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背景特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的条件有限的治疗方案。然而,在前一个小书房,复方磺胺甲基异恶唑被发现是有益的。
方法在双盲多中心的一项研究中,181名患者纤维化的特发性间质性肺炎(89%诊断为明确的/可能的IPF)随机接受复方磺胺甲恶唑960毫克每日两次或安慰剂12个月除了常规治疗。测量的用力肺活量(FVC)(主要终点),一氧化碳(D的扩散能力lco)和EuroQol (EQ5D)的效用,6分钟步行试验(6 mwt)和医学研究委员会(MRC)呼吸困难评分(二次端点)。全因死亡率和不良事件记录(三级端点)。
结果复方磺胺甲恶唑没有影响FVC(平均差15.5毫升(95% CI 93.6−124.6)), Dlco(平均差−0.12更易/分钟/ kPa (95% CI 0.41 - 0.17)), 6 mwt或MRC呼吸困难评分(意向处理分析)。按方案分析的结果是相同的,除了复方磺胺甲基异恶唑治疗导致显著改善EQ5D-based效用(平均差0.12 (95% CI 0.01 - 0.22)),减少患者的比例要求增加氧疗法(或0.05 (95% CI 0.00 - 0.61))和全因死亡率显著降低(复方磺胺甲基异恶唑3/53,安慰剂14/65,人力资源0.21 (95% CI 0.06 - 0.78), p = 0.02))与安慰剂比较。复方磺胺甲恶唑的使用减少呼吸道感染但恶心、皮疹的发生率增加。
结论复方磺胺甲基异恶唑的治疗标准治疗纤维化的特发性间质性肺炎肺功能没有影响但导致改善生活质量和降低死亡率在那些坚持治疗。
ISRCTN22201583
- 间质纤维化
来自Altmetric.com的统计
关键信息
关键问题是什么?
的有效性和安全性的标准治疗12个月口服复方磺胺甲基异恶唑纤维特发性间质性肺炎?
底线是什么?
复方磺胺甲恶唑治疗对肺功能没有影响或6分钟步行距离纤维化特发性间质性肺炎患者(大多数人特发性肺纤维化),但鉴于足够坚持药物治疗,可能会导致显著降低全因死亡率与减少呼吸道感染的频率和改善整体健康相关的生活质量。
为什么要读吗?
特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的条件有限的治疗方案。这种非药物赞助研究表明复方磺胺甲基异恶唑在IPF可能有治疗作用。这可能是由于抗生素机制。
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是最常见的形式的纤维化的特发性间质性肺炎(IIP)。每年大约有5000新发病例诊断在英国和发病率正在上升。1患者通常表现为进行性呼吸困难和咳嗽症状导致受损的生活质量。此外,IPF患者的预后很差,5年存活率在20%和40%之间2也没有治疗已被证明是减少死亡率。给穷人生存和缺乏有效的治疗,有重新寻找新颖的治疗方法3但很少有人研究取得了他们的主要终点。4
在之前的试点研究20 IIP患者,复方磺胺甲基异恶唑治疗改善用力肺活量(FVC)、航天飞机行走距离和医学研究委员会(MRC)呼吸困难评分超过3个月。5因此,我们进行了一次更大的临床试验来比较的有效性和安全性的12个月的口服复方磺胺甲基异恶唑纤维IIP的标准治疗。
方法
这是一个多中心随机安慰剂对照双盲研究与这些相应平行的组织12个月治疗患者在181年与复方磺胺甲基异恶唑纤维IIP。患者招募了28个大学,在英格兰和威尔士地区医院2008年1月至2009年12月。这项研究是按照进行良好的临床实践和所有参与者给书面知情同意。
病人
