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摘要
背景轻度哮喘运动性支气管狭窄(EIB)通常是接受吸入短效β2按需使用激动剂(SABAs)。
目标该假设是，布地奈德和福莫特罗的需求相结合减少EIB同样以布地奈德吸入规律，更有效的比特布他林吸入需求。
方法六十六名哮喘患者(> 12岁)与验证EIB随机需求特布他林(0.5毫克),普通布地奈德(400μg)和特布他林(0.5毫克)的需求,或结合布地奈德(200μg) + formoterol(6μg)在六周的需求,双盲,与这些相应平行的组织研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00989833)。这些病人被要求每周进行三到四次工作。主要的结果是EIB 24小时后的研究药物的最后剂量。
结果常规布地奈德或布地奈德+福莫特罗按需治疗6周后，最后一次用药后24小时，运动后1 s下降的最大用力呼气量分别为6.6%（平均值：95%可信区间-10.3～-3.0）和5.4%（-8.9～-1.8）。这种效果优于按需吸入特布他林（+1.5%；-2.1至+5.1）。布地奈德+福莫特罗组的布地奈德总剂量约为常规布地奈德组的2.5倍。三组患者对额外药物的需求相似。
结论布地奈德和福莫特罗需求的组合通过在大小为常规布地奈德治疗的相同的顺序减少EIB尽管基本上降低总类固醇剂量，提高哮喘控制。这两种治疗方法均优于特布他林的需求，这并没有改变锻炼支气管响应。结果质疑处方SABAS为轻度哮喘的唯一治疗EIB的建议。
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关键信息
关键问题是什么?
是否随需随布地奈德的联合治疗/福莫特罗改善哮喘控制由运动诱发支气管收缩（EIB）的评估？
底线是什么？
吸入激素(ICS)的组合和长效β2按需产量激动剂（LABA）更好哮喘控制比短效β2激动剂(SABA)的需求，是不低于常规ICS治疗。
为什么要读下去？
目前的建议，用SABA按需治疗EIB，作为轻度哮喘患者的唯一药物，并不能随着时间的推移改善支气管对运动的反应，因此可能会受到质疑。使用ICS/LABA组合的按需治疗可改善哮喘控制，并且应被视为常规ICS治疗的患者的替代方案。
介绍
运动诱发的支气管收缩（EIB）是哮喘的共同特征1运动引起的症状对日常生活有很大的影响。2哮喘药物可以减轻运动引起的症状，提高身体素质3.但是，尽管按照目前的指导方针进行治疗，1许多哮喘患者的症状与体育锻炼有关。
在当前推荐吸入短效β2激动剂（SABAS）都主张谁的经验EIB尽管以其他方式控制哮喘患者和患者在其中锻炼是哮喘症状的唯一触发。1在疾病控制不足的患者中，尽管吸入β2运动前的激动剂，添加控制药物，吸入糖皮质激素或抗白三烯是推荐的。1在现实生活中，可能很难确定何时应该引入控制器药物。
β受体激动剂，前锻炼或EIB发生时，减少甚至消除了EIB的吸入。4在连续处理β的保护作用2针对EIB的激动剂随着时间的推移而减少，并且在几周的治疗后不能提供与第一次剂量后相同的保护作用。5,6急速免疫法对β的保护作用2激动剂已被证实可用于甲氧胆碱引起的支气管收缩，5腺苷,6运动7,8还有过敏原。9
本研究的目的是评估三种不同的治疗方案对哮喘控制的效果，通过对运动的反应而不是支气管扩张剂治疗。因此，目的不是研究治疗对EIB的直接影响。目前推荐的治疗,普利吸入对需求(即前培训和缓解症状)与常规治疗相比,吸入糖皮质激素和β2按需激动剂和吸入糖皮质激素和快速长效β的固定组合2激动剂(LABA)只在需要时吸入。我们提出,对需求的固定组合提供了更好的哮喘控制比单药治疗β2受体激动剂对需求和非劣常规治疗与吸入糖皮质激素β2受体激动剂。
材料和方法
学习规划
在一项随机、双盲、双假人、平行组、6周的试验中，研究了三种治疗方案对患有轻度哮喘的成人和青少年的保护作用。治疗方案如下:
每日一次常规安慰剂，按需固定组合200μg布地奈德和6.0μg福尔莫特罗计量剂量（塞班科特，阿斯利康公司，瑞典）；
按需每日一次常规安慰剂和500μg特布他林计量剂量（Bricanyl、阿斯利康AB）；
regular inhalation of 400 μg budesonide metered dose (Pulmicort, AstraZeneca AB) once daily and 500 μg terbutaline metered dose (Bricanyl, AstraZeneca AB) on demand.
