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背景患有严重哮喘发作的风险增加和下呼吸道感染(下呼吸道感染)。严重的哮喘是异构的,包括嗜酸性和non-eosinophilic(主要是中性)表型。neutropilic气道疾病的患者可能受益于大环内酯类。
方法我们进行了随机双盲安慰剂对照试验受试者exacerbation-prone严重哮喘。受试者接受低剂量阿奇霉素(n = 55)或安慰剂(n = 54)作为附加治疗联合治疗的吸入型皮质类固醇激素和长效β2受体激动剂为6个月。主要结果是严重恶化的速度,下呼吸道感染在26周的治疗阶段需要抗生素治疗。次要疗效结果包括肺功能和哮喘控制问卷得分(ACQ)和哮喘生活质量问卷(AQLQ)。
结果的速率主要端点(pep) 6个月两治疗组之间没有明显的不同:0.75 pep (95% CI 0.55 - 1.01) /主题阿奇霉素组和0.81活力(95% CI 0.61 - 1.09)在安慰剂组(p = 0.682)。在一个预定义的亚组分析根据炎性表型,阿奇霉素与PEP率显著低于安慰剂受试者non-eosinophilic严重哮喘(≤200 /µl血嗜酸细胞增多症):0.44活力(95% CI 0.25 - 0.78)和1.03活力(95% CI 0.72 - 1.48) (p = 0.013)。阿奇霉素显著提高AQLQ评分但没有显著差异ACQ分数或肺功能。阿奇霉素是耐受性良好,但与口咽增加运输macrolide-resistant链球菌。
结论阿奇霉素不减少严重的恶化和严重哮喘患者下呼吸道感染。然而,显著减少的PEP率azithromycin-treated non-eosinophilic严重哮喘患者需要进一步研究。
多中心NCT00760838。
- 哮喘
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
并维护与低剂量的阿奇霉素治疗降低成人患有严重哮喘的发作率和频繁的发作吗?
底线是什么?
阿奇霉素是一个新的选择预防non-eosinophilic严重哮喘患者急性加重。
为什么要读吗?
严重哮喘是一种异构的疾病需要不同的附加治疗根据底层哮喘表型(嗜酸性vs non-eosinophilic(如中性粒细胞)气道炎症)。
介绍
严重哮喘与大量的发病率有关,残疾和医疗保健费用。1,2与轻度到中度哮喘患者相比,成人严重哮喘患者有更高的药物,需要有更多持续的症状和肺功能受损。重要的是,受试者患有严重哮喘哮喘发作的频率和严重程度更大,这让他们在急诊和住院治疗上的风险。3此外,严重哮喘已被证明是下呼吸道感染的危险因素(下呼吸道感染),包括肺炎。4
哮喘的特点是临床和生物异质性。1,4除了众所周知的嗜酸性过敏哮喘表型,半数的轻度到中度哮喘患者持续non-eosinophilic疾病。5有趣的是,外周血嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞计数关联与痰和阈值220嗜酸性粒细胞/µl痰嗜伊红血球过多的血液是最好的生物标志物。5看见了几个严重哮喘的表型严重哮喘研究项目,展示大量的痰中嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞数量的差异。4non-eosinophilic哮喘的表型反应不佳,目前抗炎治疗。5,6受试者患有严重哮喘疾病持续时间较长的老,少了特异反应性的皮肤测试,经常需要口服皮质类固醇课程尽管多个控制器包括大剂量吸入型皮质类固醇激素药物。4相对皮质类固醇不敏感确实涉及严重哮喘患者和与哮喘的吸烟者。7
大环内酯类免疫调节和抗炎作用除了抗菌效果。8维护与大环内酯类,如阿奇霉素治疗已被证明是有效的慢性中性气道疾病包括囊性纤维化、支气管扩张和扩散panbronchiolitis。9 - 12在一项观察性研究中,我们演示了短期的好处大环内酯物治疗严重哮喘患者。13最近,红霉素和azithromycin-added通常的治疗被证明预防急性加重患者的慢性阻塞性肺疾病(COPD),一个以中性粒细胞为主的呼吸道疾病。14 - 16