符合条件的患者临床诊断纤维化IIP包括IPF6或纤维非特异性间质性肺炎(NSIP)。患者年龄超过40年,MRC呼吸困难评分≥2的治疗方案来维持不变至少6周进入研究。协议修正案被批准包括病人没有接受免疫抑制治疗,只要他们有进步疾病肺功能恶化(FVC下降≥10%或下降≥15%的一氧化碳扩散能力(Dlco在此前的6 - 12个月)7和那些接受抗氧化剂,以反映变化在英国开练习。non-childbearing潜力的女性。肺纤维化患者被排除在外,如果第二个原因被确认,如果他们接受免疫抑制剂药物除了强的松,硫唑嘌呤或霉酚酸酯、复方磺胺甲恶唑过敏或不耐受,治疗叶酸或维生素B12缺乏症,前2个月内呼吸道感染随机或如果他们有一个重要的伴随疾病可能影响安全或影响研究结果。
失明的回顾放射学检查是由两个专家呼吸放射科医生使用公布的标准8对那些病人的组织病理学诊断常用的间质性肺炎(摘要)或NSIP并不可用。此外,高分辨率CT (HRCT)扫描的患者没有明确的IPF得分根据下降的描述的算法等9预测IPF的概率。
干预
执行随机集中使用电脑随机代码和代码的网站研究药剂师通知通过电子邮件通过诺维奇临床试验单位(反恐组)。患者被随机,分层的网站以及使用咪唑硫嘌呤/霉酚酸酯,要么接受复方磺胺甲恶唑(基本泛型、艾格汉姆,萨里,英国)960毫克(每两块480毫克)每日两次或一个相同的安慰剂(制造从药房盖伊的圣托马斯医院,伦敦),每天两次一次两片除了常规治疗。药物分发在每个研究访问容器各有1个月的研究药物的供应。每个病人接受叶酸(非专有)5毫克每日一次。额外的抗生素的使用是允许并发感染。依从性评估回顾从问责日志返回每个病人和被认为是可以接受如果至少80%的研究药物。一个有密码保护的网络数据库(诺维奇反恐组)是用于数据收集。数据验证了之前数据库锁和截断符号。
测量
下面的测量评估6周和6,9和12个月后随机:肺活量(FVC是主要终点),MRC呼吸困难评分,安全实验室检测,EuroQol (EQ5D)问卷和资源使用。此外,所有患者完成了圣乔治呼吸问卷(SGRQ)10在筛选和随机后6 - 12个月。6分钟步行试验(6 MWT)与血氧饱和度下降和行走距离,评估11Dlco和静态肺容积包括肺活量在选定的病人进行的设施。持续时间的研究,评估三级端点包括全因死亡率、住院、治疗的要求升级和不良事件。入院的原因和死亡的原因是来自死亡证书和不良事件报告的形式,由两个医生蒙蔽了。
安全监测包括筛查glucose-6-phosphate缺乏在招聘,实验室检测(全血细胞计数、尿素和电解质和肝功能测试)在每个访问和全血细胞计数每2周患者用药或霉酚酸酯。监测血清地高辛浓度的增加和国际正常比例的要求进行。临时盲法进行安全分析当50%的患者完成50%的治疗,以确保任何意想不到的安全问题被确定。
统计方法
主要终点是FVC后12个月内的变化。128受试者80%功率检测的样本的差异200毫升FVC,假设一个SD 400毫升。我们使用一个线性混合模型分析了主要结果与网站随机效应和咪唑硫嘌呤/霉酚酸酯作为一个固定的使用效果。“调整”的分析是由调整基线值的结果。对于二进制结果评价,物流混合模型使用和时间直到死亡Cox比例风险模型使用。按方案分析排除病人没有坚持研究药物或退出审判之前死亡。此外,在死亡和FVC的按方案分析,我们只进行了灵敏度分析,包括个人与一个明确的/可能的IPF诊断。8,9亚组分析的免疫抑制治疗基线死亡的人口按方案进行。个人的比例与至少一个使用χ副反应比较2测试。为了评估结果丢失数据的敏感性,敏感性分析是由多个归责。所有病人的安全分析包括至少一个剂量的药物研究。健康状态工具计算从EQ5D结果使用标准英国健康状态估值。12经济评价相结合和资源利用分析结果将公布在一个单独的纸上。盲法的方式进行分析。
结果
基线特征