按需手段在运动前和在任何时候症状缓解吸入研究药物。与会的指导受试者在6周的治疗期进行体育锻炼，每周三到四次。
该试验在瑞典和挪威的10个研究地点进行。所有研究对象在随机化之前都参加了两次筛选访问。
在第一次访问一个标准的皮肤点刺试验，肺功能检查，身体检查，生命体征控制，人口学，病史和伴随药物控制中进行，并且在哮喘控制问卷5（ACQ5）完成。合格的受试者接受了在跑步机上运动最大的考验。
第二次访视时，在跑步机上进行6 min标准化运动试验，最大有氧能力为90%，同时呼吸干燥空气。10如运动后用力呼气1 s (FEV)1)较运动前值降低≥10%，纳入患者。
在第三次访问该患者被随机分为三个治疗方案之一。Three weeks and 6 weeks after randomisation an exercise test, identical to visit 2, was performed (图1)。
研究设计。
主题
符合条件的受试者为年龄≥12岁的轻度哮喘门诊患者，1有EIB病史，每周使用4次FEV缓解哮喘症状1>为预测正常值的80%11,12并定期进行体育锻炼(每周至少三次)。吸烟者和去年戒烟的前吸烟者被排除在外。其他排除标准包括:使用抗炎哮喘药物治疗(研究者的判断)、在研究前一个月使用口服糖皮质激素以及哮喘以外的重大疾病。
所有患者均提供书面知情同意书。该研究得到了斯德哥尔摩伦理委员会(D5890L00032)和挪威东南部卫生区域伦理委员会的批准。该研究在ClinicalTrials.gov (identifier)上注册NCT00989833)。
肺量测定法
肺功能是根据欧洲呼吸学会/美国胸科学会的指导原则测量的。188bet官网地址13该肺活量计进行了校准每天的基础上。如果FEV1在预测值的75%至80%之间，在吸入0.4 mg沙丁胺醇15分钟后重复肺活量测定。如果沙丁胺醇引起FEV升高1<12% of the preinhalation value and <200 mL, the patient proceeded to the maximal exercise test.
皮肤针刺试验
以组胺(10mg /mL)为阳性，稀释剂为阴性对照，用10种常见过敏原(丹麦哥本哈根ALK Abello Soluprick SQ过敏原溶液)进行皮肤针刺试验。正响应指定为一个车轮≥3毫米。
极限运动测试
一个maximal exercise test was performed on a treadmill while breathing ambient air according to a predefined protocol starting at 50 W, which was then increased by 10 or 15 W (depending on body weight) every minute. Heart rate was monitored by ECG and registered during the last 15 s of each workload level. Dyspnoea and leg fatigue were registered according to the Borg CentiMax scale (CR100) at every second workload.14记录最大心率和停药时的工作量。
标准化的运动试验
一个6 min standardised exercise test was performed at approximately 90% of maximal aerobic capacity (based on the maximal exercise test at visit 1) while breathing dry air (Aiolos Astmatest, Aiolos Medical AB, Karlstad, Sweden). Exercise was identically performed on a treadmill at visits 2, 4 and 5.10在运动过程中，患者戴着鼻夹，通过一根连接到装有干燥空气的气瓶的管子呼吸。FEV1分别于运动前15min、吸入特布他林后1min、5min、10min、15min和30min测量(≥15岁患者为2mg，小于15岁患者为1mg)、FEV115分钟后测量。
