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囊性纤维化
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不同模式气道腔的炎症和支气管粘膜与囊性纤维化的儿童
免费的
  1. 尼古拉斯Regamey1,2,3,
  2. Lemonia Tsartsali1,
  3. 汤姆N Hilliard1,2,
  4. 奥利弗·福克斯3,
  5. Hui-Leng谭1,2,
  6. 杰朱2,
  7. 宥晟邱2,
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  1. 对应到尼古拉•Regamey分工呼吸医学、儿科学、伯尔尼大学医院,3010 Inselspital,伯尔尼,瑞士;nicolas.regamey在{}insel.ch

文摘

背景在囊性纤维化(CF)的研究一般集中在炎症气道腔中。对气道炎症发生在墙上,网站最终毁于晚期疾病。

客观的来测试假设炎症腔的模式不能反映这些儿童气道壁的CF。

方法支气管肺泡灌洗(BAL)流体和支气管活检获得来自46个孩子CF和16个无病的控制。BAL细胞差异评估使用May-Gruenwald-stained cytospins。区域配置文件项支气管组织immunopositive炎症细胞测定。

结果BAL流体从儿童CF的优势中性粒细胞与控件(中位数810×103/ vs 1×10毫升3/毫升,p < 0.0001)。相比之下,从儿童CF牙龈支气管组织被淋巴细胞的优势特征(平均961 vs 717细胞/毫米2,p = 0.014),其中82%的人T淋巴细胞(CD3)。在胸部急性加重,BAL流体从所有类型的CF的孩子有更多的炎症细胞相比,那些有疾病而稳定,在活组织检查,只有淋巴细胞和巨噬细胞的数量,但不是中性粒细胞,更高。一个积极的文化铜绿假单胞菌与更高的T淋巴细胞数量在牙龈支气管组织(中位数1174 vs 714细胞/毫米吗2,p = 0.029),但没有看到BAL流体变化。细胞计数BAL流体和活检与年龄呈正相关,但与彼此无关。

结论CF气道的炎症反应是区域化。与neutrophil-dominated炎症气道腔中,支气管粘膜的特点是淋巴细胞的招募和积累。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl - 2011 - 200585

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    关键信息

    关键问题是什么?

    • 炎症气道腔模式的孩子与囊性纤维化(CF)反映气道壁的,网站最终毁于终末期疾病?

    底线是什么?

    • 感染性炎症模式和反应刺激气道腔和气道壁的CF的孩子是不同的,因此支气管肺泡灌洗和支气管活检提供不同但互补的信息。

    为什么要读吗?

    • 本文提供了一个在气道炎症细胞过程的详细描述的主题与CF疾病早期阶段。

    介绍

    肺疾病发病率和死亡率的最重要原因是囊性纤维化(CF)。1CF肺部疾病是慢性细菌感染的一个特征和大量的中性粒细胞的优势在气道腔。中性粒细胞释放介质的数组、氧化剂和蛋白酶,包括中性粒细胞elastase-are因此认为发挥重要作用在随后的组织损伤和CF疾病进展。与大量的研究使用支气管肺泡灌洗(BAL)集中在腔,CF underinvestigated气道壁。事实上,人们很少知道墙壁上气道炎症的本质,特别是发生在支气管粘膜。

    哮喘研究贫困之间的协议模式气道腔的炎症发生在支气管粘膜,2表明BAL炎症和支气管活检测量不同的模式在这些不同的隔间。在少数研究评估气道壁炎症在CF,中性粒细胞在BAL流体的优势是没有出现在支气管壁。3 - 5定量评估支气管粘膜的炎症细胞淋巴细胞的积累,特别是在远端水平强烈的组织损伤的观察。相比之下,中性粒细胞表面上皮似乎积累优先,表明这些细胞的迁移对气道腔。4这些研究使用晚期CF获得尸检肺组织或移植,数据的模式在支气管粘膜炎症的早期阶段CF肺部疾病缺乏。