意向处理分析包括181名随机患者(图1)。患者平均年龄为71.6±8.5年FVC %预计为70.7±21.2%和Dlco% 37.5±11.5%的预测。一般治疗组匹配,尽管复方磺胺甲基异恶唑组的患者可能有疾病持续时间短,因此没有调整所需的分析占基线不平衡(表1)。11例(6%)临床诊断纤维化NSIP。其中,三行外科肺活检术诊断证实了。剩下的八个患者non-biopsy-proven NSIP平均年龄65岁,意味着Dlco36%的预测和两个服用强的松。七十五名患者有明确的诊断IPF(组织病理学或诊断胸部HRCT扫描)。此外,87年预测与摘要IPF组织病理学的标准下降等9和86有可能IPF放射检查。8整体坚持研究药物治疗很好,96%的患者在复方磺胺甲基异恶唑组和安慰剂组的90%收到超过80%的计划研究药物的剂量。
性格的病人。肺功能数据所需的主要终点获得从四个病人在安慰剂组和复方磺胺甲基异恶唑组9个病人从常规临床数据后退出这项研究;n,患者的数量。
临时的分析
蒙蔽临时安全分析显示,患者死亡的比例无显著差异,不良事件或严重不良事件的平均数量在两组之间。
功效
意向处理人口
之间没有显著差异治疗组肺功能参数的变化(表2)。分析其他端点发现显著差异的SGRQ征兆域和病人要求的百分比的增加有利于复方磺胺甲基异恶唑的氧疗法治疗。归罪敏感性分析的结果(图中未显示)表明结果是强劲的丢失的数据。没有发现证据的子群的影响基线疾病严重程度(FVC <和> 60%预测)FVC (p = 0.861)或死亡(p = 0.816),或基本药物(FVC接受免疫抑制治疗或不)(p = 0.594)或死亡(p = 0.151),这些也没有显著改变了治疗效果。37例(20%)死亡的研究中,19(22%),安慰剂组和18(19%)复方磺胺甲基异恶唑组(p = 0.379,图2)。大部分的死亡(35/37)是由于呼吸道与19在安慰剂组(9)归因于IPF发展本身和11在安慰剂组(7)由于肺炎。没有死亡相关的使用研究药物研究者评估。那些病人过早退出研究,由12个月招聘5名患者安慰剂手臂死后(四个撤回同意和一个有不良事件)和15例复方磺胺甲基异恶唑的手臂死亡(其中两个撤回同意,一个是post-randomisation撤军和12撤回由于不良事件);90%的死亡是由于呼吸道引起(复方磺胺甲基异恶唑组和两个non-respiratory死亡)和四分之一的病人在每组死于肺炎。
kaplan meier情节的时间根据意向处理和按方案人群直到死亡。之间没有差异死亡率复方磺胺甲基异恶唑(19/86)和安慰剂(18/95)在12个月内意向处理分析但有一个显著的差异之间的死亡率复方磺胺甲基异恶唑(3/53)和安慰剂组(14/65)在12个月相当于人力资源为0.2 (95% CI 0.06 - 0.78)按方案分析。
按方案人口
结果是符合的意向处理分析中小学端点(图2和在线表E1)。复方磺胺甲基异恶唑导致显著改善症状域的SGRQ(平均差5.30单位(95% CI 11.99−1.40)), EQ5D-based效用(平均差0.12 (95% CI 0.01 - 0.22))和减少病人要求的百分比的增加氧疗法(或0.05 (95% CI 0.00 - 0.61))与安慰剂相比。有显著减少死亡(作为第三端点)复方磺胺甲基异恶唑治疗(3/53)与安慰剂比较(3/53和14/65,p = 0.02)和人力资源为0.21 (95% CI 0.06 - 0.78) (p = 0.02)。17人死亡都是由于呼吸与7(40%)产生的逐步发展,IPF本身和五个因肺炎在安慰剂组(所有),与大多数non-IPF-related死亡征兆符合循序渐进的而不是急性恶化的潜在IPF(在线表E2)。在安慰剂组,13%(2/15)的人撤回1月内死亡的撤销和6%(2/36)的患者在干预组1月内撤回了死亡。接受免疫抑制治疗的患者进入研究更有可能死亡如果他们在对照组(免疫抑制12/35,2/30没有免疫抑制,p = 0.015)。然而,基线免疫抑制治疗不影响死亡率的干预组(免疫抑制3/28,0/25没有免疫抑制,p = 0.238)。死亡的口服补液盐干预组相对于对照组分别为0.49 (95% CI 0.00 - 6.37)没有基线免疫抑制药物组和0.23(95%可信区间0.06到0.92)基线免疫抑制药物治疗组。交互测试(即是否这些口服补液盐是相同的)为1.00。蜂窝患者HRCT扫描,组织病理学诊断的摘要或摘要的组织病理学诊断,预测9有显著下降(p = 0.024)的死亡与复方磺胺甲基异恶唑(2/46)与安慰剂(12/62)相比,人力资源为0.17 (95% CI 0.04 - 0.79))(在线表E3)。
