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抽象的
背景通过吸入向抗癫痫抗生素递送铜绿假单胞菌- 具有非囊性纤维化（CF）支气管扩张的血栓性受试者是CF支气管扩张成功开发的治疗策略的逻辑延伸。用于吸入（DRCFI）的双释放环丙沙星含有脂质体环丙沙星，配制以优化气道抗生素递送。
方法II期，为期24周的澳大利亚/新西兰多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对42例过去12个月内肺加重≥2次且环丙沙星敏感的成人支气管扩张患者进行了研究P绿脓杆菌在筛选。受试者在休息时的三个治疗周期中接受DRCFI或安慰剂。主要结果是痰液变化P绿脓杆菌处理周期1(第28天)结束时的细菌密度，通过改良治疗意图(mITT)进行分析。关键的次要结果包括安全性和首次肺加重的时间——在达到肺加重终点后，受试者停用研究药物，但仍留在研究中。
结果DRCFI的平均值为4.2 (3.7)log10CFU / G还原P绿脓杆菌第28天的细菌密度(vs - 0.08(3.8)安慰剂，p=0.002)。DRCFI治疗将时间推迟至首次肺加重(中位134 vs 58天，p=0.057 mITT, p=0.046每个方案)。与安慰剂组相比，DRCFI耐受性良好，全身性不良事件发生率相似，但肺部不良事件较少。
结论每日一次吸入DRCFI在非cf型支气管扩张和环丙沙星敏感的成年人中显示了有效的抗假单胞菌微生物疗效P绿脓杆菌．在这种适度大小的II期研究中，DRCFI也耐受良好的耐受性和延迟时间，以便在每种方案群体中首先进行肺癌。
- 支气管扩张
- 呼吸道感染
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关键信息
关键问题是什么?
一次每日吸入双释放脂质体CiProfloxacin配方，降低了在非囊性纤维化支气管扩张受试者中的气道细菌载荷，至少有一个环氟苯胺敏感性铜绿假单胞菌菌株，没有耐受性问题?
什么是底线？
用于吸入的双释放环丙沙星出现良好的耐受性，导致气道降低P绿脓杆菌细菌载荷。
为什么要阅读？
在每个方案人群中，吸入双释放环丙沙星也延迟了首次肺加重的时间，这是一个关键的次要指标。
介绍
非囊性纤维化（CF）支气管扩张仍然是迄今为止少量验证福利和许可疗法的条件。需要精心设计的随机对照试验，以通知临床管理是优先事项。肺动脉铜绿假单胞菌非CF支气管扩张的感染与更糟糕的生活质量有关，1更肺的恶化2肺功能越来越快。3.通过吸入将抗癫痫抗生素直接递送到这些受试者的呼吸道代表逻辑治疗范式和这种方法在CF中的经过验证的疗效4提供了一个吸引人的蓝图。然而，迄今为止，将已证实的CF疗法转化为非CF支气管扩张的尝试都不成功。无论是重组人DNase I还是吸入妥布霉素溶液(TSI/ TOBI)都不能改善该患者群体的临床结果。5，6
尽管非CF支气管扩张中的微生物功效，吸入的TOBI增加了呼吸不良事件（AES）。6这种微生物和临床疗效的解耦已经在另一个随机对照研究中转载于托比的另一个随机对照研究中7以及在其他研究中证实的TOBI耐受性差8和替代染发蛋白解决方案。9吸入氨基糖苷类抗生素在非cf支气管扩张中的耐受性差可能与吸入过程中接触呼吸道的高浓度抗生素有关，最近的一项研究中报道的低剂量庆大霉素雾化治疗的较好结果似乎支持这一观点。10
吸入抗生素的脂质体包封可在不牺牲微生物疗效的情况下改善耐受性，因为在吸入过程中尽量减少与气道直接接触的游离抗生素量，但仍可向下气道释放足够的药物剂量。吸入用双释放环丙沙星(DRCFI, Pulmaquin;Aradigm公司，Hayward, California, USA)是脂质体和游离环丙沙星的混合物。该配方是为了优化气道输送特性而开发的，其特点是即时有效剂量(自由成分)和持续输送超过24小时(脂质体包裹成分)。