我们进行了一项随机双盲安慰剂对照试验来测试假设长期附加阿奇霉素治疗减少急性发作的频率和exacerbation-prone严重哮喘患者下呼吸道感染。由于严重哮喘是一种异构的综合症,我们预先定义的分析的功效阿奇霉素根据潜在的炎症的类型(non-eosinophilic(主要是中性)或嗜酸性哮喘)。
方法
研究的患者
病人被认为是合格的,如果他们是18 - 75岁,有一个持久的诊断哮喘,哮喘历史与全球一致行动步骤4或5临床特征,得到了高剂量的吸入糖皮质激素(≥1000µg fluticasone或等效)+吸入长效β2受体激动剂筛选前至少6个月,至少有两个独立的严重哮喘发作需要系统性皮质类固醇和/或下呼吸道感染需要抗生素在之前的12个月。受试者不吸烟者或≤10包年人有吸烟史的人。的分数排泄呼出一氧化氮(FeNO)水平低于正常的上限。排除标准中指定的在线补充附录。患者继续维持治疗高剂量吸入型皮质类固醇激素和长效β2受体激动剂在审判。
研究设计和监督
严重哮喘的阿奇霉素(AZISAST)研究是一项随机双盲安慰剂对照与这些相应平行的组织多中心研究在线补充附录(见图S1)。研究协议是由中央根特大学医院的伦理委员会批准,并由当地伦理委员会审查每个参与的网站。所有的病人提供书面知情同意。
随机和屏蔽
2周后试车期间,病人被随机分配在1:1的比例获得附加阿奇霉素或安慰剂治疗使用基于web的中心随机工具。医院药剂师(根特大学医院)制定研究药物:阿奇霉素胶囊250毫克(准备从Zitromax胶囊)或安慰剂。随机后,病人服用一胶囊每天5天,然后一胶囊三次一个星期。总治疗期是26周(直到访问6),研究无毒随访期间的4周(洗脱期)。
评估
评估包括哮喘和病史、体征、体格检查、心电图、影像学、肺功能测试,FeNO测量,血液测试和问卷调查(包括哮喘控制问卷(ACQ)和哮喘生活质量问卷(AQLQ))。给出了完整的描述评估在线补充附录。
结果
主要功效的结果是主要的速度端点(严重哮喘急性加重和/或下呼吸道感染需要抗生素)在26周的治疗阶段。严重哮喘发作被定义为哮喘恶化导致至少以下之一:(1)住院治疗;(2)急诊室访问;和/或(3)需要系统性皮质激素至少3天。17
次要疗效结果包括肺功能(在1 s (FEV用力呼气量1)预处理和post-bronchodilation),早晚高峰呼气流量(PEF),生活质量(AQLQ评分)和哮喘控制(ACQ分数)。所有次要结果确定在访问2、3、4、5和6(在随机和星期4,10,治疗期的18 - 26),除了被病人完成的问卷访问2、4和6只。安全端点包含不良事件、严重不良事件和不良事件导致停药。
统计分析
意向处理人口中主要结果进行了分析。未配对,配对t测试是用来评估——和within-study组之间的差异对称分布的连续的基线特征和后处理结果的措施,分别。确切Wilcoxon rank-sum和签署等级测试被用于倾斜分布变量。比例比较两治疗组之间使用费舍尔准确测试。
平均主要终点率和平均每治疗组恶化率调查使用泊松或负二项回归。18第一主要终点日志等级测试执行和kaplan meier曲线所示的累积阿奇霉素组和安慰剂组的生存。
接受者操作特征曲线分析评估协变量的预测能力。使用IBM SPSS统计分析进行统计V.19 (SPSS . n:行情)、芝加哥,伊利诺斯州,美国)和R V.2.14.1 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
结果
招生和基线特征
AZISAST研究的流程图所示图1。总共有109 120名受试者的筛选是随机和意向处理人口构成。55受试者被随机分配接受阿奇霉素和54名受试者接受安慰剂。总体而言,97%的治疗次数完成。七个受试者退出(两个阿奇霉素组和安慰剂组5)完成了4次均值。受试者在两个治疗武器对基线特征(配合的非常好表1)。所有患者接受高剂量联合治疗的吸入型皮质类固醇激素和长效β2受体激动剂至少6个月前进入和继续研究这种治疗在整个研究。
数量的病人登记,分配给一个学习小组,完成了这项研究。受试者被呼吸内科医生在七参与临床中心。完成了26周的研究过程中药物的病人被要求返回4周后进行冲刷访问。正常的ULN,上限;ITT公司,意向处理。
功效
主要的结果
