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肺癌
原文
不平衡oxidant-induced DNA损伤和修复在慢性阻塞性肺病:对肺癌的链接
免费的
  1. 盖太诺Caramori1,
  2. 伊恩·M·阿德科克2,
  3. 保罗Casolari1,
  4. Kazuhiro Ito2,
  5. 艾伦Jazrawi2,
  6. Loukia Tsaprouni2,
  7. 基诺Villetti3,
  8. 莫里吉奥Civelli3,
  9. 奇亚拉Carnini3,
  10. Kian粉丝涌2,
  11. Peter J巴恩斯2,
  12. 阿尔贝托爸爸1
  1. 1Centro di Ricerca苏Asma e BPCO费拉拉大学意大利费拉拉
  2. 2呼吸道疾病部分,伦敦帝国理工学院,英国
  3. 3药理学、基耶西Farmaceutici、帕尔马、意大利
  1. 对应到盖太诺Caramori, Centro di Ricerca苏Asma e BPCO,费拉拉大学通过章,9日,费拉拉44100年,意大利;gaetano.caramori在{}unife.it

文摘

背景慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是氧化应激和增加肺癌的风险。氧化应激引起DNA损伤,可以被依赖DNA的修复蛋白激酶复杂。

目标研究DNA损伤与修复的平衡和依赖DNA的蛋白质激酶在慢性阻塞性肺病肺癌和吸烟引起的肺损伤的动物模型,探讨氧化应激对骨的影响在人类支气管上皮细胞表达和功能。

方法蛋白表达是量化使用免疫组织化学和/或免疫印迹。DNA损伤/维修用比色分析测量。

结果8-OH-dG oxidant-induced DNA损伤的一个标志,在统计学上显著增加吸烟者的肺外围(有无慢性阻塞性肺病)与不吸烟者相比,而apurinic / apyrimidinic(美联社)网站(DNA损伤和修复)增加吸烟者与不吸烟者相比(p = 0.0012)和慢性阻塞性肺病患者(p < 0.0148)。核表达Ku86,但不是DNA-PKcs phospho-DNA-PKcs, Ku70或γ-H2AFX,降低COPD患者的细支气管上皮细胞与正常相比吸烟者和不吸烟者(p < 0.039)。失去Ku86表达式也观察到在一个吸烟小鼠模型(p < 0.012)和预防抗氧化剂。氧化剂降低(p < 0.0112) Ku86表达人类支气管上皮细胞和Ku86击倒修改美联社网站对氧化应激的反应。

结论无效的DNA修复,而不是链断裂本身占减少美联社网站在慢性阻塞性肺病,这是与选择性减少Ku86在细支气管上皮细胞的表达。DNA损伤/修复失衡可能导致慢性阻塞性肺病增加肺癌的风险。

  • 慢性阻塞性肺病
  • 肺癌
  • DNA修复
  • Ku86
  • dna - pk
  • 慢性阻塞性肺病的病理
  • 氧化应激

http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.156448

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    关键信息

    关键问题是什么?

    • 之间的平衡是DNA损伤和修复在COPD肺改变吗?

    底线是什么?

    • 在COPD肺有一个不平衡的oxidant-induced DNA损伤和修复与选择性减少Ku86在细支气管上皮细胞的表达。

    为什么要读吗?

    • 因为它提供了一个分子机制来解释肺癌的风险增加在COPD患者中,除了他们的吸烟习惯。

    介绍

    肺癌仍然是一项重大的全球卫生问题,占超过六分之一的癌症死亡。肺癌的发病率是最高的发达国家的北美和北欧。在这些地区,超过90%的男性和80%的病例情况下女性与吸烟有关。1

    吸烟也是最重要的风险因素对慢性阻塞性肺疾病(COPD)。2因此,肺癌和慢性阻塞性肺病共享一个共同的危险因素,通过吸烟,他们也可能致病的机制相似,在分子水平上仍然不太为人所知。