如果在访问4或5的运动试验是在访问2中定义的规定端点之前完成，患者改期另一个测试或研究（研究者的选择）排除在外。
在运动测试前24小时不允许使用哮喘药物。患者被要求在试验前24 - 48小时进行体育锻炼，并在试验前24小时内放弃体育锻炼。
哮喘症状日记记录
在第三次就诊时，患者可以使用电子日记（统一资源定位（URL））记录每天的体力活动、哮喘症状和所需药物的使用情况。哮喘症状的评分范围为1-5分，分数越高，说明哮喘控制力越差。
在第1次、第3次、第4次和第6次就诊时完成了ACQ5的缩短版本。15
结果措施
主要结果变量为运动后FEV最大减少量的变化1在6周的治疗后进行标准化运动测试，在测试前24小时内不使用任何药物，并与预处理结果进行比较。
次要结果变量为运动后最大FEV的改变1下降后3周，ACQ5，病人报告的症状和使用的研究药物吸入之前的培训课程和症状缓解。
安全性结果的措施包括不良事件，严重不良事件及生命体征（脉搏和血压）的变化。
统计分析
结果显示为平均值±标准差或95%可信区间。运动后FEV的最大变化1before and after 6 weeks of treatment was analysed by analysis of covariance, with treatment as a factor and the baseline value of the post-exercise FEV1治疗作为协变量之前。二级变量进行了类似的分析，用于评估的治疗方法随着时间的保护作用。所有的分析都预先规定。
根据以前的结果，对于福莫特罗/布地奈德组对EIB保护和定期布地奈德组之间的比较的非劣效性限制被定义为运动后FEV的差异1下降< 7.28%。16非自卑感分析是基于66名随机患者的样本量，80%的功率，假定SD为7.13(由Jonasson估计)等16）用5％的显着性水平。统计分析采用SAS V.9.2（SAS研究所公司）进行。由中央随机化系统（GRAND，阿斯利康AB）产生随机化的信封。
结果
患者和基线特征
患者于2009年9月至2010年7月登记。共有189名患者接受了资格评估，其中66人被随机分配到研究治疗中。排除的原因是运动后的FEV1下降<10%在第2次来访(n=94)，一个基线FEV1<来访1预测值的80% (n=9)，其他疾病(n=8)，明确需要持续吸入类固醇治疗(n=6)和其他未说明的原因(n=6)。
59例患者在第5次随访时获得了主要的结果数据。结果和安全性分析来自于第5次访问时数据缺失的患者(n=7)，从第4次访问时开始进行，并纳入66例患者的完整分析集。其中4名患者被排除在方案分析集之外，3名布地奈德组的患者由于不遵守维持布地奈德治疗，1名布地奈德+福莫特罗组的患者在大多数日子里服用了额外的药物。
患者的特征中提出表1。与其他组相比，布地奈德/福莫特罗组有更多的戒烟者，但肺功能在戒烟者之间没有差异(FEV)1预测值的99.4±11.9%;FEV1/肺活量(FVC) 0.81±0.06;不吸烟者(FEV)1预测值的98.6±10.2％;FEV1/ FVC 0.80±0.08）。比哮喘其他相关医疗条件的27例患者（最常见的是过敏性鼻结膜炎和鼻炎）被发现。
运动测试
The maximal workload at the maximal exercise test was 246.4±61.7 W. Mean maximal leg fatigue Borg score was 81.0±24.0 and the maximal dyspnoea score was 89.1±22.4, indicating breathlessness limiting physical performance rather than leg fatigue.
