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基本原理6分钟步行的响应特性测试(6 mwt)对特发性肺纤维化(IPF)的研究只是知之甚少,和步行距离的变化构成了最低重要的区别(中期)是未知的。
目标检查在行走距离随时间的变化(即6随钻测量)在6 mwt和估计的距离变化量构成了中期IPF患者。
方法最近完成了试验数据,包括主题与IPF完成了6 mwt,圣乔治呼吸问卷(SGRQ)、用力肺活量(FVC)在6 - 12个月被用来检查纵向6随钻测量的变化。锚和发布出去是依靠方法以及线性回归分析用于确定中期6随钻测量。SGRQ总分和FVC被用作临床锚。
主要结果123例中活着,能够完成6 mwt随访时间点,6随钻测量随着时间的推移,没有明显变化(378.1在基线vs 378.1在12个月,6个月vs 361.3 p = 0.5)。6年中随钻测量的点估计是28米的范围10.8 - -58.5米。
结论在一群IPF患者温和的生理障碍,对于那些活着的和能够完成6 mwt, 6随钻测量不会改变超过12个月。在人口层面,中期6随钻测量似乎∼28米。进一步调查使用其他锚和推导方法需要改进估计的6年中随钻测量病人的人口。
- 间质性肺病
- 特发性肺纤维化
- 6分钟步行试验
- 最小的重要区别
- 间质纤维化
来自Altmetric.com的统计
介绍
特发性肺纤维化(IPF)是一种进步,致命fibrosing间质性肺疾病损害的功能状态和生活质量。尽管最近的进步我们对潜在的IPF发病机理的理解已导致许多profibrotic途径的调查,1没有医疗改善呼吸道症状或功能状态,或延长生存。
6分钟步行试验(6 mwt)是一个简单和容易执行评估的主题轻快的高频功能的能力。它衡量的距离一个病人可以走在平坦的表面在一段6分钟,用来测量响应医疗干预患者中度到严重的心脏或肺部疾病。2其再现性(变异系数的∼8%)似乎比1 s用力呼气量在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者,3 - 6和短期可变性比问卷调查指标的功能状态(22 - 33%)。7
IPF的6分钟步行距离(6随钻测量)出现高度重现(0.98两次试验法的可靠性)在短的时间间隔(例如,1 - 2周),并且是高度相关(r = 0.78)与最大摄氧量来自最大心肺运动试验。8在两个相对较小的研究,调查人员已经研究了距离的变化较长时间走在6 mwt自信地定义IPF患者。富冈和他的同事们9发现6随钻测量拒绝与学位(37.3±120.9 m, p = 0.2)从基线IPF患者32人后完成了6 mwt平均14个月的随访。在最近完成的安慰剂对照研究中调查IPF的服用依那西普治疗疗效,6 mwt被用作二次端点。6随钻测量而言,两者之间没有统计上的显著差异治疗手臂,和主题在安慰剂组(n = 41)经历了平均下降14.7(±112.5)米48周后(p = 0.5),变化−2.2(±65.80),2.1(±71.7)和−22.3 (±106.8)m在12周,分别为24和36岁。10
不知道6 mwt IPF患者是什么构成的最小距离重要的区别(中期)——最小的距离变化量,病人可以视为不同于之前的测试和授权,没有麻烦的副作用和过度的成本,改变管理。11几种方法可以用来确定一个结果的中期措施,但还有许多争论哪一个是最好的。12一个常见的方法是使用多种方法获得中期估计。——anchor-based方法调用不同但相关的临床变量是一个所谓的锚;均值的变化结果(如6随钻测量)计算出受试者改变“最低限度”根据锚是中期评估。没有任何限制哪些变量可以作为锚;然而,任何锚必须临床相关的截止值定义最小的变化应该是明智的。发布出去是依靠方法,包括影响大小,标准化响应均值和标准误差的测量,使用统计计算结果完全基于研究样本数据变量,推导出中期。
本研究的目标是确定6随钻测量随着时间的推移,在一个大的变化,定义良好的样本对象与IPF温和的生理缺陷和使用多个方法来确定中期6随钻测量在这个人口。
方法
患者人群