讨论
这项研究表明,复方磺胺甲基异恶唑没有影响肺功能参数,6 mwt稀释,MRC呼吸困难评分或纤维化IIP患者的死亡率,虽然症状有不同域的SGRQ和氧气使用意向处理分析。SGRQ评分的改善可能不是完全相关IPF人口有两个原因:(1)呼吸道疾病患者的SGRQ设计和一些问题不是针对疾病的IPF;和(2)的最小重要区别四个分数接受慢性阻塞性肺diseasemight不足够在IPF最近报道的范围从5活动域为症状八域。13近三分之一的病人接受复方磺胺甲恶唑撤回由于副作用的原因,主要是皮疹,恶心;然而,有更少的副作用相关感染治疗组。基于这些信息,我们不能建议IPF患者处方复方磺胺甲基异恶唑的没有差别建立功能性疾病控制措施。
分析患者坚持协议(按方案分析)表明,复方磺胺甲基异恶唑对肺功能没有影响,6 mwt和稀释和MRC呼吸困难评分,但导致改善健康相关的生活质量(以EQ5D-based效用和SGRQ)和更少的病人需要毕业典礼的氧气治疗。我们的发现也提高复方磺胺甲基异恶唑改善生存的可能性有5倍减少死亡率在这些患者坚持治疗。
意向处理的结果之间的差异和按方案分析可能是由于改善生存在那些坚持治疗,我们不会期待任何效果的复方磺胺甲基异恶唑展出后停止治疗。或者,它可能是由于那些退出的死亡率增加药物的副作用或更高的提取率活性基团可能是疾病严重程度的一个标志。然而,降低死亡率并不是由于不成比例的撤军的病人治疗手臂立即死亡之前只有四个病人(从每组两个)退出了学习1个月之内死亡。
复方磺胺甲恶唑赋予的生存利益,如果真实的,可能是由于其抗菌活性有显著减少的数量接受积极治疗感染组中。尽管这项研究并不是为了收集微生物信息,有可能是慢性呼吸道微生物定殖的遗传易感宿主在IPF可能导致肺泡上皮损伤。14虽然病毒病原体与IPF有关,15数据是有限的真菌和细菌感染的作用。清水正孝等16找到了一个盛行的卡式肺殖民(23.3%)在IPF患者和胶原血管疾病。里希特等17表明,36%的non-immunosuppressed IPF患者没有临床特征的呼吸道感染病原菌的支气管肺泡灌洗液与所有的控件。此外,众所周知,IPF的死亡率是更大的在冬天即使承认感染排除在外,18和感染会引发急性IPF下降导致死亡。19
也有可能复方磺胺甲基异恶唑的抗生素影响独立行动。复方磺胺甲恶唑已被证明具有免疫调节效应导致的减少复发的速度肉芽肿患者多动脉炎(以前韦格纳肉芽肿病)20.和类风湿性关节炎的有利影响。21体外研究表明,复方磺胺甲基异恶唑可减少neutrophil-derived氧化应激22和/或转移profibrotic Th2-mediated反应更有利的Th1环境。23
符合回顾性数据,24我们还表明,免疫抑制治疗可能增加死亡率的预测,作为对照组死亡率大于在那些接受免疫抑制治疗的患者在基线。事实上,临时安全分析研究的强的松,咪唑硫嘌呤和防治肺纤维化报道,免疫抑制治疗与安慰剂比较,与死亡率增加有关。25
不可能确定复方磺胺甲基异恶唑影响IPF由于急性加重小IPF-related死亡人数在这项研究。尽可能多的免疫抑制治疗的患者在招聘、复方磺胺甲恶唑可能通过防止immunosuppression-related感染。然而,在所有分析,调整了治疗的效果与咪唑硫嘌呤/霉酚酸酯在基线,和复方磺胺甲基异恶唑的治疗效果似乎并未局限于那些接受免疫抑制治疗的亚组分析。