    此外,慢性阻塞性肺病是吸烟者肺癌的一个独立危险因素;增加肺癌的风险两个方面,与慢性阻塞性肺病严重程度增加风险。3 - 5

    慢性阻塞性肺病也增加氧化应激在航空公司可以引起DNA损伤和肺致癌作用。6DNA损伤诱发几个细胞反应,使细胞消除或应对损伤或激活程序性细胞死亡,从而消除潜在的有害突变的细胞。7

    DNA修复机制包括直接修复,切除修复,核苷酸切除修复、双链断裂(双边带)修复、交联修复。7有效的DNA修复双边带染色体完整性的维护至关重要。89双边带修复是通过同源重组或异源end-joining (NHEJ),后者涉及的主要途径。89六个不同的蛋白质功能NHEJ通路(Ku70、Ku86 XRCC4, DNA连接酶IV,阿尔忒弥斯,DNA-PKcs)。89

    复杂的heterotrimeric依赖DNA的蛋白激酶(DNA - pk)是一个serine-threonine激酶激活的存在在DNA和催化亚基组成的双边带(DNA-PKcs)和监管的DNA结合异质二聚体单元Ku蛋白质(Ku70和Ku86)。自身磷酸化DNA-PKcs (phospho-DNA-PKcs (pS2612))与损失有关的蛋白质激酶活性和离解DNA-PKcs-Ku复杂。DNA - pk是核本地化和NHEJ期间是至关重要的,因为它最初承认和受损的DNA,然后结合目标其他修复DNA损伤的现场活动。8 - 10

    除谷蛋白在DNA - pk的监管功能,形成Ku70和Ku86也都有独立的DNA修复功能。8 - 10它已经被记录在体外氧化应激可以诱导胰腺上皮细胞的核Ku蛋白质损失。11

    Apurinic / apyrimidinic(美联社)网站常见的损伤DNA和形成过程中自发地或中间体基地切除修复氧化、脱氨基和烷基化基地。12据估计,大约2×105每天基本病变是每个细胞生成。美联社在细胞的水平被认为是一个合适的指标都进行化学药剂引起的DNA损伤和修复和细胞老化。12

    8-Hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OH-dG) DNA的氧化损伤产生的活性氧和氮物种和作为氧化应激的标志。138-OH-dG是外围增加肺肺气肿的患者。14经过DNA双边带组蛋白变体H2A,称为H2A。x(取代常规H2A核小体)的一个子集,迅速由ATM激酶磷酸化丝氨酸139。Phospho-S139-H2A。x是也被称为γ-H2AFX。15这磷酸化的步骤可以扩展到几千核小体和争端解决机构的实际网站可能马克周围的染色质招聘所需蛋白质的DNA损伤信号和修复。158-OH-dG和γ-H2AFX被认为是传感器的氧化压力引起的DNA损伤。

    本研究的目的是调查oxidant-induced DNA损伤的程度和DNA修复和DNA-PKcs的本地化和表达,DNA-PKcs (pS2612) Ku70, Ku86γ-H2AFX在COPD患者肺实质与吸烟者和不吸烟者与正常肺功能(对照组)。研究还分析了氧化应激对骨的影响蛋白表达在人类支气管上皮细胞体外,主要的功能效应Ku86击倒在支气管上皮细胞和香烟烟雾暴露的影响在支气管上皮细胞Ku86表达式在动物模型体内。

    方法

    参与者

    我们招募了一共有69名患者(64接受肺切除术对一个孤独的边缘癌与肺功能正常(28 11不吸烟者,吸烟与慢性阻塞性肺病和25)和五个不吸烟者进行肺移植)。所有患者的呼吸道疾病诊所费拉拉大学医院,意大利和英国皇家主管布朗普顿医院地铁站,英国伦敦帝国理工学院。