数据来自国际,前瞻性,双盲,随机,安慰剂对照,平行组研究调查的使用应用波生坦治疗IPF患者(构建1)进行分析。13其研究设计、纳入和排除标准,主要结果之前出版。13短暂,患者参与构建1如果IPF诊断满足美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)共识指南,188bet官网地址14如果他们被诊断出患有IPF 3至36个月报名之前,如果一个筛选6随钻测量是在150和499之间。患者被排除在外,如果他们有一个用力肺活量(FVC) < 50% > 90%的预测,15一氧化碳(DL的扩散能力有限公司预测)纠正血红蛋白水平< 30%,16休息(PaO动脉氧压力2)< 55毫米汞柱(海平面)或50毫米汞柱(> 1400),超声心动图的证据严重肺动脉高压(收缩期肺动脉压力> 50毫米汞柱或三尖瓣返流速度> 3.2 m / s)或严重的充血性心力衰竭。这项研究是通过适当的独立伦理委员会或机构审查委员会和按照赫尔辛基宣言的原则,当地法律和良好的临床实践指南。所有的病人提供书面知情同意。我们的研究样本是由受试者基线、6和12个月6随钻测量数据。
研究协议
6随钻测量是测量不补充氧气使用修改后的6 mwt协议,按照ATS的指导方针,2但如果热点过早终止2降至80%以下(脉搏血氧计;Nellcor n - 595;,而美国加州)。技术人员进行6 mwt对所有问卷数据也不清楚。
评估工具
圣乔治呼吸问卷(SGRQ)是一个自行,阻塞性肺疾病特性与50项问卷包括三个领域(症状、活动和影响)和一个总分。域和总分数范围从0到100,得分越高对应于糟糕的健康相关的生活质量。
统计分析
描述性统计是用于基线,6个月和12个月的数据。随时间变化在6使用纵向数据分析了随钻测量方法。我们使用SAS PROC混合(美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所)模型意味着6随钻测量在研究每个时间点(基线,6 - 12个月)在处理重复的试相关措施6随钻测量。因此,模型产生最小平方意味着估计6随钻测量的三个时间点,和三方平等的零假设意味着值对于一个给定的变量进行了测试。即使轻微偏离常态,特别是对于样本大小> 100 - 123年的数据从这个样例受试者温和skewed-PROC混合将产生强劲的预期。
接下来,我们将被试根据锚得分变化(SGRQ总分和FVC)在两个时间间隔,从基线到6个月以及6 - 12个月。SGRQ总被选为锚,因为它捕获患者对自己的健康状况;因此,评估某些IPF对患者健康的影响。在先前的研究中,我们确定了中期的SGRQ总7分,以一系列5 - 10分。因此,对于这一分析,我们研究对象归入“不变”如果SGRQ总差5分(独家)价值的以前的时间点,“改变了最低限度”如果SGRQ总5 - 10分的差异(独家)不同于之前的时间点,以及改变超过最低限度的“如果≥10分是有区别的。对于每一个时间间隔,计算均值变化6随钻测量受试者根据分类分层变化(即不变,改变了最低限度或改变超过最低限度)SGRQ总分。展示能力的SGRQ总区分受试者6随钻测量的改变随着时间的推移,我们用重复测量方差分析(方差分析)比较线性对比的意思是改变6跨类别的SGRQ总分变化随钻测量。FVC锚我们使用同样的方法:首先,作为分层样品FVC变化量,然后计算平均变化FVC 6随钻测量类别的变化,最后使用重复测量方差分析比较各类FVC 6随钻测量的变化。FVC,我们讲主题为“不变”如果原始FVC的差异在7%以内(含)的价值在前面的时间点,是“改变最低限度”如果原始FVC的差异值在7%和12%之间(独家)价值的以前的时间点,以及改变超过最低限度的“如果≥12%的差异。我们认为7 - 12%改变原始FVC作为最低限度重要的改变,因为这个范围涵盖了7%(所谓的边际变化已被证明在IPF预后意义1718)和10%(一个常用的端点在实验和临床实践14)。