这里描述的研究进行之前最近的IPF诊断和管理指南。3患者进入研究基于临床和HRCT发现,一些患者组织学证实的疾病,这反映了当前临床实践在英国和其他类似于临床试验。26然而,这两个明确的/可能的IPF患者的敏感性分析显示相同的程度与复方磺胺甲基异恶唑的死亡率。很大比例的患者免疫抑制治疗在招聘(2009年12月完成)可以解释,所以他们大多数情况下都普遍治疗方法是基于从2000年IPF的指导建议。27有趣的是,英国胸学会国家间质性肺疾病调查和收集的数据在2010年末和2011年初显示,大约一半的急救员(120)继续使用强的松(55%)和咪唑硫嘌呤(49%)治疗IPF的。28
总之,虽然我们无法证明复方磺胺甲基异恶唑有影响在IPF患者疾病进展,我们的数据提供了一些证据表明复方磺胺甲基异恶唑治疗可能提高IPF患者的生存,如果是这样,机制可能是通过减少呼吸道感染。需要进一步的研究来验证这些发现。
确认
作者感谢当地主要调查人员(下面详细),研究护理人员,维罗妮卡瓦尼博士,博士朱莉·安德森,苏夫人钢铁、托尼·代尔先生(诺维奇反恐组),NIHR剑桥生物医学研究中心,特研发部门,病人使这项研究成为可能。当地主要调查人员:R Allcock(伊丽莎白女王医院,盖茨黑德),M Azher(贝德福德医院),D敢(朝圣者医院,波士顿),T销(詹姆斯·佩吉特大学医院,大雅茅斯),M Darmalingam(伦敦大学医院,惠普尔交叉),J熄灭(伊普斯维奇医院),D埃利斯(詹姆斯·佩吉特大学医院,大雅茅斯),我阿甘(皇家维多利亚医院,纽卡斯尔),K哈里森(斯旺西,莫里斯顿医院),P·霍金斯(科尔切斯特医院),T豪斯(科尔切斯特医院),S Iles(康沃尔郡皇家医院,特鲁罗),N Innes(伊普斯维奇医院),凯尔(伯明翰市立医院),O C伦纳德(Wythenshawe医院,曼彻斯特),J曼(新十字医院,伍尔弗汉普顿),R奥德利(索尔福德皇家大学医院),一个Pawlowicz(伊丽莎白女王医院,国王Lynn), P皮拉伊(卢顿医院),一个Promnitz(伊普斯维奇医院),J拉姆齐(卢顿医院),L·斯宾塞(安特里大学医院,利物浦),M Spiteri(北斯塔福德郡大学医院),D股票(南泰恩赛德医院,盾牌),E·托马斯(贝德福德医院),C沃伯顿(安特里大学医院,利物浦),J白色(西萨福克郡医院),M怀特(谢菲尔德大学),J•威金斯(Heatherwood和Wexham公园医院、绝望),B容(巴西尔登医院),H尤塞夫(城市肖利和南博尔医院)。介绍了独立研究委托由国家卫生研究所(NIHR)在其研究病人(RfPB)项目中受益。作者的观点是(s)和不一定NHS, NIHR或卫生部。
引用
补充材料
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补充数据
仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。
在这个数据补充文件:
- 数据补充1——在线补充
脚注
▸额外补充文件只在网上公布。查看这些文件请访问《华尔街日报》在线(http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl - 2012 - 202403)。
贡献者AMW首席调查员和LS是研究协调员。EC指导委员会主持。APC、EC、美国广播公司、电子战、OT TD, JC和AMW参与研究概念和设计。研究研究网站和LS负责数据收集。LS和AMW负责数据验证。LS、APC、EC、惠普、OT, TD, JC, AMW,校正和电子战参与数据分析,进行了统计分析。JC和MC放射审查。作者参与了所有数据解释,报告的编写和修订和批准的最终版本。
资金这项研究是由胸东安格利亚社会,患者受益的国家健康研究所(RfPB)项目(批准参考号码pb - pg - 0906 - 11116)和勃林格殷格翰集团非商业性教育拨款。
相互竞争的利益APC是葛兰素史克公司的员工,但没有利益冲突声明。
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