    DNA损伤/ DNA修复和脆弱性研究,11是烟民与慢性阻塞性肺病,15是吸烟者和不吸烟者与正常肺功能和7 (表1)。样本来自14个吸烟者与慢性阻塞性肺病,13吸烟者和不吸烟者与正常肺功能和九被用于免疫组织化学和免疫印迹的研究(表2)。慢性阻塞性肺病的定义根据国际准则。2所有患者稳定时的研究是免费的从症状和急性加重上呼吸道感染前的2个月的研究。没有收到糖皮质激素、茶碱、抗生素或抗氧化剂在月前前48小时内手术或支气管扩张剂。病人没有哮喘或其他过敏性疾病的历史。前吸烟者停止吸烟超过1年。每个病人接受的病史、体格检查、胸片、心电图、血常规检查后,和肺功能测试前一周期间手术。伦理委员会批准的这项研究是费拉拉和皇家大学医院的主管布朗普顿医院地铁站。

    把这个表:
    表1

    特征的参与者参与DNA损伤/ DNA修复和脆弱性的研究

    把这个表:
    表2

    特征的参与者参与免疫组织化学和免疫印迹的研究

    肺功能测试执行(如前所述)16根据出版的指导方针。17预测的值不同的措施计算回归方程Quanjer和他的同事们发表的。17

    实验方法

    香烟smoke-exposed小鼠模型,免疫组织化学在人类和小鼠的肺DNA-PKcs, DNA-PKcs (pS2612) Ku70, Ku86γ-H2AFX, DNA损伤/修复DNA脆弱性量化和分析,免疫印迹分析Ku70和Ku86人类肺实质,主要的文化人类支气管上皮细胞和Ku86混战siRNA人类支气管上皮细胞都详细讲解在线数据存储库。

    统计分析

    组数据被表示为均值和SD或中位数(25 - 75百分位数),是合适的。方差分析对临床和组织学的克鲁斯卡尔-沃利斯检验数据被用来确定不同组。Mann-Whitney U测试克鲁斯卡尔-沃利斯后进行测试在适当的时候。Bonferroni调整时应用。分类比较通过χ值2测试。一个概率值< 0.05被认为是具有统计学意义。

    结果

    临床数据

    表1和2显示病人招募的特点。没有显著差异在COPD患者的吸烟史,吸烟与正常肺功能(p = 0.8279, p = 0.5369久的慢性阻塞性肺病和吸烟者表1和2)。慢性支气管炎的患病率是52%在COPD组和50%的吸烟者与正常肺功能。

    DNA损伤/修复肺实质

    DNA样本例COPD患者比获得更脆弱和容易退化不吸烟者和吸烟者与正常肺功能(图1一个)。为了解释这个我们检查标记特定的DNA损伤和修复。氧化应激的程度DNA损伤是类似于健康的吸烟者和吸烟者的水平与慢性阻塞性肺病由8-OH-dG /μg DNA (图1 b)和统计上显著大于观察正常对照组(0.26(0.17)和0.29(0.17)和0.06(0.04)分别;p = 0.0033)。然而,美联社的站点数量,标记的DNA损伤和修复,在吸烟者升高与正常肺功能(2.863(1.31))与健康不吸烟(1.195 (0.33);p = 0.0012)和慢性阻塞性肺病患者(1.607 (0.73);p = 0.0148)。美联社在COPD患者的数量,但是,没有统计上显著不同的与不吸烟者相比(p = 0.2048) (图1 c)。吸烟现状对美联社网站没有影响。

    图1

    (A)溴化乙锭染色的冻融DNA提取不吸烟者(n = 6),吸烟者与正常肺功能(n = 6)和轻度至中度COPD患者(n = 10)。(B)的图形表示形式8-hydroxy-2-deoxyGuanosine (8-OH-dG)内容,索引氧化压力诱导的DNA损伤,在人类肺实质从非吸烟者(n = 7),获得健康的吸烟者与正常肺功能(n = 15)和慢性阻塞性肺病患者(n = 11)。直方图表示的意思是(SD)。(C)美联社网站图示、索引的DNA损伤和修复,在人类肺实质从非吸烟者(n = 7),获得健康的吸烟者与正常肺功能(n = 15)和慢性阻塞性肺病患者(n = 11)。直方图表示的意思是(SD)。