临床前研究证实了吸入脂质体环丙沙星良好的药代动力学特征。在动物模型中，脂质体成分在吸入约12小时后具有肺清除率半衰期11(游离环丙沙星约1小时)12支持一次每日给药。另外，吸入脂质体CiProfloxacin在致命肺的小鼠模型中对未封装的环丙沙星表现出优异的疗效Francisella Tularensis.感染。12DRCFI的人类研究证实了大约10小时的系统半衰期，痰中的半衰期持续高于20μg/ g至22小时。13一阶段和II研究计划（全面审查）14)提示本研究评价的DRCFI处方和剂量的最佳药代动力学特性和微生物疗效。
orbit2(每日一次呼吸性支气管扩张吸入性治疗)是一项为期24周的II期疗效和安全性研究，其主要目的是评估28天吸入DRCFI的微生物疗效。选择24周的总研究时间，以提供评估安全性、耐受性和产生肺加重数据的机会。考虑到先前在非cf型支气管扩张患者中发现的吸入疗法增加了呼吸道AEs的风险，5 - 9达到肺加热终点的受试者从进一步暴露于试验药物（但仍然在研究中）停止，以减轻与DRCFI类似的任何可能性的可能性。
方法
有关所有方法的完整详细信息，请参阅在线数据补充。
主题
临床稳定的成年人，CT扫描证实有支气管扩张，P绿脓杆菌符合条件的是在过去12个月内需要抗生素治疗的气道感染和≥2次肺部加重。排除CF、支气管肺曲霉菌病或肺部非结核分枝杆菌感染。至少一种环丙沙星敏感P绿脓杆菌在14天的筛选期间，需要从痰液中培养菌株，以便进行随机分组。本研究由每个研究地点的伦理委员会审查批准，所有受试者均提供书面同意。
研究设计和程序
这是一个24周，多方形，随机，双盲，安慰剂对DRCFI在澳大利亚和新西兰的11个地点进行的DRCFI研究。符合条件的受试者是居中随机的1：1，在前述12个月内由肺癌的数量（2-3或≥4）分层。DRCFI由脂质体CiProfloxacin组成，用于吸入（150mg在3mL）和游离环丙沙星（60mg，3mL），各自在单独的小瓶中提供。匹配的安慰剂由对照脂质体（15mg为3mL）和生理盐水（0.9％，3mL）组成。主题nebulised DRCFI or matching placebo once-daily through a PARI LC Sprint powered by a PARI Turbo Boy-S compressor (PARI, Richmond, USA) for up to three treatment cycles of 28 days ‘on’ inhaled therapy, 28 days ‘off’ (figure 1; see online data supplement). Trial medication was discontinued once subjects reached the pulmonary exacerbation endpoint although subjects remained in the study and continued trial visits and assessments. Hence, all subjects (excepting subjects who withdrew from the study for AEs prior to experiencing pulmonary exacerbation) contributed to pulmonary exacerbation data.