    在CF呼吸道疾病存在在生命的早期,甚至在无症状的婴儿。感染和炎症中可以检测到BAL流体与CF的婴儿甚至在几周的年龄。6气道壁结构改变,称为气道重塑,也开始在生命早期CF。CT扫描显示,气管内膜增厚的存在气道腔缩小,空气滞留在年幼的儿童和婴儿支气管扩张,7号到9号和肺功能已被证明是减少与CF婴儿。1011然而,疾病的炎症和重塑事件序列过程知之甚少。12气道重构,至少部分与气道腔炎症无关,1314但其与支气管粘膜的炎性浸润的关系没有被探索。支气管研究在CF肺部疾病的早期阶段可以评估什么extent-if气道腔的炎症,细菌模式反映气道壁的变化,阐明病理生理过程发生在气道壁和可能允许评估纵向变化。

    基于这些发现哮喘中显示不同但互补的信息收集从支气管活检,落下帷幕,我们提出CF气道炎症过程将区域化,炎症的细胞腔的模式不能反映支气管粘膜的变化。我们测试这个假设使用BAL流体和支气管活检获得儿童CF和无病控制。

    方法

    主题

    受试者前瞻性招募了2003年3月至2007年6月从儿童CF使用标准的诊断标准15人进行支气管镜检查的临床指标和控制儿童被称为三级中心,但是在他们没有发现降低呼吸道疾病在临床调查,包括支气管镜检查显示灵活。具体来说,控制孩子们的入选标准:(1)没有之前降低呼吸道疾病史;(2)没有药物;(3)没有宏观炎症的迹象出现在支气管镜检查(即,没有异常分泌,粘膜水肿或发红);(4)没有病毒的病原体检测或增长BAL流体;和(5)BAL流体与普通微分细胞(巨噬细胞即> 80%)。16一个控制是孩子接受心导管知情同意被进行支气管镜检查原因的研究。排除标准为主题组织出血倾向或治疗与抗凝血剂和早产妊娠36周之前。数据包含在目前的研究,一些孩子的曾被报导过。1317日这项研究是由皇家主管布朗普顿Harefield地铁站和NHLI伦理委员会批准。知情同意和适龄同意分别来自父母和孩子。

    灵活的支气管镜检查

    支气管镜检查进行全身麻醉下如前所述。18落下帷幕了使用三个整除的1毫升/公斤0.9%生理盐水分别在室温灌输到一个或两个叶(通常是正确的中部叶和临床影响最大叶),和返回池。五支气管活检(中位数为3,范围1 - 5)来自一个标准化的网站(subsegmental右边下叶支气管)和加工成石蜡块如前所述。18为了被包括在这项研究中,每个孩子都是一个先天需要至少一个可评价的活检18至少0.1毫米2牙龈组织。21

    BAL流体分析

    BAL流体处理如前所述。13可行的细胞数和细胞差异评估在cytospin准备使用May-Gruenwald-Giemsa染色。评估和病毒细菌和真菌的生长(呼吸道合胞体病毒,副流感病毒1、2和3,流感A和B,腺病毒和巨细胞病毒)是用直接免疫荧光和/或寻求快速病毒组织培养。

    免疫组织化学

    支气管活检immmunostained了中性粒细胞(中性粒细胞弹性蛋白酶),T淋巴细胞(CD3)和B淋巴细胞(CD20)淋巴细胞,巨噬细胞(CD68)、嗜酸性粒细胞(当)和肥大细胞类胰蛋白酶。区域配置文件项immunopositive细胞在牙龈组织是由两个调查员(NR和LT)盲法研究团体。22

    组织形态测量学

    形态测量学进行3μm厚苏木精和eosin-stained活检部分如前所述。1319遏制网状基底膜厚度测量的几何平均编码部分通过40每隔20μm测量。1923气道平滑肌(ASM)体积分数测量,应用点和线交点计数利用以前推荐的体视学设计和验证方法。19