    免疫组织化学,DNA-PKcs DNA-PKcs (pS2612) Ku70, Ku86γ-H2AFX人类肺实质

    作者推测,可能有降低DNA修复在慢性阻塞性肺病,因此这个过程的组件进行了分析。Ku86主要是局部细胞核结构和肺部的炎症细胞(图2)。细支气管上皮细胞的数量没有积极核染色Ku86在统计学上显著高于慢性阻塞性肺病患者(中位数(差)3.54% (1.85 - -5.75),n = 14),但不是在健康的吸烟者(1.5% (0.3 - -5.4),n = 13),与不吸烟者相比(1% (0.6 - -1.8),n = 9) (p < 0.039)。此外,Ku86蛋白质的量(0.26(0.04)和0.4 (0.03)Ku86 /肌动蛋白比OD任意单位;p = 0.026),但不是总Ku70 (0.49 vs 0.4 - 5 (0.1) (0.14);p = 0.82)在肺实质体现出统计上显著减少慢性阻塞性肺病(n = 6)相比,吸烟者与正常肺功能(n = 6) (图2 d)。

    图2

    显微照片显示细支气管上皮细胞从一个不吸烟的人(一个),一个健康的吸烟者与正常肺功能(B)和轻度至中度患者慢性阻塞性肺疾病(COPD) (C)应用的识别Ku86 +细胞(布朗)。结果是代表那些来自九不吸烟者,13吸烟者肺功能正常,14轻/中度慢性阻塞性肺病患者。(D)的免疫印迹分析Ku86与肌动蛋白(控制)在整个肺实质溶解产物从一个不吸烟的人(N),三个健康的吸烟者与正常肺功能(S)和三个患者轻度至中度慢性阻塞性肺病(C)。直方图表示的意思是(SD) Ku86 /肌动蛋白的比值在健康的吸烟者(N = 6)和慢性阻塞性肺病患者(N = 6)。

    DNA-PKcs DNA-PKcs (pS2612) Ku70和γ-H2AFX局部专门在所有细胞细胞核中,包括细支气管上皮细胞(细支气管上皮细胞染色在所有三个组)。没有统计上的显著差异的本地化和全球DNA-PKcs三组中表达和Ku70 (图3和4与在线表S1)和吸烟者与正常肺功能和COPD患者DNA-PKcs (pS2612)和γ-H2AFX (图3和4和在线表S1)。

    图3

    显微照片显示不吸烟的细支气管上皮细胞(a, D),一个健康的吸烟者与正常肺功能(B, E)和轻度至中度患者慢性阻塞性肺疾病(COPD) (C、F)应用布朗的识别Ku70 +(左面板)和DNA-PKcs +细胞(右面板)。结果代表来自九不吸烟者,13个吸烟者与正常肺功能轻度至中度COPD患者和14。(G)的免疫印迹分析Ku70与肌动蛋白(控制)在整个肺实质溶解产物从四个健康的吸烟者与正常肺功能(S)和四个轻度至中度COPD患者(C)。直方图表示的意思是(SD) Ku70 /肌动蛋白比在健康吸烟者(n = 6)和慢性阻塞性肺病(n = 6)。

    图4

    显微照片显示支气管上皮细胞与正常健康的吸烟者肺功能(a、C)和轻度至中度患者慢性阻塞性肺疾病(COPD) (B, D)应用的识别γ-H2AFX + (a, B)和phospho-DNA-PKcs + (C, D)细胞(布朗)。结果是代表那些来自13个健康的吸烟者与正常肺功能轻度至中度COPD患者和14。

    此外,在没有明显的统计学差异的百分比endoalveolar DNA-PKcs巨噬细胞染色,Ku70和Ku86吸烟者之间的三组,与正常肺功能和COPD患者DNA-PKcs (pS2612)和γ-H2AFX(所有endoalveolar巨噬细胞被染色在所有三组)。