受试者在2周、4周和每4周复查一次。每次来访的评估包括肺活量测定、痰液收集、6分钟步行试验(6MWT)和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。在每个“开启”期结束后24小时收集痰液，并在室温下转移15在收集当天通过快递送到中心实验室(Dorevitch Pathology, Melbourne, Australia)。病原体的培养和鉴定，P绿脓杆菌定量细菌学和环丙沙星最小抑制浓度测量P绿脓杆菌分离物进行。15对于定量细菌学，用苯磺酸（Skoid，BasingStoke，UK）均化1：1均化并用无菌盐水顺序稀释。将10μl样品接种到巧克力琼脂上并孵育24小时。记录了含有30-300离散菌落的最低稀释板的菌落形成单元（CFU）计数。
结果
主要疗效变量是痰量的平均变化P绿脓杆菌细菌密度（如日志10CFU / g痰）从基线到第一个治疗循环的末端（第28天），与安慰剂的治疗进行比较并在完整的分析集上评估（所有受试者接受至少一剂研究药物的受试者，以下改性治疗意图，露台）。二次结果措施包括第一次肺癌，强制呼气量在1 S（FEV1），6MWT，SGRQ，安全性和耐受性。协议定义的肺化加剧，使用FUCHS标准的修改，16被定义为以下九个症状或迹象中的至少四种症状或迹象：痰液生产（体积，颜色，一致性或血液淋病），呼吸困难，咳嗽，发烧，喘息，运动耐受性（或疲劳/嗜睡/萎靡），FEV1或FVC下降至少10％，胸部射线照片的新变化和胸部听起来的变化。
数据分析
使用导频数据（未发布）效果的估计，需要40个受试者来演示4个日志10CFU / g（SD 3.5）主动和安慰剂臂之间的差异，90％功率为0.05显着性水平。通过分析具有对年肺加速作为阻塞变量的影响的协方差，评估了主要结果，通过作为阻塞变量，基线值P绿脓杆菌细菌负荷作为协变量和治疗效果。还进行了每种协议分析（定义为没有经历主要协议偏差的所有随机患者）。Kaplan-Meier生存曲线评估了肺癌的时间。鉴于肺癌肺癌后的研究药物试验设计，虽然在审判期间收集数据，但在第28天预先确定大多数结果的数据分析。
结果
2009年11月至2010年9月期间，筛选了70个科目，并随机筛选了42名科目，42名（22个安慰剂和20个DRCFI）（见图1用于试流和表格1病人的人口统计)。尽管没有培养，还是随机选取了一个单一的受试者P绿脓杆菌违反规定进行筛选。所有42名随机受试者都纳入了mITT分析，其中39人(93%)在第168天的最后一次来访时完成了评估。
试验流程图（AE，不良事件; CFU，殖民地形成单位; DRCFI，双释放环丙沙星用于吸入; MITT，修饰的治疗意图; PEX，肺化加剧;在随机化后，N是指继续接受试用药物的受试者的数量尽管鼓励所有受试者继续进行试验评估，但在第168天完成）。
DRCFI导致了重大减少P绿脓杆菌第28天的细菌密度与安慰剂相比(−4.2±3.7 vs−0.08±3.8 log)10cfu / g，p = 0.002;图2）。限制分析对每种协议群体显示出类似的，统计学上更强的治疗效果（P <0.001）。从第14天的第一次访问，早期看到细菌密度的降低。在随后的“关闭”期间，痰液的增加P绿脓杆菌细菌计数接近基线。尽管随着试验的进行，越来越多的受试者不再吸入积极治疗，但在随后的每个DRCFI治疗(“ON”)期间，仍然可以看到细菌计数的平均减少。
平均痰液变化铜绿假单胞菌在研究的24周内，对DRCFI和安慰剂组在改良意图治疗(mITT)人群中的细菌密度进行了比较。(虚线代表安慰剂，实线代表DRCFI;请注意，这里提供的数据来自仍在使用试验药物的两名受试者和因肺部恶化而退出试验药物者;*p<0.05， **p<0.01， ***p<0.001比较DRCFI组和安慰剂组与基线相比细菌密度的变化;CFU:菌落形成单位;DRCFI，吸入用双释放环丙沙星)
