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摘要
背景短期暴露于室外细颗粒物(空气动力学中值直径<2.5 μm的颗粒)2．5空气污染与对健康的不良影响有关。现有的文献综述在规模和范围上都受到了限制。
方法我们对2011年5月之前医学数据库中收录的110项同行评议时间序列研究进行了全面、系统的综述和荟萃分析，以评估PM之间关联的证据2．5以及各种疾病和年龄的每日死亡率和住院率。我们根据地理区域对分析进行分层，以确定全球证据的一致性，并调查小研究偏倚。
结果根据23个全因死亡率的估计，10µg/m3.PM增量2．5与死亡风险增加1.04% (95% CI 0.52%至1.56%)相关。在世界范围内，存在显著的区域差异(0.25%至2.08%)。呼吸道死亡原因的相关性大于心血管死亡原因，分别为1.51%(1.01%至2.01%)和0.84%(0.41%至1.28%)。还观察到与大多数其他死亡原因的死亡率以及心血管和呼吸系统住院率呈正相关。我们在单城市死亡率研究和多城市心血管疾病研究中发现了小研究偏倚的证据。
结论短期接触PM对健康有不良影响的证据的一致性2．5在一系列重要的健康结果和疾病方面的研究支持了控制PM的政策措施2．5浓度。然而，世界不同区域的效应估计存在异质性的原因需要进一步调查。在评估和量化PM的健康风险时，还应考虑小的研究偏倚2．5．
- 慢性阻塞性肺病流行病学
- 哮喘流行病学
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数据来自Altmetric.com
关键信息
关键问题是什么?
全球范围内是否有令人信服和一致的证据表明，短期暴露于室外细颗粒物(空气动力学中位直径<2.5 μm的颗粒(PM2.5))空气污染与死亡风险增加和紧急入院有关?
底线是什么?
我们发现了短期接触PM对健康有不良影响的证据2.5在一系列重要的健康结果、疾病和年龄组中，世界不同区域之间存在巨大差异，需要解释。
为什么要读下去呢?
我们的研究对时间序列文献进行了系统的、定量的总结，并报告了新的发现，这些发现表明呼吸道死亡原因比心血管死亡原因有更大的相关性，文献中存在的发表偏倚可能对公共卫生政策具有重要意义。
简介
暴露于室外颗粒物空气污染对健康的不利影响是世界各国政府和卫生组织关注的问题。1，2这些健康影响的证据来自对短期和长期接触的临床、机制和流行病学证据的研究。而流行病学证据与短期暴露于PM有关10(空气动力学中位直径<10 μm的颗粒)和相关指标(黑烟，总悬浮颗粒)对健康的影响是实质性的，但对细颗粒测量的研究相对较少2.5(中位气动直径<2.5 μm的颗粒)。对接触PM相关证据的审查2.5对不良健康影响的研究依赖于少量已发表的研究，仅限于健康结果和地理覆盖范围，或侧重于差异颗粒物2.5毒性。3-11
为了总结现有的证据，我们对日常PM的时间序列研究进行了全面和系统的荟萃分析2.5以及2011年5月之前在全球同行评审文献中发表的每日死亡率和住院率。这包括所有有足够研究进行荟萃分析的疾病结局，以及单城市和多城市研究的综合结果。我们将分析重点放在单污染物而非多污染物模型上，并基于全年结果，以便最大限度地增加可纳入审查的估计数量。我们提出了世卫组织区域的估计，并评估了区域间的异质性。我们还调查了单城市研究估计值之间和多城市汇总估计值之间是否存在发表(小型研究)偏倚的证据。
方法
系统确定相关研究
通过使用与研究设计、污染物和健康结果相关的术语进行搜索，确定了发表在同行评审期刊上并在在线数据库中检索到2011年5月(未指定开始日期)的时间序列(包括病例交叉)研究。筛选过程(从研究标题、摘要和全文)确定了适合纳入综述的时间序列研究。研究的合格性取决于研究设计的细节、使用的统计方法以及回归估计和其他数字格式数据的表示。进一步的细节在在线补充材料中给出。
数据的提取和编码