估计6随钻测量的中期,我们计算加权平均为6随钻测量受试者SGRQ总以最小的变化(5 - 10分)或FVC锚(7 - 12%的基线原始值)。我们下一个使用within-patient anchor-based方法19获得6随钻测量的另一个中期评估。对于这种方法,线性回归是用来检查6随钻测量的变化之间的关系(因变量)和anchor-SGRQ总分变化或FVC %(独立变量)。最后,我们使用发布出去是依靠方法生成中期评估。效应值(称为ES 6随钻测量和计算变化除以6随钻测量基线的SD)就是这样的一个方法。20.ES, 0.2的值被认为是影响小,0.5介质效应,和0.8大影响。虽然没有共识如何或者是否12应该使用ES MIDs估计,有些研究人员认为0.5对应于中期。2122因此,我们推导出6随钻测量的变化,对应的ES 0.5和使用,作为中期评估。所有与SAS分析版本9.1.3 (SAS研究所),被认为具有统计显著性,p值< 0.05。
结果
样品的平均年龄是65岁,和大多数受试者男性(表1)。在所有科目能够完成6 mwt基线和6和12个月的随访(n = 123),无统计差异意味着6随钻测量之间的任何时间点(图1)。此外,表2显示基线步行距离似乎不影响后续措施6随钻测量。
的意思是6分钟步行距离(6随钻测量)在基线米,6个月和12个月的主题活着,能够完成6分钟步行试验(6 mwt)在所有三个时间点。点表示的意思是6米的随钻测量。胡须描绘CIs的95%。混合模型p = 0.5 6在三个时间点随钻测量的区别。
统计上显著的变化之间的关系观察6随钻测量和改变SGRQ总分或FVC (表3)。表4从分布估计——中期和anchor-based方法。发布出去是依靠方法(ES = 0.5)比anchor-based产生更高的估计方法。的意思是中期点估计了28米的价值。
讨论
IPF患者,6 mwt似乎是一个有效的全球功能能力的反映8;是常用的临床评估IPF疾病状态随时间的变化,但很少有数据支持这种做法。更重要的是,6 mwt-either 6 mwt本身,其变化或6 mwt期间收集的数据(如氧化的措施)已经被用来作为试验测量结果与IPF招收对象。第23 - 25然而,有大的知识空白在IPF关于这个测试的某些重要方面。
在这项研究中,一组选择的定义良好的主题与IPF能够走路不少于150米和不超过499米一个基线6 mwt期间,执行后续测试中,我们没有发现显著变化从基线6随钻测量6或12个月。这些数据支持的研究从富冈拉他也没有发现明显的变化随着时间的帧从大约12到14个月。910
我们的研究估计,中期6 IPF患者随钻测量,我们发现28米的范围。据我们所知,只有其他两组的调查人员评估中期6随钻测量的IPF患者。只在抽象形式发表的一项研究中,马塔伊和他的同事们分成两个子组20 IPF患者参加1天集团的支持。每个病人6 mwt执行,然后每组10个病人花了一整天在一个支持小组会议(细节没有提供)。在一天结束的时候,每个病人要求他走的能力相对于其他成员在他的子群。这些研究者发现6随钻测量需要平均17.9±103.6米不同的病人停止评价自己是“同一”的其他成员组。redelmeler博士和他的同事们发明了这个方法,用它来显示中期6随钻测量COPD患者54 m (95% CI 37到71米);也就是6之间的随钻测量受试者的平均差评价自己能够走“好一点”或“有点糟糕”,相比之下,那些认为自己能够走“差不多”,其他病人,是54米。在这研究中,患者认为自己是“小坏”平均走80米不到其他病人在他们的集团,而那些认为自己是“好一点”走只有30米超过其他病人group-yielding加权平均54米的受试者认为自己是最小(或“有点…”)不同于其他病人。
另一种方法通常用于确定一个结果的中期措施包括要求受试者提供所谓的过渡评估后续测试的时候。例如,在6个月时,受试者(蒙蔽基线和随访数据)可能会被要求报告他们是否认为他们6随钻测量“一样的”,“小一点”,“更少”,“有点大”或“更大”比基线走。平均6随钻测量受试者报告的最小变化感知6随钻测量(例如,“少一些”或“大一点”)将中期的估计。辛格和同事们用这种方法来估计增量航天飞机走的中期测试在COPD患者47.5米。26在IPF唯一的6年中随钻测量的研究发表在手稿格式,荷兰和她的同事们使用全球变化评级,接受者操作特征(ROC)曲线和发布出去是依靠的估计方法。2724中主题与IPF前后完成了6 mwt 8周锻炼计划,中期被发现29 - 34米。