    免疫组织化学Ku70和Ku86鼠肺实质

    作者使用smoke-exposed小鼠模型也能够证明主要核Ku 70和Ku86本地化在支气管上皮细胞(图5)。Ku86在支气管上皮细胞的表达下降显著程度只有在易感/ J小鼠(p = 0.012),但不是在C57BL / 6 J小鼠(p = 0.44)暴露于香烟烟雾。这种减少是预防治疗(NAC) / J小鼠的防治作用,由免疫组织化学(/ J小鼠:中位数(四分位范围)75%(71% - -83%)控制vs 66% (57% - -70%) smoke-exposed老鼠vs 73% NAC + smoke-exposed老鼠(67% - -78%);为控制vs smoke-exposed老鼠p = 0.012;C57BL / 6 j: 75%(68% - -88%)控制smoke-exposed老鼠vs 71% (65% - -83%);p = 0.44) (图5)。相比之下,Ku70在支气管上皮细胞的表达无统计学显著不同控制和smoke-exposed老鼠/ J或C57BL / 6 J菌株(数据没有显示)。

    图5

    显微照片显示支气管上皮细胞从控制(a, D)和香烟烟雾暴露(B, E)鼠标分别的C57BL / 6 J (a, B)和/ J (D, E)菌株应用识别Ku86 +细胞(布朗)。直方图表示中位数(差)的支气管上皮细胞的百分比与核疣状Ku86支气管上皮细胞的总数控制(n = 6和8对C57BL / 6 J / J菌株分别)和香烟烟雾暴露小鼠(n = 7和11 C57BL / 6 J和/ J菌株分别)C57BL / 6 J (C)和/ J (F)菌株。

    H的影响2O2Ku70 / Ku86表达主要人类支气管上皮细胞

    刺激的主要人类支气管上皮细胞体外过氧化氢产生显著减少Ku86但不是Ku70表达(p < 0.0112;图6 a, B)。此外,击倒Ku86蛋白质在支气管上皮细胞BEAS-2B使用核导致显著减少这些细胞诱导的能力美联社网站针对H2O2接触(图6汉英)。

    图6

    Ku86的图形表示形式(A)和Ku70 (B)表达式,通过测量immunoenzymatic分析,在核提取物主要人类支气管上皮细胞(控制)之前和之后的刺激与过氧化氢(H2O2)。(C)实时PCR分析Ku86 mRNA表达溶菌产物从野生型(Wt)和Ku86击倒(KD) BEAS-2B细胞。(D)的免疫印迹分析Ku86表达式从Wt和KD BEAS-2B细胞溶解产物。(E)的影响Ku86击倒在支气管上皮细胞BEAS-2B使用核的调制这些细胞的诱导能力美联社网站对过氧化氢的刺激。结果表达的意思是(SD)和代表三个独立的实验。* p与控制细胞在t = 0 h;§p与Ku86 siRNA-treated细胞在t = 12 h。

    讨论

    有一个选择性下降的水平细支气管上皮细胞的DNA修复蛋白Ku86慢性阻塞性肺病患者。这也被证实在香烟烟雾暴露小鼠应变易患肺癌。支气管上皮细胞在体外,接触H2O2复制的选择性模式Ku86表达减少慢性阻塞性肺病的观察。此外,这项研究首次表明,美联社网站的数量显著增加与肺功能正常肺实质的吸烟者与不吸烟者相比,而8-OH-dG水平显著增加肺实质从所有与慢性阻塞性肺病或不吸烟者与不吸烟者相比。

    AP水平反映了正在进行的DNA损伤和DNA修复的损伤。令作者吃惊的是,这个结合DNA损伤的标志/修复在吸烟者高与正常肺功能与吸烟者与慢性阻塞性肺病。相比之下,8-OH-dGγ-H2AFX,标记的DNA损伤,吸烟者与正常肺功能之间没有显著差异,现任和前任吸烟者与慢性阻塞性肺病,反映出类似的吸烟暴露水平。没有增加AP水平COPD患者可能会失去DNA修复的结果继发于缺乏Ku86细支气管上皮细胞。