研究细节被输入Microsoft Access数据库(Microsoft Office 2010, Microsoft Corporation)，包括引用信息(标题、作者、出版日期等)和影响估计的细节，包括健康结果(死亡率或入院)、诊断(国际疾病分类代码)、年龄等，以及污染物的细节(测量单位、暴露范围等)。这些数据用于计算与10µg/m相关的平均每日事件数的百分比变化(和95% CI)表示的标准化效应估计值3.PM增加2.5浓度。空气污染与健康影响之间的短期关系是根据暴露与健康事件之间给定的滞后时间(以天为单位)确定的，调查人员研究和报告的滞后时间各不相同。12因此，设计了一种先验滞后选择协议，并用于选择滞后估计纳入综述，而不引入偏见(见在线补充材料详情)。其他数据条目包括研究所在的世卫组织区域的编码(见在线补充资料，表S1)。研究在编码前由一位统计学家/流行病学家进行回顾。所有论文均采用RWA阅读，并在meta分析前检查数据范围。
荟萃分析
在时间序列文献中，许多城市被研究过不止一次，无论是单城市研究，还是作为更大的、协调的多城市调查的一部分。为了确保来自一个城市的结果在任何一次元分析中只出现一次，我们应用了先验估计选择协议(见在线补充材料详情)。
只有当有4个以上的单个城市估计或一组估计包含多城市研究总结估计时，我们才进行荟萃分析。在每个世卫组织区域内，我们使用每个阶段的随机效应模型进行了两阶段元分析。13在第一阶段，汇集了单个城市的估计值，以提供单个城市研究证据的总结估计值。在第二阶段，将这些总结估计值与选定的多城市研究估计值合并，以获得世卫组织特定区域的证据总结估计值。为评估世卫组织区域间的异质性，我们使用了我2表示由于异质性导致的效应估计之间总变异性的比例的统计量。14我20 ~ 30、30 ~ 50和>50的统计值分别表示低、中、高异质性。最后，根据世卫组织区域特定单城市总结估计数和多城市研究估计数计算出全球总结估计数。
小研究偏倚评估
我们使用Begg和Egger的方法调查了我们所选择的单城市估计值、我们的汇总单城市估计值和所选择的多城市估计值，以寻找小研究偏倚的证据。15，16前者使用调整的秩相关方法来检查研究估计值与其方差之间的关联，而后者使用回归方法。使用“修整和填充”方法评估小研究偏倚调整的影响。17该方法删除研究，直到漏斗图的对称性达到，重新计算漏斗的中心，然后将被删除的研究与其“缺失的”镜像对应物一起替换。然后，使用所有原始研究，以及假设的“填充”研究，计算修订的总结估计值。我们对小研究偏倚证据的总体评估是基于所有三种技术提供的综合证据。
所有分析均在STATA中进行(STATA/SE V.10, StataCorp Texas)。
结果
2011年5月医学数据库中收录了110项关于日死亡率(68)和住院率(54)的时间序列研究，并提供了数值效应估计，报告了PM的结果2.5(见网上补充资料，表S2)。表1详细列出了按结果、疾病、世卫组织区域、年龄组和多城市与单城市研究设计编制的研究数量。大多数关于PM的研究2.5每日死亡率和住院率已在北美和欧洲进行，并在世界其他地区进行了少量研究。最常报告的每日死亡率估计是全年龄段组，其次是65岁以上组。对于大多数人群，后者在全年龄组中占很大比例，因此我们将死亡率分析局限于全年龄组。对于入院人数，我们关注儿童和老年人(分别为0-14岁和65岁以上)的年龄特异性估计。虽然大多数研究都是在单个城市进行的，但也有大量研究报告了多城市研究的结果。
死亡率
总结估计(95% ci)每10µg/m3.PM增量2.5所有年龄，所有原因和特定原因的死亡率显示在图1．所有相关均为阳性，除慢性阻塞性肺病外，低ci均高于统一。对于全因死亡率，从综述中确定的43个估计值中选择23个单城市和多城市研究估计值进行荟萃分析(见在线补充材料，图S1)。总体随机效应总结估计为1.04% (95% CI 0.52%至1.56%)/ 10µg/m3.PM增量2.5．世卫组织区域具体总结估计数差异很大(I2=93%)由0.25%至2.08% (表2）.