    功率计算

    活检过敏性成年人的一项研究数据表明,13之间的样本大小和48个科目需要检测至少一个翻倍的区别在细胞数量每0.1毫米2为特定的炎性细胞类型在我们研究使用并行设计等,α= 0.05和0.80的力量。24

    统计分析

    使用一个χ分类数据检查2测试。对于正态分布数据,显示为意味着(SD)与学生群体间的比较进行t检验和协会由皮尔森相关进行测试。25对于非正态分布数据,显示为中值(范围或差),群体间的比较进行与Mann-Whitney U-tests和协会由斯皮尔曼等级相关进行测试。多变量线性回归模型被用来调整可能的混杂因素。更多细节在网上提供的补充。

    结果

    病人

    这项研究包括62名儿童的平均年龄7.3岁(范围0.2 - -16.8)。46个孩子CF和接受支气管镜检查的临床迹象,还有16控制而降低呼吸道疾病(表1)。

    把这个表:
    表1

    主题特征(n = 62)

    中性粒细胞炎症BAL液体

    炎性细胞计数BAL液可用在33(72%)的儿童与CF和10(63%)控制,对35例(76%)和细胞差异的CF儿童和12(75%)控制。

    BAL流体从儿童CF包含更多的炎症细胞和每一个细胞类型与控制(表2)。有优势的中性粒细胞和巨噬细胞,中等数量的淋巴细胞(图1一个)。相比之下,大多数的炎症细胞控制BAL流体被巨噬细胞。肥大细胞在CF或罕见落下帷幕流体控制(数据没有显示)。

    把这个表:
    表2

    总和微分炎性细胞计数支气管肺泡灌洗(BAL)流体和牙龈支气管组织获得儿童囊性纤维化(CF)(46例)和对照组(n = 16)

    图1

    代表高功率的观点BAL样本从十岁获得CF子显示中性粒细胞浸润(一个;May-Grunwald染色,原始×400)和支气管活检样本来自相同的孩子显示只有少数中性粒细胞在牙龈组织密集的淋巴细胞浸润(上图:中性粒细胞anti-NE染色;底部图片:anti-CD3染色t淋巴球,原始×400)。L,淋巴细胞;米,巨噬细胞;N,中性粒细胞;遏制,网状基底膜。

    切片分析

    共有181个活检是来自62名儿童;121人(67%)这些活检被认为可评价的,根据预定义的标准,18,至少有0.1毫米2牙龈组织。2128(45%)的孩子们有一个可评价的活检,16(26%)有两个,13个(21%)有三个,3例(5%)有四个和2个(3%)有5个。切片分析了每个孩子的平均次数是类似疾病组(2对CF(范围1 - 3)和1(范围1 - 3)控制,p = 0.601),就像牙龈组织的平均面积评估(0.42(范围0.16 - -0.76)毫米2对CF(范围0.13 - -0.45)和0.15毫米2为控制,p = 0.152)。

    淋巴细胞在支气管粘膜炎症

    有更多比控制牙龈炎症细胞在CF组织组织,拥有相似的细胞分布在两组(表2)。CF牙龈组织,因此特征的渗透主要包括淋巴细胞(中位数961细胞/毫米2vs 717细胞/毫米2,p = 0.014)和巨噬细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和肥大细胞(图1 b)。淋巴细胞的渗透主要包括T淋巴细胞在CF组织(82% T淋巴细胞和B淋巴细胞18%)和控制组织(87% T淋巴细胞和B淋巴细胞的13%)。

    嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞数量BAL流体为同一细胞类型和数量没有联系的活检。有嗜酸性粒细胞计数之间的弱关系BAL流体和在牙龈组织在CF组(r = 0.43, p = 0.019)。

    气道炎症的关系随着年龄的增长,肺功能测试和雌性生殖道的基因型

    在CF组,BAL炎症细胞(r = 0.68, p < 0.0001),中性粒细胞(r = 0.64, p < 0.0001),巨噬细胞(r = 0.44, p = 0.011)和嗜酸性粒细胞(r = 0.64, p < 0.0001)积极与年龄相关。相比之下,在支气管粘膜,只有年龄巨噬细胞数量呈正相关(r = 0.32, p = 0.042)。