中位数治疗期是183天的阿奇霉素组和安慰剂组(p = 0.269)。在此期间共有39个主要端点(每26周平均率0.72)主要发生在阿奇霉素组和43端点(每26周平均率0.81)在安慰剂组(p = 0.698)。阿奇霉素组26例(47%)受试者至少一个主要终点与26(48%),安慰剂组(相对危险度0.98,95%可信区间0.68到1.43,p = 1.000)。累计每个病人生存时间基于第一个主要终点作为治疗手臂kaplan meier生存曲线所示图2(p = 0.801)。主端点的数量每个病人所示图2B (p = 0.698)。
在研究过程中主要的端点。(A)比例的参与者自由根据研究小组主要端点26周。意向处理分析是基于参与者被随机分配到阿奇霉素(N = 55)或安慰剂(N = 54)。主要终点是定义为严重哮喘恶化需要系统性皮质类固醇治疗,急诊室访问或住院治疗17和/或急性下呼吸道感染需要抗生素治疗。(B)的分配主体间主端点的数量在每一个研究小组研究的治疗时期。(C)的受试者比例non-eosinophilic严重哮喘(定义为呼出一氧化氮的一小部分低于正常的上限和血液嗜酸性粒细胞≤200 /µl)主要端点26周,根据研究小组(阿奇霉素或安慰剂)。与non-eosinophilic哮喘受试者,阿奇霉素显著减少患者的数量至少有一个主要终点(9 27 (33%)azithromycin-treated科目和18岁的29(62%)接受安慰剂的臣民;相对危险度0.54,95%可信区间0.29到0.98,p = 0.037)。
三十严重发作的哮喘发生阿奇霉素组与之相比,安慰剂组27 (p = 1.000)。阿奇霉素组20例在安慰剂组和29个病人经历了下呼吸道感染需要抗生素(p = 0.826)。有两个住院的急性加重哮喘阿奇霉素组和两个在安慰剂组(p = 1.000)。
估计主要终点速度基于泊松回归模型没有调整为0.71 (95% CI 0.52 - 0.97)阿奇霉素组和0.80(95%可信区间0.59到1.07)在安慰剂组(估计主要终点阿奇霉素与安慰剂率率0.89,95%可信区间0.58到1.37,p = 0.600)。归责后,估计调整主要终点率在6个月是0.75 (95% CI 0.55 - 1.01)阿奇霉素组和0.81(95%可信区间0.61到1.09)在安慰剂组(估计率比为0.92,95%可信区间0.60到1.40,p = 0.682)。负二项回归模型并没有改变结果。18当敏感性分析限制主要终点进行了严重的哮喘发作,估计严重恶化率基于泊松回归模型为0.55 (95% CI 0.38 - 0.78)阿奇霉素组和0.52(95%可信区间0.36到0.75)在安慰剂组(估计主要终点阿奇霉素与安慰剂率率1.05,95%可信区间0.63到1.76,p = 0.847)。
预定义的亚组分析
由于严重哮喘是生物学上异构,我们执行一个预定义的亚组分析比较阿奇霉素的有效性取决于血液嗜酸性粒细胞在基线。受试者患有严重哮喘和血液中嗜酸性粒细胞≤200 /µl (non-eosinophilic严重哮喘),阿奇霉素显著降低的速率主要端点和严重的发作与安慰剂比较(图2C)。估计non-eosinophilic严重哮喘主要终点率为0.44 (95% CI 0.25 - 0.78)阿奇霉素组和1.03(95%可信区间0.72到1.48)在安慰剂组(估计主要终点阿奇霉素与安慰剂率率0.43,95%可信区间0.22到0.84,p = 0.013)。估计non-eosinophilic严重哮喘严重恶化率为0.26 (95% CI 0.12 - 0.54)阿奇霉素组和0.62(95%可信区间0.39到0.99)在安慰剂组(估计严重恶化率比阿奇霉素与安慰剂0.42,95%可信区间0.17到1.00,p = 0.050)。相比之下,嗜酸性严重哮喘的主要终点率为0.96 (95% CI 0.66 - 1.41)阿奇霉素组为0.50 (95% CI 0.28 - 0.88)相比安慰剂组(估计率比为1.93,95%可信区间0.98到3.81,p = 0.058)。嗜酸性严重哮喘患者,严重恶化率更高的阿奇霉素组比安慰剂组:0.82 (95% CI 0.55 - 1.24)和0.38 (95% CI 0.20 - 0.72)估计比率2.19,95%可信区间1.01到4.73,p = 0.046)。在泊松回归模型之间存在显著的交互作用严重哮喘的表型和治疗手臂(p = 0.002)。