与治疗前进行的运动试验相比，运动后最大FEV1治疗6周后下降5.4%(平均值;布地奈德/福莫特罗按需治疗组的95% CI为8.9 - 1.8，常规布地奈德组为6.6%(- 10.3 - 3.0)，特布他林按需治疗组为1.5% (- 2.1 - +5.1)(表2,图2)。与预处理结果相比，布地奈德/福莫特罗随需治疗组的EIB降低了28.5%，常规布地奈德组降低了38.6%，特布他林随需治疗组在治疗6周后增加了8.9% (表2)。
最大运动后的FEV下降1与运动前的基线值(即随机化时的值)和治疗3、6周后的值相比，该组按需吸入常规安慰剂和特布他林，按需服用常规布地奈德和特布他林，按需服用常规安慰剂，并按需服用布地奈德+福莫特罗
1 s用力呼气量（FEV1)在跑步机上进行6分钟的标准化运动测试之前和之后，同时呼吸干燥的空气，治疗前(上面板)和治疗后6周(下面板)三种不同的治疗。
治疗对运动后的效果FEV1特布他林按需给药组、布地奈德/福莫特罗组(p=0.017)和常规布地奈德组(p=0.026)下降幅度不同。
一个fter 3 weeks a small reduction in EIB was observed in the budesonide/formoterol group (p=0.051) and the regular budesonide group (p=0.113) but not in the terbutaline group (表2)。
最大运动后FEV1与布地奈德/福莫特罗按需治疗组相比，6周后下降1.2%，支持常规布地奈德治疗。与常规布地奈德治疗相比，按需联合治疗的非劣效性被证明是主要的结果变量(图3)。
定期示范non-inferiority之间布地奈德(400μg日报)和特布他林(0.5毫克)需求与布地奈德的结合(400μg)和formoterol(6.0μg)每协议人口的需求。FEV1，1 s用力呼气量。
对其他变量的影响
经过6周的治疗，哮喘得到了很好的控制(ACQ5，表3)。运动组的症状评分较低，而非运动组的症状几乎为零(表3). 两组患者在任何就诊时的症状和ACQ评分均无差异。
吸入布地奈德的每日剂量是平均393μg常规吸入布地奈德组和163μg组谁对需求的组合(表4). 在运动前和症状缓解前，三组患者对额外药物的需求相似(表4)。
安全
所有治疗均耐受良好，无药物相关不良事件或严重不良事件报告。没有病人因为不良事件而停止治疗。患者报告的最常见的不良事件(n=66)是普通感冒、咳嗽、咽喉痛和肠胃炎。
讨论
在这项研究中，经24小时无任何药物治疗后的运动测试评估，按需吸入布地奈德和福莫特罗联合用药6周的治疗方案在减少EIB方面优于按需吸入SABA。此外，按需吸入布地奈德/福莫特罗治疗6周后，EIB的降低不低于每日吸入布地奈德。这一发现清楚地表明，每周三到四剂联合治疗足以提供良好的哮喘控制，这意味着对于轻度哮喘患者不需要定期吸入皮质类固醇(ICS)治疗。
根据目前的指导方针,患者EIB应该吸气快速β2运动前的激动剂和如果缓解药物需要一周两次以上，应考虑与ICS的常规控制性治疗。1我们的研究包括轻度哮喘患者在吸入人根据主治医生，谁吸入缓解药物达一周四次类固醇没有说明。这些患者经常吸入一个β2作为锻炼程序之前激动剂，这意味着治疗的确切需要的是不知道的。在临床实践中，这些患者往往对需求的唯一药物快速SABA或LABA治疗。在本研究中，所有三组患者似乎已经很好地控制从临床来看哮喘，因为他们的额外药物的消费大约每周一次吸入或每两周。这表明，布地奈德/福莫特罗组中得到的良好的结果不能由较高数量的额外的吸入的进行说明。
一个lthough terbutaline protected against EIB when inhaled on demand throughout the study, as indicated by the low symptom scores even on exercise days, the bronchial response to exercise was unaltered, or even slightly increased, after 6 weeks of treatment with inhaled terbutaline on demand as monotherapy. As the symptom scores did not differ between groups on the exercise days, the patients did not seem to perceive a difference in the protective effect between terbutaline and budesonide/formoterol when inhaled prior to exercise. However, the results clearly indicate that treatment with the combination on demand provides better protection for occasional, unplanned exertion than terbutaline on demand as monotherapy. Continuous treatment with a β2激动剂可以增加对乙酰甲胆碱支气管响应17和锻炼。18此外,醋甲胆碱诱导支气管反应的增强重复吸入低剂量的过敏原是中和的挑战的类固醇(布地奈德)和快速β2激动剂(福莫特罗)，但不能单独吸入福莫特罗。19因此有许多研究表明β的常规治疗2随着时间的推移，单独使用激动剂对气道反应性没有益处。与这些研究结果,本研究是在协议与β治疗2激动剂单独并未改变气道反应演习随着时间的推移。我们的结论是单用一个β2按需给药的激动剂，在较严重的哮喘中并不经常使用，20 - 22轻度哮喘患者也可以避免。
在我们的研究中，接受布地奈德的组对EIB的长期保护作用相似，表明按需吸入布地奈德+福莫特罗并不比常规的每日皮质类固醇治疗差，尽管总皮质类固醇剂量低2.5倍。布地奈德和福莫特罗联合使用，作为维持和缓解治疗，比定期吸入布地奈德和福莫特罗联合使用快速作用的支气管扩张剂作为缓解剂更有效地防止病情恶化和症状。23-26在所有这些研究中，ICS/LABA联合作为维持和缓解治疗被给予。这种治疗策略已经被用于更严重的哮喘患者，也就是说，那些需要常规的吸入性类固醇和LABA联合治疗的患者。首次表明，在哮喘和EIB患者中，按需使用ICS/LABA联合治疗不亚于常规ICS治疗，这表明在轻度哮喘患者中，按需使用联合治疗是常规皮质类固醇治疗的替代。
It could be argued that 6 weeks of treatment may be too short to achieve the full effect of the steroid on EIB and that the dose of budesonide may be too low to achieve maximal effect. In a 3-month study of children with a history of wheezing, but not documented EIB, a daily dose of 400 μg of beclomethasone dipropionate totally abolished post-exercise bronchoconstriction after 1 month of treatment.276周的吸入布地奈德,1600μg日报,降低了投资银行与安慰剂比较的成年人。28哮喘患儿治疗3周后EIB降低29在另一个儿科研究每日剂量的200μg fluticasone降低投资银行在4周的治疗。30.The effect of inhaled steroids on EIB thus appears after a few weeks of treatment, indicating that 6 weeks of treatment is sufficient for a study of this type.