在第168天，在DrCFI集团中经历了17例（77％;所有必需的抗生素治疗）的肺癌，并在DRCFI集团中进行了11名（55％; 8个所需的抗生素治疗）。后HOC分析显示，需要抗生素的受试者的总体比例DRCFI组（8（40％）Vs 17（77％）或0.2,95％CI 0.04至0.89，P = 0.027，P = 0.027，P = 0.027，P = 0.027，P = 0.027，P = 0.027）。在每组中的三个受试者接受静脉内抗生素。Kaplan-Meier分析肺癌的中位时间为DRCFI集团为134天，安慰剂组为58天，尽管这仅取决于每种议定书群体（P = 0.057 MITT，P = 0.046），通过日志排名测试;看图3)．
Kaplan-Meier曲线与DRCFI和安慰剂组进行比较时间，以便在修正的治疗（MITT）群体中的修正意图中的第一肺癌。（虚线代表DRCFI，实线代表安慰剂;中位数134 vs 58天，P = 0.057立方厘米，每方案P = 0.046，通过逻辑测量试验; DRCFI，双释放环丙沙星进行吸入。）
两种治疗组之间没有显着差异，以改变第28天，用于包括FEV的其他结果措施1（DRCFI -0.05±0.12 VS安慰剂0.00±0.10 L，P = 0.18），SGRQ总分（DRCFI -1.3±7.16 VS安慰剂-6.4±9.8，P = 0.08）或6MWT距离（DRCFI 0.6±71.6 VS -7.6±92.3 m，p = 0.54）。
没有文化P绿脓杆菌在第28天，在DRCFI中比安慰剂（12（60％）与3（14％），或9.5％，95％CI 1.8至63.0，P = 0.003，P = 0.003，P = 0.003，P = 0.003，通过Fisher的确切试验）。新的痰病原体在研究中在12个安慰剂受试者（55％）的任何时候培养，最常见的生物Stenotrophomonas maltophilia（四个科目），荧光假单胞菌(三)和肺炎链球菌肺炎料（二）。新的痰病原体在9个（45％）DRCFI受试者中培养16场，最常见的生物麦芽滋病(五),金黄色葡萄球菌(三)和莫拉克斯氏菌属复活（二）。
的识别P绿脓杆菌8名安慰剂受试者(38%，7名中度药敏，1名耐药)和10名DRCFI受试者(50%，6名中度药敏，4名耐药)在研究期间的任何时间均出现对环丙沙星分类敏感性降低的分离株。的变化P绿脓杆菌环丙沙星至第28天的最低抑制浓度(评估鉴定出的最耐药菌株)在两组之间没有显著差异(中位数(范围)0(−0.5至+31)vs 0(−0.75至+0.5)，经Mann-Whitney U检验p=0.26)。
DRCFI耐受性良好，AEs的总发生率与安慰剂组相似。每组有3名受试者报告了严重治疗紧急AEs(所有事件均为肺加重)-没有DRCFI事件被认为与治疗相关。导致停药的呼吸相关AEs在安慰剂组中更常见(13例vs 7例)，而导致停药的非呼吸相关AEs相似(安慰剂组3例:1例肛门溃疡，1例鼻窦炎，1例皮肤移植感染;4例DRCFI: 2例恶心，1例鼻窦炎，1例疲劳)。治疗紧急AEs发生超过三个学科的手臂是:肺疾病(DRCFI 11个主题,vs安慰剂19 55%,86%),产品口味异常(DRCFI四个科目,20%和安慰剂零),恶心(DRCFI四个科目,vs 0 20%)和头痛(DRCFI某个主题,5%和安慰剂四个科目,18%)。
讨论