其他功效的结果
在26周AQLQ评分有显著改善阿奇霉素组(0.32,95%可信区间0.08到0.57,p = 0.011)与趋势相比安慰剂组(0.20,95% CI 0.01−0.41, p = 0.057;表2)。组之间没有明显差异的变化从基线AQLQ评分(平均差0.12;95%可信区间0.20−0.44;p = 0.467)。
在26周,意味着改善ACQ得分−0.24 (95% CI 0.50−0.02, p = 0.068)阿奇霉素组相比−0.12 (95% CI 0.33−0.08, p = 0.222),在安慰剂组(表2)。没有明显的差异变化从基线ACQ分数(平均差−0.12;95%可信区间0.44−0.21;p = 0.485)。没有显著差异FEV的变化1(pre -和post-bronchodilator),清晨PEF,晚上PEF,使用救援药物和FeNO (表2)。
安全
没有观察到显著差异在不良事件的频率,严重不良反应或不良事件导致停用研究药物(见在线补充表S1)。重要的是,听力损失没有阿奇霉素组的主题的报道。
口咽殖民化和阻力大环内酯类
两个临床中心研究大环内酯物抵抗抗生素,获得口咽拭子在46个参与者在每个治疗手臂(23)四个访问在线补充(见图S1)。十一阿奇霉素组的受试者(47.8%)和9个科目(39.1%),安慰剂组与erythromycin-resistant殖民链球菌在随机的口咽。26周的治疗期结束时,87%的受试者阿奇霉素组和35%的安慰剂组受试者殖民erythromycin-resistant口咽链球菌(p < 0.001)。在治疗期间链球菌耐红霉素的比例从17.2%上升到73.8%,阿奇霉素组和安慰剂组从7.9%到17.3% (p < 0.001;请参见图S3)在线补充。的百分比macrolide-resistant链球菌阿奇霉素组的数字从73.8%下降到45.9%在四周冲刷期(p = 0.104)。
讨论
在这个严重哮喘患者的随机双盲安慰剂对照试验,插件与低剂量的阿奇霉素治疗6个月没有减少主要终点的频率(严重的哮喘急性加重和下呼吸道感染需要抗生素)。然而,在一个预定义的子群,并以课程严重non-eosinophilic哮喘(定义为FeNO低于正常的上限和血液嗜酸性粒细胞≤200 /µl(血液嗜酸性粒细胞在我们的中值ITT人口))添加治疗阿奇霉素与显著减少主要终点和严重的发作率。阿奇霉素改善生活质量和耐受性良好。
几项研究已经检查是否大环内酯类在成人哮喘患者有益。19号然而,解释的研究是困难的,因为异构的研究人群,少数病人研究和短期研究持续时间(少于12周)。8,24大多数的研究一直在进行轻度到中度哮喘患者。月19 - 21日,23,25在一个概念验证研究中,辛普森和他的同事们证明clarithromycin-as附加到吸入糖皮质激素治疗8周患者的严重asthma-significantly降低气道interleukin-8浓度和嗜中性粒细胞数量和提高生活质量,特别是在耐火non-eosinophilic哮喘患者。26然而,这只有研究的持续时间太短和病人的数量太小,研究大环内酯类在发作的影响。同样,在我们的多中心研究中,用阿奇霉素治疗显著提高生活质量在26周与基线相比。在这两项研究没有症状评分变化,肺功能或FeNO水平与大环内酯物治疗。26
由于严重哮喘是一种异构的综合症,我们预先定义的分析根据哮喘表型阿奇霉素的功效(non-eosinophilic(主要是中性)或嗜酸性哮喘)。1,2插件用阿奇霉素治疗显著降低的速度严重恶化的主要端点和non-eosinophilic严重哮喘患者的子群。相反,与嗜酸性严重哮喘的人,有一个趋势率的增加主要端点阿奇霉素组符合病例报告描述Churg-Strauss综合症患者嗜酸性的感应接收附加阿奇霉素治疗哮喘。27
阿奇霉素的有利影响non-eosinophilic严重哮喘可能是因为抗生素特性或抗炎和免疫调节作用。慢性呼吸道感染非典型细菌等肺炎支原体或Chlamydophila肺炎可能在严重哮喘的发病机制中发挥作用。28然而,罗的试验对象与哮喘和感染的血清学证据C肺炎没有改善哮喘控制,20.这是符合我们的观察,积极的免疫球蛋白抗体吗C肺炎没有预测的阿奇霉素治疗效果严重的哮喘。