    在29个孩子足够大来执行可靠的肺量测定法,炎性细胞计数BAL液体或活检没有任何相关测试肺功能的价值(在1 s (FEV用力呼气量1)、用力肺活量(FVC)或FEV1/ FVC)。没有雌性生殖道基因型之间的关系和任何炎症细胞计数BAL液体或活检。

    在胸部急性加重和阶段不同的炎症的临床稳定BAL流体和活检

    支气管镜的抽样中执行胸部exacerbations-defined的决定使住院和治疗静脉注射抗生素26——36(78%)和CF的孩子。其他10个孩子接受的过程虽然很好,不需要静脉注射抗生素之前或之后的过程。炎症细胞类型BAL流体都是胸部发作期间调查儿童高于那些(表3)。调整后,这些差异依然显著年龄所有细胞类型除了嗜酸性粒细胞。相比之下,在支气管牙龈组织,只有T淋巴细胞和巨噬细胞明显高于胸部发作期间比那些好。调整后,这些差异依然显著的年龄。

    把这个表:
    表3

    总和微分炎性细胞计数支气管肺泡灌洗(BAL)流体和牙龈支气管组织获得儿童囊性纤维化(CF)在胸部恶化26(n = 36)或(n = 10)

    致病菌:不同的关联与腔的粘膜炎症

    致病菌被确定在26个(56%)的46名儿童与CF (表1)。最常见的病原体曲霉属真菌spp (n = 13)铜绿假单胞菌(n = 11)。在一个孩子曲霉属真菌spp和P绿脓杆菌被确定。

    的存在曲霉属真菌spp与更高数量的平衡液炎性细胞(中值(差)2898(1377 - 6737)和1098年(670 - 2193)×103/毫升,p = 0.014)和中性粒细胞(中位数(差)1190(817 - 5473)与387年(199 - 990)×103/毫升,p = 0.010)。然而,在调整了年龄,失去了本协会(分别为p = 0.251, p = 0.235)。没有见过在活检组织的差异。

    的存在P绿脓杆菌与更高的支气管粘膜炎症细胞(中位数(差)2579(1813 - 2723)和1335(1165 - 2084)细胞/毫米吗2这里,p = 0.019),但淋巴细胞成为主流(中位数(差)1606(861 - 2087)和918(720 - 1423)细胞/毫米2,p = 0.036)和T淋巴细胞的这些子集(中位数(差)1174(812 - 1936)与714年(575 - 1198)细胞/毫米2,p = 0.029)。调整后,这些差异依然显著的年龄。相比之下,没有落下帷幕流体中看到差异。

    炎症细胞计数BAL流体或活检与其他病原体的存在无关。

    关系的气道炎症和气道重塑的标志

    我们之前的报道指出在一个较小的CF组包括一些在这些病例中,13遏制在CF的孩子比厚控件(意思是(SD) 4.8 vs 3.9(1.0)(1.3)μmμm, p = 0.008;图E1在线补充)。在CF组、遏制厚度与年龄(r = 0.62, p < 0.0001;所示图E2在网上补充),孩子没有肺部疾病。27年龄调整后在多变量分析中,炎症细胞计数BAL流体或活检与遏制厚度(数据未显示)。

    在小团队中也包括其中的一些情况下,19ASM在支气管组织的体积分数较大的儿童与CF与控件(中位数(差)0.11(0.06 - -0.17)和0.06 (0.02 - -0.08),p = 0.008;图E4在线补充)。炎性细胞计数BAL流体或活检无关ASM体积分数(数据没有显示)。