在该第二阶段双盲RCT，每日一次，吸入的DRCFI在非CF支气管切除对象中展示了与CiProfloxacin敏感性的非CF支气管扩张受试者的微生物功效P绿脓杆菌气道感染，没有任何可耐受性或安全问题的证据。这种微生物功效，代表CFU（4个对数折叠）的大于10 000倍，与在肺癌的肺加热结果中的阳性作用有关，并且在首次加剧（尽管仅在每个方案群体中统计学意义）和需要补充抗生素。这是吸入剂的第一个双盲，安慰剂对照研究，以证明必须认识到这是特定的，所选组的临床益处P绿脓杆菌-感染的非cf支气管扩张患者，因此研究结果不能更广泛地推广。
虽然ORBIT-2对主要结果测量的影响是巨大且明确的，但鉴于潜在的研究局限性，需要考虑对肺加重结果的影响。首先，适度的样本量会产生第一类错误的风险。其次，恶化终点的时间仅在每个方案人群中具有常规统计学意义(在mITT中p=0.057)。第三，DRCFI组年龄较大，我们不能排除受试者基线年龄的随机失衡可能影响了两组的恶化结果。然而，基线肺加重率(一个随机分组的分层变量)是匹配的。最后，本试验采用的新试验设计(受试者在第一次病情加重后退出试验药物)确实降低了一些患者获取长期安全性和耐受性数据的可能性。然而，这一设计保护了患者(考虑到该研究对象中许多先前的吸入疗法研究显示呼吸AEs增加)5 - 9然而，确保强大地捕获了初级和关键（第一次肺癌）结果措施。此外，目前研究中的药物暴露的潜在持续时间实际上基本上长于最近在CF和非CF支气管切除术中吸入抗生素的研究的规范，这主要包括单一28天的抗生素循环。6，17-21
在治疗开始后早期开发DRCFI的抗菌疗效，并用每种后续重复治疗循环观察。与DRCFI的细菌密度的降低相似于支气管扩张受试者中以前报道的6并且大大大于2.2 log10/ g在治疗4周后用CF受试者进行减少。4然而，与以往对支气管扩张的雾化TOBI研究相比，6在ORBIT-2中，与安慰剂相比，接受DRCFI的受试者呼吸相关ae较少，病情加重减少。近期报道的低剂量吸入庆大霉素单盲研究10吸入环丙沙星干粉吸入器双盲随机对照试验17还证明了在此报告的类似幅度的细菌密度减少。然而，这些研究中的两项研究评估了一系列气道病原体与评估的轨道-2相反P绿脓杆菌独自的。
DRCFI耐受性良好，用药前未使用支气管扩张剂。目前尚不清楚这是否仅仅反映了与氨基糖苷类药物相比环丙沙星耐受性的改善，因为在最近的一项研究中，环丙沙星干粉吸入剂与支气管痉挛无关。17或者是否可以进一步提高耐受性。
尽管恶化数据和呼吸AEs的改善对生活质量没有显著的积极影响，但这并不令人惊讶，因为该研究没有为此终点提供动力。有趣的是，最近报道的两项大环内酯类药物的大型研究，尽管在一些重要的临床结果上有显著改善，但也未能显示SGRQ评分在臂间有显著改善。21，22
在目前的研究中，只有受试者证明至少一种环丙沙星敏感P绿脓杆菌注册菌株，是否会在没有任何敏感菌株的受试者中出现治疗的显着益处。但是，我们预计只有抗性的受试者P绿脓杆菌在体外易感性测试中的菌株也将从这种制剂中获得临床益处，因为DRCFI实现了高度和持续的气道浓度的环丙沙星，即甚至可能克服最具抗性菌株。13此外，在CF中的毒素研究中，近30％的受试者具有抗脑霉素P绿脓杆菌这些受试者显示出了与完全敏感菌株的患者相似的临床益处。4未来的研究评估DRCFI对环丙沙星不敏感患者的临床疗效P绿脓杆菌需要。
抗微生物抗性的发育可能是任何抗生素治疗所固有的，特别是当用作慢性维持治疗时。虽然目前的研究没有表现出任何显着增加的抵抗力P绿脓杆菌分离为环丙沙星，一定程度的选择压力将是由于长期使用任何吸入抗生素，包括环丙沙星。对于具有非CF支气管扩张的个体，关键问题是长期使用吸入的抗生素（包括DRCFI）将导致临床结果的改进，超过与减少抗微生物易感性相关的风险。只有充分的动力长期研究将解决这个问题，尽管具有CF的受试者的数据表明，长期雾化抗生素的益处远远超过阻力诱导引起的任何负面结果。4，23在有数据进一步通知这种困境之前，将在非CF支气管切除术中的吸入抗生素疗法对那些经历最大的发病率的受试者来说，这将是谨慎的P铜绿假单节 -频繁感染加重的殖民地个体(即orbit2研究的人群)。