长期用阿奇霉素治疗我们的研究似乎是安全的,因为不良事件的频率和严重程度并不不同于安慰剂。特别是,没有主题azithromycin-treated组提到听力损失,这与听力衰减由艾伯特等在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。15与COPD受试者的年龄,更频繁的并发症,使用阿奇霉素的高剂量,密切监测通过听力测定在慢性阻塞性肺病研究或许可以解释这种差异。最近,回顾性观察数据库研究表明一个小患者心血管死亡的风险增加心血管疾病的风险高基线服用阿奇霉素在急性感染5天。29日因为我们排除重大心血管疾病患者,长期校正QT间隔或使用药物导致QT延长,没有严重的心脏药物不良反应在我们的研究中。
关注慢性阿奇霉素治疗是大环内酯类的耐药性的感应。短期治疗与大环内酯类诱导显著增加macrolide-resistant咽部链球菌在健康志愿者。30.在我们的研究中,长期治疗与阿奇霉素与macrolide-resistant口咽链球菌比例的增加,证实了大环内酯物抵抗在鼻咽癌的发病率的上升在慢性阻塞性肺病的临床研究网络学习。15然而,在这两项研究中,没有证据表明殖民macrolide-resistant生物增加下呼吸道感染或肺炎的风险。
我们的研究有几个优点,包括双盲设计,基于web的随机和分配的隐藏。AZISAST研究也有局限性,包括缺乏诱导痰或支气管镜检查描绘底层气道炎症。然而,最大化我们的研究的外部效度,我们没有执行诱导痰检查自这个劳动密集型过程主要表现在专业三级转诊中心。此外,外周血嗜酸性粒细胞是一个敏感的和特定的生物标志物对气道嗜酸性粒细胞,过敏原后的挑战和慢性哮喘。5而二期试验的目标附加疗法anti-interleukin 5单克隆抗体mepolizumab耐火嗜酸性哮喘最初要求增加痰中嗜酸性粒细胞计数,31日增加血液嗜酸性粒细胞计数用作排位赛包含标准的三期临床试验mepolizumab(梦研究)。32重要的是,FeNO水平低于正常的上限是一个包含标准在我们的研究中,以避免招生exacerbation-prone严重哮喘患者由于不吸入糖皮质激素。FeNO水平高(> 50磅)建立诊断哮喘患者症状实际上意味着嗜酸性气道炎症恶化,经常由于贫穷坚持吸入型皮质类固醇激素。33
总之,这是第一个随机对照试验研究的有效性和安全性插件与低剂量的阿奇霉素治疗成人exacerbation-prone严重的哮喘。尽管阿奇霉素在总人口并不优于安慰剂,我们演示了显著减少主要终点non-eosinophilic严重的哮喘。这生物观察是合理的,因为大环内酯类已被证明是有效的在中性慢性呼吸道疾病,如囊性纤维化(CF)、non-CF支气管扩张,分散panbronchiolitis和慢性阻塞性肺病。阻力大环内酯物的感应在鼻咽和口咽部菌群azithromycin-treated学科的关注。此外,大环内酯物治疗的长期影响微生物耐药性的社区是未知的。
确认
我们承认所有的病人、医师、护士、临床试验数据管理和其他合作者为AZISAST研究做出了贡献。
引用
补充材料
脚注
贡献者GGB:研究设计。GGB, CVS, PJ, RD,商品,虚拟现实,GVM, IKD, GFPJ:病人的招聘,招生、随机和随访。广告、BD、珍:数据的收集。GC, JB和EP:细菌学和血清学分析。GGB, CVS, KV, GVM ED, GFPJ:数据的分析和解释。GGB, GVM KV, JB, EP,艾德,GFPJ:报告的写作。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意所有的病人提供书面知情同意,根据比利时法律和伦理委员会。
伦理批准研究协议是由中央根特大学医院的伦理委员会批准,并由当地伦理委员会审查每个参与的网站。
资金严重哮喘的阿奇霉素(AZISAST)研究是学术临床试验,没有赞助制药行业的。研究由机构创新科技(IWT 70709),比利时法兰德斯。研究发起人(IWT)没有参与研究设计;在收集、分析和解释数据;在报告的写作;在决定提交投稿。
出处和同行评议不是委托;内部同行评议。
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