    此外,短期(11天)香烟烟雾暴露小鼠K86表达减少支气管上皮细胞只在A / J菌株,容易吸烟引起的肺癌,这效果是由抗氧化剂NAC治疗预防。最后,在支气管上皮细胞体外研究表明,H2O2可以减少Ku86、但不是Ku70表达式,Ku86击倒演示了一个重要的调制AP水平通过防止恢复到基线水平。

    一项研究表明减少外周血单核细胞的dna - pk活动(PBMCs)获得非小细胞肺癌(NSCLC)患者与那些没有肺癌。18同样的研究也表明,dna - pk活动PBMCs反映在支气管上皮细胞。18这个dna - pk活动下降可能与降低Ku86表达式报道。几项研究已经表明,尽管白细胞没有烟草致癌物的直接目标的DNA损伤水平PBMCs与烟草有关吸烟引起的DNA损伤在人类的肺组织。1920.这是符合COPD的概念有一个主要系统组件。21

    没有显著差异在细支气管的表达phospho-DNA-PKcs在这项研究可能表明DNA-PKcs自身磷酸化,体外与损失有关的蛋白激酶活性和离解DNA-PKcs-Ku复杂,9可能不是COPD肺的重要机制。

    慢性阻塞性肺病是肺癌的一个独立危险因素,尤其是鳞状细胞癌,在吸烟者。4它也涉及增加氧化应激可引起DNA损伤。6肺癌是五倍更有可能发生在吸烟者和气流阻塞比正常的肺功能5和肺癌是最常见的死亡原因之一,在COPD患者中。22作者假设,一个吸烟者中有缺陷的DNA修复机制在氧化应激反应与慢性阻塞性肺病将有助于肺癌发病率的增加在这些病人。

    最近的证据确定一个关键的角色在赖氨酸乙酰化组蛋白H3的56 (AcH3K56)的DNA损伤和修复。2324此外,脱乙酰作用AcH3K56是由组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac) 1和2和HDAC1损失和/或2可以增加对UVA照射。23作用的进一步证据HDAC-containing复合物在DNA损伤和修复的规定秀丽隐杆线虫对电离辐射的反应25也似乎是一个重要的角色,sirtuins蛋白在脱去乙酰基H3K56在哺乳动物细胞。2426这表明,在慢性阻塞性肺病等疾病都有减少HDAC227和SIRT128表达式/肺的活动将会有更少的保护环境因素引起的DNA链断裂和修复,增加潜在的体细胞突变和增加肺癌的风险。

    Ku86-deficient老鼠早期衰老和死亡,但不显示肺癌的发病率增加。29日然而,长期接触烟草烟雾对这些动物的影响还没有被调查。进一步的研究使用条件Ku86淘汰赛长期暴露于烟草烟雾将帮助理解的作用降低了Ku86在促进肺癌。