用于支气管扩张的维持策略的策略的一种进一步的潜在限制，循环，吸入的支气管唑辛酸缺乏缺乏替代，口服活性的抗癫痫抗生素类。简而言之，如果患有支气管扩张的患者在吸入的环丙沙星的同时发育感染性加剧，则将口服氟喹诺酮治疗有任何增加的益处，或者将受试者随后需要增加静脉注射（非氟喹诺酮）抗生素的风险增加？目前的研究没有得到支持评估这一点。通过确定吸入DRCFI的受试者是否与口服抗杀伤性疗法更慢或更容易用静脉抗生素救出来评估恢复的DRCFI的受试者来评估这一点。
在目前的研究中，每日一次的吸入DRCFI在环丙沙星敏感的非cf支气管扩张和气道感染的成人患者中具有良好的耐受性，并显示出强大的抗假性微生物学疗效P绿脓杆菌．此外，在该患者组的吸入抗生素的双盲随机对照试验中，首次看到了对肺加重结局的积极影响，尽管这仅在每个方案中具有统计学意义，并且在这个中等规模的II期研究中可能受到基线年龄不平衡的影响。现在需要更大的数据集中的确认结果，这也将告知抗菌素耐药性的竞争风险。
致谢
轨道-2研究组（所有招募科目和进行的学习相关程序）包括Conroy Wong，Middlemore医院，奥克兰，新西兰;Gregory King，Woolcock医学研究所，澳大利亚悉尼;Paul King，Monash Medical Center，澳大利亚墨尔本;Rob Sticling，澳大利亚墨尔本阿尔弗雷德医院;澳大利亚纽卡斯尔大学哮喘和呼吸系统症中心Peter Wark;John Gillies，以前是P3研究，Tauranga，新西兰。
参考文献
补充材料
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脚注
贡献者IG，PB，DC，DJ，DB和ADS参与了研究设计;DJ，PJT，JK和HG招募了学习科目并进行了研究程序;PB，IG，DC和DJ分析并解释结果;DJ起草并写了这篇论文;所有作者审查和修订了论文。所有作者批准了最终版本。
资金这项研究由阿拉迪姆公司资助。
相互竞争的利益本研究由美国海沃德的Aradigm公司赞助。对研究组成员进行所有研究相关程序(包括DJS、PJT、JK和HG)的赞助组织进行报销。德国联邦医疗保险公司作为Aradigm公司的医疗顾问委员会成员而收取费用。其他调查人员(或他们的组织)均未从Aradigm Corp.获得任何额外收入，包括佣金、酬金、差旅费、薪水或研究基金。葛兰素史克和勃林格殷格翰，并获得勃林格殷格翰的旅行赞助参加科学会议。德国联邦医疗保险公司作为Aradigm公司的医疗顾问委员会成员而收取费用。ADS因担任Forest Labs、诺华和拜耳的顾问委员会成员而获得报酬;福雷斯特实验室、葛兰素史克、基耶西、诺华、阿斯利康和拜耳的讲课费;以及葛兰素史克、勃林格殷格翰和Chiesi公司支持参加呼吸系统研讨会。2011年，PJT从默克夏普(Merck Sharp)和Dohme获得了咨询费。 JK and HWG have no conflicts of interests to declare. PB was an employee of Aradigm at the time the study was designed, conducted and analysed. IG and DC are employees of Aradigm and shareholders in the company.
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