对全因和特定原因死亡率的总结估计(95%置信区间)。
虽然可获得的心血管(见在线补充资料，图S2)和呼吸(见在线补充资料，图S3)死亡率的估计数较少，但所有呼吸死亡原因的总体汇总估计数均大于所有心血管死亡原因，分别为1.51%(95%置信区间1.01%至2.01%)和0.84%(95%置信区间0.41%至1.28%)。对于这两种死亡原因，在世卫组织所有区域均呈阳性关联(表2)和心血管死亡的异质性(I2=76%)，但没有呼吸道死亡(I2= 0%)。PM之间的关联2.5缺血性心脏病、中风和COPD死亡率分别为每10µg/m 3.36%(0.68%， 6.10%)、1.85%(0.74%，2.97%)和2.86% (- 0.12%，5.93%)3.尽管证据仅限于少数单城市和多城市研究(见在线补充材料，表S3和图S4-S6)。
住院
表3给出了住院的全年龄、心血管和呼吸道原因的概要估计，并附有在线补充材料(图S7和S14)中显示的个别研究结果。
点2.5每10µg/m与心血管疾病(0.90% (95% CI 0.26% ~ 1.53%)和呼吸系统疾病(0.96% (95% CI−0.63% ~ 2.58%)的入院风险呈正相关3.，在世界卫生组织各区域之间，呼吸道疾病(I2=80%)，而不是心血管疾病(I2= 0%)。图2说明65岁以上特定心血管疾病和65岁以上呼吸道疾病以及0-14岁儿童的简要估计。除中风外，所有相关均为阳性，除COPD(包括哮喘)外，较低的ci均超过0%。在线补充材料(表S4和S5)提供了世卫组织特定的概要估计数的详细信息，在线补充材料(图S7-S13和S15-S20)提供了针对研究的估计数。
心血管和呼吸系统住院的总结估计(95%置信区间)。
小研究偏倚
世卫组织区域内单城市研究的小研究偏倚调整的影响，以及单城市和多城市对全年龄、全原因和特定原因死亡率的汇总估计之间的影响见表4．我们在单城市死亡率研究和多城市心血管疾病研究中发现了小研究偏倚的证据。
图3举例说明，对于心血管死亡率，该调整使用了单个研究估计值的漏斗图，并显示了随机影响总结估计值，包括和不包括“修剪和填充”程序确定的两个“填充”估计值。我们没有发现单城市或多城市心血管或呼吸系统住院人数估计存在小研究偏倚的证据(数据未显示)。
汇集单城市和多城市心血管死亡率汇总估计的漏斗图，包括“填充”估计。随机效果总结估计没有(长虚线)和(短虚线)调整使用修剪和填充程序。
讨论
在这项系统综述中，我们确定了110项短期暴露于室外PM的生态时间序列研究2.5以及截至2011年5月的医疗数据库中编入索引的每日死亡率和住院率。我们对这些研究的效果估计进行了荟萃分析，结果显示与每日全因和特定原因死亡率以及特定原因和特定年龄入院率呈正相关，并有一些异质性证据。我们还发现了单城市估计以及合并和多城市估计之间存在小研究偏倚的证据。
对于短期接触细颗粒物与不良健康结果之间的关联，有许多合理的生物医学解释。5，6据推测，当由于现有的慢性或急性疾病而已经脆弱的个体经历小的影响时，会导致临床事件。我们的综述表明，即使在发达国家发现的细颗粒物水平相对较低的情况下，也能观察到这种影响。我们的研究结果加强了细颗粒物对健康的公共卫生重要性。虽然估计的数字很小，但影响是巨大的，因为整个人口都受到了影响。项目管理的影响评估2.5死亡率是基于队列而不是时间序列证据，因为这样可以估计损失的寿命年数。18，19然而，大多数队列证据来自北美或西欧。我们的研究发现，短期关联发生在全球范围内，支持了基于全球队列估计的推广19同时也表明可能存在一些异质性。
我们的研究扩展了文献，回顾了短期暴露于PM对健康影响的证据2.5来源于时间序列研究。近年来，单城市和多城市研究的数量从2005年的55个大幅增加11到本综述中确定的110。2009年，美国环境保护署(EPA)总结了主要针对美国人群的研究证据5出版于2002年至2009年5月。同样在2009年，美国心脏协会发布了一份关于颗粒物空气污染对心血管疾病影响的最新声明，其中包括2009年3月发表的时间序列研究的证据。6最近的一次回顾是在2012年8重点研究项目管理2.5在2010年10月之前的科学引文数据库中索引的组件。我们的研究补充了这些先前的综述，为更大、更近期的(在医学数据库中检索到2011年5月)和更广泛的文献提供了荟萃分析，其中包括不考虑地理位置和疾病结局的研究。
在所研究的五个世卫组织区域中，我们对全年龄、全原因死亡率的总结估计值为0.25%至2.08%，总体估计值为1.04%，与Levy的七项研究得出的1.2%的总结估计值相当等．8虽然我们发现了跨区域特定估计值存在统计异质性的证据，但这两个值都与短期暴露于细颗粒物造成的死亡风险一致。世卫组织各区域间效应估计差异的原因值得进一步调查，但可能反映了人群脆弱性和(或)来源、污染物混合物和污染监测的不同毒性的差异。
