异1两组治疗后FVC、痰脓性评分比较(p>0.05，资料未列示)。
讨论
这是第一个评估中期ICS治疗支气管扩张的临床疗效的双盲、安慰剂对照、随机研究。与安慰剂相比，ICS治疗与更多患者24小时痰量的改善有关，但与加重频率、FEV无关1、FVC或痰脓性评分。与安慰剂组相比，更多的氟替卡松PA感染患者(已知与支气管扩张发病率增加有关)在24小时痰量和加重频率方面表现出改善。我们之前的研究表明，小于30ml的24小时痰量、大于等于>5的脓性评分以及小于等于3的加剧频率是严重支气管扩张的标志。4，16因此，尽管样本量相对较小，但还是选择了这些具有临床意义的亚组进行进一步分析。我们的数据显示，ICS治疗后24小时痰量改善的预测因素包括基线24小时痰量<30 ml，恶化频率⩽2/年，痰脓毒性评分>5。两组患者都报告了呼吸道症状的改善，在症状上有相当大的安慰剂效应，这可能是由于高度监督的治疗方案。与之前的6周ICS研究一样，我们还发现氟替卡松治疗52周与咳嗽改善相关。其他预处理临床参数，如肺活量、年龄、症状出现时的年龄和临床症状，都不能预测对ICS治疗的良好反应。
尽管上述临床反应有所改善，但两治疗组治疗后连续数据无显著差异。我们的主要目的是确定ICS治疗是否能提高支气管扩张的有效率。支气管扩张患者的24小时痰量和疾病活动参数在个体间存在很大的差异，我们的研究没有考虑治疗对这些参数的影响。此外，我们的研究专门评估了ICS对24小时痰量的疗效，而不是加重频率。没有发表的数据可以估计样本大小来评估后者，尽管本试验的数据可以为未来的研究提供这样的估计。我们也意识到潜在的问题，这些问题可能会使我们对样本量计算所做的假设无效，例如即使对于单个个体，痰量也有很大的差异。虽然我们没有进行支气管挑战试验以排除哮喘，但我们的患者中没有一例在呼吸参数、PEFR日变化或典型哮喘症状方面表现出显著的可逆性。13基线急性加重频率是回顾性得出的，不能取代前瞻性数据。
尽管支气管扩张症是多种疾病的最终常见路径，但在60-80%中有可识别的病因17日,18在15%的患者中，深入的调查只揭示了影响预后或特定治疗的病因因素。18目前尚无特异性或疾病改变性治疗，这反映在CF和非CF支气管扩张患者病情的持续恶化上。用粘液溶解剂、甲基黄嘌呤、高渗药物或白三烯受体拮抗剂治疗支气管扩张无效。19虽然小剂量红霉素治疗可改善肺功能和痰产量，可能是通过下调上皮糖结合酶的释放，但其对支气管扩张的长期影响尚不清楚。20.尽管rhDNase已被证明对CF有效，但它会加重加重频率和FEV1非cf型支气管扩张。21
虽然非cf型支气管扩张患者不会出现“cepacia综合征”，但PA感染与体内痰量增加、肺功能变差和呼吸纤毛搏动减慢有关。4，22使用氨基糖苷雾化治疗可改善CF患者的痰PA密度、肺功能和入院率23降低非cf型支气管扩张患者的痰PA密度和髓过氧化物酶。24然而，即使是长期有效的抗生素治疗也不能根除PA或预防支气管扩张的疾病进展。我们的数据显示，ICS治疗可改善PA感染患者的疾病活动性(表现为加重频率和24小时痰量)。PA与呼吸道粘膜之间的相互作用尚不清楚，皮质类固醇在这一过程中的作用更不清楚。ICS治疗在该亚组患者中的疗效表明，皮质类固醇可以有效地改变PA或其毒素与支气管扩张气道之间的相互作用。这些患者气道慢性PA感染缺乏有效治疗，因此有必要评估其潜在机制。
虽然哮喘、COPD和支气管扩张在症状、气道炎症和气流阻塞方面相似，但ICS治疗仅在改善肺功能和加重频率方面具有已证实的临床益处。25这种疗效在COPD中尚不清楚，在支气管扩张中也未被发现。虽然ICS治疗不能阻止COPD的进展，但似乎有利于对ICS、FEV有呼吸反应的患者1<50%，或频繁恶化。26日—29ICS治疗还可改善COPD患者的呼吸道症状、就诊频率和降低气道反应性。28日,29与嗜酸性粒细胞起主要作用的哮喘不同，支气管扩张和COPD患者气道中最突出的细胞是中性粒细胞。与COPD一样，我们的数据显示，即使在52周后依从性超过90%，ICS治疗也不能改善支气管扩张症的肺功能。
糖皮质激素通过与特定受体结合起作用，该受体激活后，调节哮喘中促炎转录因子的表达，如激活蛋白-1、活化T细胞的核因子和核因子-κB。30.ICS治疗COPD疗效的机制尚不清楚，在支气管扩张中尚未探索，尽管ICS治疗可减少白细胞、IL-1β、IL-8和LTB4的痰输出。1痰量的增加——反映了疾病活动的减弱——可能是气道促炎介质下调的结果。这可能导致白细胞转运的改善，从而减少中性粒细胞浸润和毒性产物释放到支气管扩张气道。2ICS治疗急性加重频率无反应表明，至少在未感染PA的患者中，急性加重的发生更依赖于感染等其他因素，而不是炎症。因此，在支气管扩张症中，似乎有必要将抗菌和抗炎治疗结合起来。
参考文献
脚注
本研究部分由葛兰素史克(香港)赞助。