    总之,这些数据表明,减少了DNA修复蛋白的表达Ku86细支气管上皮细胞的细胞核的COPD患者可以有助于他们增加患肺癌的风险。

    引用

    1. ↵
      1. 霍夫曼个人电脑,
      2. 莫尔我,
      3. VokesEE
      。肺癌。《柳叶刀》2000年;355年:479年- - - - - -85年。错误:《柳叶刀》2000;355:1280。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    2. ↵
      国家卫生研究院国家心脏,肺和血液研究所。慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金):全球战略诊断、管理和预防慢性阻塞性肺疾病、NHLBI /世卫组织研讨会报告。国家卫生研究院出版没有2701。http://www.goldcopd.com/(2011年2月15日访问)。
    3. ↵
      1. 爸爸一个,
      2. CasoniG,
      3. CaramoriG,
      4. 等
      。慢性阻塞性肺病的风险增加鳞状非小细胞肺癌组织学亚型吸烟者发展。胸腔2004年;59:679年- - - - - -81年。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    4. ↵
      1. CaramoriG,
      2. CasolariP,
      3. CavallescoGN,
      4. 等
      。参与了COPD的肺癌发展机制。Int J生物化学细胞生物。第一:在线发表2010年10月14日。doi:10.1016 / j.biocel.2010.08.022。
    5. ↵
      1. 年轻的RP,
      2. 霍普金斯RJ
      。COPD和肺癌之间的联系。和地中海2010年;104年:758年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    6. ↵
      1. Psarras年代,
      2. CaramoriG,
      3. Contoli米,
      4. 等
      。氧化剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。咕咕叫制药Des2005年;11:2053年- - - - - -62年。
      OpenUrl CrossRef PubMed
    7. ↵
      1. Sancar一个,
      2. Lindsey-Boltz拉,
      3. Unsal-KacmazK,
      4. 等
      。哺乳动物的DNA修复的分子机制和DNA损伤检查点。学生物化学为基础2004年;73年:39- - - - - -85年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    8. ↵
      1. 温顺的K,
      2. 古普塔年代,
      3. 拉姆斯登达,
      4. 等
      。依赖dna的蛋白激酶:导演在最后。Immunol牧师2004年;200年:132年- - - - - -41。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    9. ↵
      1. 温顺的K,
      2. 见鬼V,
      3. Lees-MillerSP
      。dna - pk:为目的的手段?阿德Immunol2008年;99年:33- - - - - -58。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    10. ↵
      1. 波动晶澳,
      2. 杰克逊SP
      。DNA末端的一种手段:骨的许多角色。Nat牧师摩尔细胞杂志2004年;5:367年- - - - - -78年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    11. ↵
      1. 首歌司法院,
      2. LimJW,
      3. 金H,
      4. 等
      。氧化应激诱导的核DNA修复蛋白损失Ku70 Ku80和细胞凋亡在胰腺腺泡的AR42J细胞。J临床生物化学2003年;278年:36676年- - - - - -87年。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    12. ↵
      1. AtamnaH,
      2. 张我,
      3. 埃姆斯BN
      。在活细胞检测方法基本网站:年龄相关性变化基本切除修复。《美国国家科学院刊年代2000年;97年:686年- - - - - -91年。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    13. ↵
      1. 开赛H
      。分析氧化DNA损伤的一种形式,8-hydroxy-2脱氧鸟苷,作为标记的细胞氧化应激在致癌作用。Mutat Res1997年;387年:147年- - - - - -63年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    14. ↵
      1. DesleeG,
      2. 森林JC,
      3. 摩尔C,
      4. 等
      。氧化损伤在严重的肺气肿核酸。胸部2009年;135年:965年- - - - - -74年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    15. ↵
      1. 金纳一个,
      2. 吴W,
      3. StaudtC,
      4. 等
      。Gamma-H2AX在识别和信号在染色质的DNA双链断裂。核酸Res2008年;36:5678年- - - - - -94年。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    16. ↵
      1. 爸爸一个,
      2. Romagnoli米,
      3. Baraldo年代,
      4. 等
      。部分可逆性气流限制和呼出没有增加,痰液嗜酸性粒细胞在慢性阻塞性肺疾病。J和护理2000年;162年:1773年- - - - - -7。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    17. ↵