没有过渡评估用于构建1审判,但我们使用一个相关的(也许是最常见的)的方法确定MID-an anchor-based方法。尽管任何变量可以是锚,应该满足三个条件:(1)应该与结果变量;(2)它必须具备表面效度;和(3)它必须能够至少分为三个类别:没有变化,最小等。12作为一个锚,我们选择了SGRQ总有几个原因:(1)它是一个patient-oriented或患者测量和结果,因此,它要求关于病人的看法28——一个被许多研究人员视为最重要的概念推导的中期结果变量12;(2)IPF impairs-and病人是个生活质量的,所以SGRQ和其他健康状况问卷提供有意义的数据在这个人口29日30.;(3)我们先前已经表明,级改变SGRQ总分是它的中期IPF患者之一。31日作为第二个锚,我们选择了FVC,因为它可能是最广泛使用的生理测量评估IPF的严重性,和截止值为其临床和预后意义的研究。32-36我们选择使用FVC而不是DL有限公司因为在DL大固有的可变性有限公司措施以及我们无法定义自信临床上重要的范围的最小变化。
这项研究有一些局限性。通常情况下,发布出去是依靠中期估计方法取得了高于anchor-based方法。37选中的人口只包括IPF患者可以走> 150 < 499米在一个6 mwt基线和绝大多数可以走至少350米。此外,数据从受试者死亡,或因其他原因无法完成6 mwt,并不包括在我们的分析;这可能引入的偏见。因此,推断画可能并不适用于极其疲惫不堪的IPF患者在疾病的后期或更适合IPF患者在疾病的早期阶段。然而,这项研究的结果可能有重要意义对IPF调查人员计划在6力量未来IPF研究改变随钻测量以及临床医师预言未来的功能状态的变化。虽然下降6随钻测量的模式随着时间尚不清楚,如果假设一个线性下降,可能期望一个30米6随钻测量发生下降,平均而言,在31个月的随访(数据没有显示)。有人建议多个锚(在多个研究)被用来生成一个范围的中期结果变量。12虽然这只是一项研究中,我们推导出中期6随钻测量通过使用两个临床有意义的定位以及采用发布出去是依靠方法。此外,我们估计是几乎相同的估计只有其他发表的研究在IPF中期检查6随钻测量。最后,必须认识到,估计是用于中期人口水平;即意味着6随钻测量的变化被认为是临床上重要的人口比的变化通常更少“6随钻测量,允许一个实践者相信,改变在个别病人inter-test之外的可变性。37
总之,本研究的数据提供12个月的第一个系统检查纵向变化6随钻测量获得的前瞻性,主要结果变量IPF患者的一个良好定义的子集,以及估计的6年中随钻测量患者的这种疾病。就好像中期6随钻测量COPD IPF比小,但未来的验证性研究应该进行估计IPF的6年中随钻测量。
确认
作者要感谢所有的调查人员参与构建1试验:Ishaar Ben-Dov,查尔斯·陈,让科迪亚,詹姆斯的画匠,若昂德安德拉德Adaani霜,托马斯•盖斯玛丽莲Glassberg,杰弗里·金加里•Hunninghake Sanjay卡尔拉丽莎兰开斯特,罗伯特·利维,基思•迈耶Joachim Mueller-Quernheim,保罗高贵,克利斯朵夫第一道,查尔斯地方,弥尔顿-罗兹曼,Paola Rottoli, Gerd Staehler, Athol井的戈登容和大卫Zisman。作者也希望承认这项研究协调员和护士为他们的辛勤工作和所有的研究对象为他们的慷慨捐赠。
引用
脚注
资金Actelion股价制药资助基础构建1的性能试验研究的功效应用波生坦治疗特发性肺纤维化。没有额外的外部资金。所有作者都完全访问所有的数据在这个研究。相应的作者最终负责决定提交投稿。
相互竞争的利益JB, RMduB TEK, GR和新古毛上构建1审判指导委员会,由药品Actelion股价。jj Actelion股价制药作为支付顾问。焊没有利益冲突声明。
伦理批准本研究通过适当的独立伦理委员会或机构审查委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
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