我们发现呼吸道死亡率(1.51%)比心血管死亡率(0.84%)的相关性更大，这一发现在所有世卫组织区域都有观察到，EPA在其综述中也报告了这一发现。5然而，EPA注意到PM之间的关联的一致性2.5心血管疾病死亡率和发病率结果以及呼吸系统疾病缺乏这种一致性。我们只能通过比较死亡率和入院率的相关性来评估一致性的程度。对于心血管疾病，我们对PM的总体总结估计2.5入院率和死亡率具有可比性，证实了EPA报告的一致性，尽管我们注意到包括北美在内的每个结果的特定区域的总结估计值之间存在重大分歧。我们还注意到，在欧洲和西太平洋地区的三个单城市研究中观察到65岁以上成年人中风入院的负相关性(尽管在统计学上不显著)。对于呼吸道疾病，我们发现PM的总体总结估计值2.5死亡率和入院率具有广泛的可比性，尽管呼吸系统入院的总结估计大约是死亡率的三分之二，由于北美单城市研究报告的负相关性，总结估计的CI横跨0%。然而，我们注意到，虽然死亡率和入院使用相同的ICD代码，但它们的使用方式是不同的——前者是潜在的死亡原因，后者是入院的直接原因。这可能会影响某些类别的可比性，如肺炎或心力衰竭，尽管它们仍属于广泛的心血管或呼吸系统范畴。
我们研究的主要优势是:(1)一种协议驱动的方法，用于元分析的效果估计的识别、编码和选择，以最大限度地减少整个审查过程中的选择偏差;(2)纳入有足够估计可用于元分析的所有健康结果;(3)不受研究地点或语言的限制;(4)根据世界卫生组织区域对结果进行分层。然而，与其他综述一样，我们的研究受到以下因素的限制:(1)为了便于定量荟萃分析，需要数值而非图形的数据表示;(二)作者对发表结果的选择;(3)没有对“灰色”文献进行评估。因此，评估本文提出的推论和定量估计在多大程度上受到了小研究偏倚的影响是很重要的，这一过程导致发表的文献不能代表全部证据。20.
我们对小型研究效应(一个通用术语，也包括发表偏倚和一系列其他潜在偏倚)的分析，21表明这可能是单城市和多城市估计的元分析中的一个重要问题。前者先前在PM的时间序列研究中已被注意到1011但是，多城市估计的元分析也会受到类似的影响，这是一个新发现。Sterne等建议在大型研究(如多城市时间序列研究)中投入更多的时间和金钱意味着这些研究更有可能具有较高的方法学质量，即使结果是负面的也更有可能发表。21Sterne等还注意到，“修整和填充”程序在相当大比例的荟萃分析中发现了“缺失”的研究，即使在没有偏倚的情况下。因此，该程序的应用可能意味着对不存在的研究进行添加和调整，以应对仅仅由随机变化引起的漏斗图不对称。我们发现，“修剪和填充”调整大大降低了PM之间关联的量级和精度2.5和心血管死亡率，因此应谨慎解释，特别是考虑到从Begg和Egger试验和漏斗图中得到的不显著的p值图3．
我们研究方法中的其他潜在偏差来源可能是:(1)从个别论文中选择的估计;(2)荟萃分析的研究估计的选择。由于研究人员倾向于在不同时间间隔评估暴露与健康事件之间的关联，前者可能产生偏差。为了解决这个问题，我们使用了一个独立于关联方向的评估选择协议。在以前的工作中，这已被证明不会引入偏差，但增加了估计间的异质性11因此，我们认为我们不太可能夸大了关联的大小。我们选择用于元分析的估计值(从可用的估计值中)的方案同样没有考虑关联的方向，而是基于地理覆盖、发表日期和研究周期的长度进行选择。它还确保没有一个地点在汇总估计中出现超过一次。虽然我们的方法只是可以采用的众多分析策略之一，但我们相信得出的总结估计不太可能有系统性的偏差，因为我们的选择标准都不包括个别研究效应估计的方向或大小。这些问题的相关性怎么强调都不为过，因为荟萃分析的结果在支持在全球健康影响评估中使用较有限的队列数据方面可能很重要。19
我们的综述指出了短期暴露于每日PM浓度之间的不利关联2.5以及一系列疾病和年龄组的每日死亡率和住院率，这支持继续采取政策措施控制PM2.5全球水平。然而，我们注意到，这些关联的证据集中在世界上少数地理区域，也仅限于更广泛的疾病类别。还需要在其他发达国家，特别是亚洲和东欧进行进一步研究，以证实所观察到的关联。此外，包括具体而非广泛的疾病类别的新研究将增加对高危人群的了解，也可能增加我们对影响机制的理解。此外，需要进一步研究世界不同区域的效果估计存在差异的原因，因为它们可能与政策措施的制订有关。我们的研究结果还表明，为了健康影响评估的目的，应该对多城市和单城市研究结果中的小研究偏倚进行一些考虑和调整。
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
确认这是由卫生部政策研究项目委托进行的独立研究。本文所表达的观点不一定代表本部门的观点。
贡献者所有作者都为研究的设计和论文的起草做出了贡献，并已看到并批准了最终版本。数据分析由RWA进行。
资金卫生署政策研究计划(002/0037)。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。