一个high dose of budesonide (1600 μg/day) reduced EIB by 17% in adult patients with asthma who had a pretreatment post-exercise FEV1下降了26%。28在我们的研究中，运动后FEV1随机化前的下降为15-18%，表明患者有轻度哮喘，没有很大的改善空间。虽然对儿童的研究明确表明，吸入类固醇对EIB的影响在低剂量时出现，但我们不能排除在接受常规治疗的组中使用更高剂量的布地奈德会进一步改善结果的可能性。目前的数据不允许对布地奈德/福莫特罗合用随需用药与预防EIB之间可能的剂量-反应关系得出任何结论。
总之,轻度哮喘吸入皮质类固醇和长和快速β2按需使用的激动剂在减少EIB方面优于单独使用吸入的SABA。此外，在这些患者中，按需吸入联合用药并不比单独使用皮质类固醇的常规治疗差，尽管皮质类固醇的剂量降低了2.5倍。这一结果可能对轻度哮喘患者的治疗指南有指导意义。
参考
脚注
贡献者吉隆坡:研究设计。NL, BD, LB, TP, GH和KHC:病人招募，登记，随机化和随访。LJ和TE:数据的收集。LJ:统计分析。NL, LJ, TE, GH, TP, LB, BD, KHC和KL:手稿的分析，数据的解释和写作。
资金这项研究是由阿斯利康公司赞助的。
相互竞争的利益NL曾担任过演讲人和/或参与过武田公司安排的教育活动。在过去5年里，LB曾在Aersonett、Aerocrine、Almirall、Andre-Pharma-Chiesi、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、GSK、Meda、MSD、Niigard、Nycomed、Novartis和Takeda等公司的顾问委员会和/或作为演讲者和/或参与教育工作。在过去五年，屋宇署曾有一次或多次担任谘询委员会委员及/或担任讲者及/或参与由Actelion、Meda及Novartis安排的教育活动。在过去5年里，TP曾在Meda、GSK和ALK组织的MSD咨询委员会担任过一次或多次顾问，并担任过教育方面的演讲者。GH与本文没有利益冲突。KHC与目前的手稿没有利益冲突。过去3年，他曾在勃林格-殷格翰(Boehringer - Ingelheim)、梅达(Meda)和奈科米德(Nycomed)的咨询委员会任职。他曾为勃林格-英格海姆、Meda、奈科美和默克公司做过讲座。他已经从挪威东南部的卫生局获得了无限制的研究资助。在过去的5年里，KL曾在阿斯利康、勃林格公司、葛兰素史克、Meda、MSD、Nycomed、诺华、武田和辉瑞制药等公司的咨询委员会和/或教育委员会中担任过一次或多次的顾问和/或演讲者和/或教育工作者。 Kjell Larsson has also received unrestricted research grants from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, and GSK.
病人同意书获得。
伦理批准斯德哥尔摩伦理委员会(D5890L00032)和挪威东南部卫生区域伦理委员会。
出处和同行评审不是委托;外部同行评议。
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