    讨论

    因为易于访问,大多数研究炎症和气道重构在CF进行落下帷幕。2829日相比之下,气道壁的破坏性变化到目前为止underinvestigated。这是主要是由于很难获得足够的物质,也可能认为炎症的CF腔的模式提供一个完整的、可靠的照片那些发生在气道壁本身。支气管镜的技术方面的最新进展允许安全调查的炎症和气道壁结构的变化在CF,即使在年幼儿童和婴儿)。1830.31日在本研究中我们使用BAL流体和支气管活检研究气道腔炎症和气道壁的CF早在2个月的孩子为了比较两个时代。我们证明炎症存在于两个隔间在病程早期,提出,腔炎症和支气管黏膜的模式是不同的。与neutrophil-dominated炎症气道腔,CF的特点是支气管粘膜的淋巴细胞炎症。此外,炎症对时间的恶化或CF-specific病原体在这两个网站也不同。这些数据表明,BAL流体和支气管活检提供不同但互补的信息,都需要取样为了能够充分理解CF的病理生理过程。

    我们发现存在大量的中性粒细胞的流体,与多个之前的研究结果相一致,5632而稀缺的中性粒细胞支气管粘膜活检取样的小说。我们的解释是,有可能是一个密集的嗜中性粒细胞招募从支气管血管随后快速迁移到支气管壁与积累在气道腔可以在大量BAL流体识别。另外,中性粒细胞可以进入气道腔的腔室通过组织迁移发生更多的远侧地小膜bronchioli。Hubeau的数据等,然而,调查了CF支气管粘膜的炎性浸润移植组织,将反对最后的猜测。标识的中性粒细胞在他们的研究中,特别是众多的节段水平与大叶性或远端支气管树。4

    先前的研究已经描述了一个淋巴细胞浸润为主的T淋巴细胞在解剖CF支气管粘膜或外植体组织在终末期疾病恢复。3 - 5我们的发现在活检组织更高的支气管粘膜的淋巴细胞数量的孩子清楚地指出,他们的存在不仅仅是终末期疾病的特性但持续的炎症过程的一部分CF。的确,增强淋巴细胞趋化性的CF与之相比,控制对白介素8日发现的主要趋化因子与CF BAL流体的主题,33最近被证明在体外。34这些浸润淋巴细胞的病理生理功能尚不清楚,但可以推测,T淋巴细胞的数量,我们发现高发作期间的存在P绿脓杆菌可能参与了疾病的发展实例,通过诱导基质金属蛋白酶的表达,在矿山流体的主题与CF和被认为是参与气道组织破坏。3536在研究中通过Hubeau等有更多的T淋巴细胞,尤其是在远端支气管的强烈的观察组织损伤。4我们目前正在进一步调查他们的角色在早期CF肺部疾病。20.

    注意最近转向肺泡巨噬细胞的作用CF肺部疾病的进展。3738布伦南等报道高绝对巨噬细胞数量,但低百分比与CF BAL流体从学龄前儿童获得证据的细菌感染和未感染的儿童相比,表明巨噬细胞相对较少出现在肺部感染可能削弱phagocytise能力增长的人口死亡的中性粒细胞。38我们的发现提高巨噬细胞的数量和比例在气道腔和粘膜CF发作会反对这一假设。这些细胞疾病过程的贡献需要进一步调查,但从CF胎儿组织获得的数据表明其可能参与炎症的早期发病与CF婴儿。39