      1. QuanjerPH值,
      2. TammelingGJ,
      3. 柯特斯我,
      4. 等
      。肺容积和强迫通风的流。工作组的报告、标准化的肺功能测试,欧洲共同体对钢铁和煤炭,欧洲呼吸协会的官方声明188bet官网地址。欧元和J增刊1993年;16:5- - - - - -40。
      OpenUrl PubMed
    18. ↵
      1. AuckleyDH,
      2. 克罗威尔再保险,
      3. Heaphy呃,
      4. 等
      。减少依赖dna的蛋白质激酶活性与肺癌有关。致癌作用2001年;22:723年- - - - - -7。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    19. ↵
      1. 佩拉《外交政策》,
      2. 穆尼拉,
      3. 斯坦福米,
      4. et al。,
      5. 医生的健康队列研究
      。carcinogen-DNA伤害之间的联系、谷胱甘肽S-transferase基因型和肺癌的风险预期医生的健康队列研究。致癌作用2002年;23:1641年- - - - - -6。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    20. ↵
      1. WienckeJK,
      2. 凯尔西KT,
      3. Varkonyi一个,
      4. 等
      。与烟草相关的DNA加合物的血液中单核细胞carcinogen-induced损害人类的肺。癌症Res1995年;55:4910年- - - - - -14。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    21. ↵
      1. FabbriLM,
      2. 瑞芭KF
      。从慢性阻塞性肺病慢性系统性炎症综合征?《柳叶刀》2007年;370年:797年- - - - - -9。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    22. ↵
      1. 公司点,
      2. 安德森晶澳,
      3. 切利B,
      4. et al。,
      5. 火炬调查人员
      。氟替卡松加沙美特罗和丙酸和生存在慢性阻塞性肺疾病。N拉米夫地中海2007年;356年:775年- - - - - -89年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    23. ↵
      1. 米勒公里,
      2. Tjeertes合资企业,
      3. 科茨J,
      4. 等
      。人类HDAC1 HDAC2函数在DNA损伤反应促进DNA nonhomologous end-joining。Nat Struct杂志2010年;17:1144年- - - - - -51。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    24. ↵
      1. VempatiRK,
      2. JayaniRS,
      3. NotaniD,
      4. 等
      。p300-mediated乙酰化组蛋白H3赖氨酸56函数在哺乳动物的DNA损伤反应。J临床生物化学2010年;285年:28553年- - - - - -64年。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    25. ↵
      1. SmeenkG,
      2. WiegantWW,
      3. VrolijkH,
      4. 等
      。卑微的人的核染质的再塑造复杂的调节信号和修复DNA损伤。J细胞2010年;190年:741年- - - - - -9。
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    26. ↵
      1. 元J,
      2. 聚氨酯米,
      3. 张Z,
      4. 等
      。组蛋白乙酰化作用H3-K56对哺乳动物基因组的稳定很重要。细胞周期2009年;8:1747年- - - - - -53。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    27. ↵
      1. 伊藤K,
      2. 伊藤米,
      3. 艾略特WM,
      4. 等
      。减少慢性阻塞性肺病组蛋白脱乙酰酶活动:与疾病严重程度的关系。N拉米夫地中海2005年;352年:1967年- - - - - -76年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    28. ↵
      1. Rajendrasozhan年代,
      2. 杨老,
      3. Kinnula六世,
      4. 等
      。SIRT1、抗炎和抗衰老的蛋白质,减少慢性阻塞性肺疾病患者的肺。J和护理2008年;177年:861年- - - - - -70年。
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    29. ↵
      1. 沃格尔H,
      2. LimDS,
      3. 卡尔桑迪G,
      4. 等
      。删除Ku86导致衰老小鼠的早期发病。《美国国家科学院刊年代1999年;96年:10770年- - - - - -5。
      OpenUrl 文摘/免费的全文

    补充材料

    • 网络只是数据thx.2010.156448

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    脚注

    • 盖太诺Caramori,伊恩·M·阿德科克,彼得·J巴恩斯和阿尔贝托爸爸同样贡献了这项工作。

    • 资金这项研究是由基金会支持Carife(费拉拉,意大利;http://www.fondazionecarife.it/)和戴尔'Asma Associazione / la Ricerca e la的看台(ARCA,帕多瓦,意大利)和威康信托基金会。

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 伦理批准本研究进行伦理委员会批准,费拉拉和皇家大学医院的主管布朗普顿医院地铁站。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。