    我们发现胸部发作表现不同的支气管腔(高数量的所有炎症细胞类型)和粘膜(更高的淋巴细胞和巨噬细胞的数量,而不是中性粒细胞)。粘膜下淋巴细胞在急性加重的更高的数字让人想起观察轻度哮喘急性加重,40但缺乏更高数量的黏膜下中性粒细胞与报告的结果严重哮喘的发作41慢性阻塞性肺病,42这表明恶化是针对疾病的机制。可以推测,在CF肺中性粒细胞化学引诱物的主要来源来自气道腔(如溶性细菌的产品,补充碎片或气道腔的细胞所产生的物质组件)或从顶端气道上皮的一部分3334然而,在其他慢性气道疾病,中性粒细胞化学引诱物如CXCL8(白介素8)或CXCL5 (ena - 78)起源于黏膜下层。4142我们还发现,不同的生物与腔的微分关联和粘膜炎症。而存在的P绿脓杆菌与更高的支气管粘膜的淋巴细胞数量,没有细胞计数差异假单胞菌艾滋病患者和假单胞菌阴性患者中看到BAL流体,暗示作用粘膜下淋巴细胞在宿主防御病原体如动物模型所示。4344慢性感染P绿脓杆菌对肺功能和预后明显不利影响,也许强调在疾病进展粘膜下淋巴细胞炎症的作用。相比之下,我们观察到高的中性粒细胞数量BAL流体的存在曲霉属真菌spp,但没有细胞数量之间的差异曲霉属真菌艾滋病患者和曲霉属真菌阴性患者的活检。然而,协会已失去了BAL流体校正年龄后,暗示的存在曲霉属真菌spp在BAL流体,而更严重的炎症和先进的一个标志或延长肺病(即老年)比独立与疾病进展相关,最近提议。45在我们的研究中我们不能区分殖民化和感染的病原体;进一步的工作是要澄清他们的关系与腔的和粘膜炎症。

    研究的局限性

    我们承认的一个原因缺乏相关的细胞BAL液与细胞活检可能是技术、支气管活检和BAL样本的不同区域航空公司。相对近端支气管活检样本来自大型航空公司和支气管的气道粘膜分岔(船底座),它们不代表完整的气道壁厚。因此我们的数据可能不代表全部的进行航空公司,我们可能错过了变化发生在subsegmental航空公司因此联想到,例如,肺量测定法,尽管肺量测定法检测细微变化可能是太不敏感。46支气管活检进一步限制在大小和给定的样本个体之间存在着相当大的差异,所以多个切片/主题应该被分析。4748儿童支气管活检是具有挑战性的,1831日我们只能分析1 - 2活组织检查每个孩子足够的形态。虽然我们的研究动力足够检测差异,24一些关系在个体可能因此错过了由于采样不足。我们研究的结果需要解释的这些限制。然而,我们的数据的力量在于相对大量的活检和无病的夹杂物控制研究。

    结论

    我们的数据表明,炎症存在于气道腔和支气管粘膜但是,支持我们的假设,炎症和感染刺激的反应的模式中观察到BAL流体和活检获得CF的孩子是不同的。与neutrophil-dominated炎症气道腔中,CF的特点是支气管粘膜的淋巴细胞浸润和积累,函数的优点进一步调查。落下帷幕,支气管活检提供不同但互补的信息,强调了需要运用这两种技术的研究在CF气道病理生理过程。考虑到进步气道壁的变化最终导致支气管扩张,我们认为进一步的研究应该关注在这个组织网站了解发病的机制。

    确认

    我们感谢克洛伊邓恩,伯尼•奥尔特加,卡门Lacruz,埃莉诺·辛格,吉玛喜怒无常,员工的麻醉,皇家主管布朗普顿医院,地铁站的援助与支气管镜检查;马克罗森塔尔和伊恩Balfour-Lynn执行的支气管镜检查;尼基康沃尔郡的优秀的技术援助;和安德鲁·尼科尔森和病理学系,皇家主管布朗普顿医院地铁站活检材料的准备。我们也感激地承认病人和家属同意参与这项研究。

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    补充材料

    • 补充数据

      仅这个web文件已经由英国医学杂志出版集团从一个电子文件提供的作者(年代)和没有对内容进行编辑。

      在这个数据补充文件:

    脚注

    • 资金NR的接受者是欧洲呼吸协会奖学金(NR 64)和瑞188bet官网地址士国家科学基金会的资助(SSMBS NR 1172)。

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 病人的同意获得的。

    • 伦理批准伦理批准是由皇家主管布朗普顿Harefield地铁站和NHLI伦理委员会提供。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。