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摘要
背景了解一般人群中慢性阻塞性肺疾病(COPD)早期阶段的预后意义与关于诊断不足的讨论有关。迄今为止，COPD的患病率和发病率通常是用支气管扩张前的肺活量测定法而不是支气管扩张后的肺活量测定法来估计的。在SAPALDIA(瑞士成人空气污染与肺部疾病研究)队列中，使用支气管扩张剂前肺量测定法研究了梗阻严重程度的时间病程、临床相关性和决定因素。
方法意外阻塞被定义为FEV1/FVC(1秒用力呼气量/用力肺活量)比值在基线时≥0.70，随访时<0.70，非持续性定义相反。1991年和2002年，采用泊松回归控制自述哮喘和喘息，对5490名成年人进行了肺功能测定和呼吸症状数据评估。根据logistic模型，过去11年梗阻严重程度(定义类似于全球慢性阻塞性肺病倡议分类)的变化与呼吸短促和呼吸问题的卫生服务利用有关。
结果梗阻发生率为14.2例/1000人年。20.9%的梗阻病例(n = 113/540)为非持续性。年龄、吸烟、慢性支气管炎和非急性哮喘是发病率的决定因素。调整哮喘后，只有进行性I期或持续性II期梗阻与呼吸短促相关(or 1.71, 95% CI 0.83 ~ 3.54;OR 3.11, 95% CI分别为1.50至6.42)和呼吸系统疾病的卫生服务利用率(OR 2.49, 95% CI为1.02至6.10;OR 4.17 95% CI分别为1.91 ~ 9.13)。
结论观察到的非持续性梗阻表明，流行病学研究中使用的支气管扩张前肺活量测定法可能会错误地对COPD进行分类。未来的流行病学研究应同时考虑支气管扩张前和支气管扩张后的测量，并考虑与哮喘和COPD相关的特定临床因素，以估计疾病负担和预测健康结果。
数据来自Altmetric.com
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界发病率和过早死亡的主要原因。1在诊断时，往往一半以上的肺功能已经丧失，随后需要很高的医疗护理。2这引起了人们对诊断不足的担忧，特别是在疾病早期阶段3.4这些都被认为更适合于预防行动和提高生活质量。及时诊断还可以降低医疗成本。5对于早期的临床诊断，全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)提供了基于1秒用力呼气量(FEV)的国际诊断标准1)支气管扩张剂后肺活量测定法测定的用力肺活量(FVC)比值<0.70。4严重程度的分类取决于FEV1，以占预测值的百分比表示:轻度GOLD I期≥80%，中度II期<80%，重度III期<50%，极重度IV期<30%。
基于人群的流行病学研究是了解COPD GOLD分期在一般人群中的时间进程和预后意义的基础。近年来，这些研究广泛采用了省略支气管扩张的修正GOLD定义。1FEV的易用性和直观性1/植被覆盖度截点有助于观测结果的标准化和可比性，6克服了以前不一致的病例定义的缺点，产生了广泛的患病率和发病率估计，并使卫生保健需求的评估复杂化。7尽管支气管扩张前的测量可能会高估COPD患病率高达50%，89由于可逆性气流阻塞，在评估COPD决定因素时可能不可靠，目前尚不清楚它们在预测未来健康结果方面是否比支气管扩张剂后测量更差。1到目前为止，在使用支气管扩张前肺活量测定的流行病学研究中，GOLD II期及以上一直与死亡率和生活质量下降有关。10 - 13第一阶段的情况就不那么简单了，这与关于诊断不足的讨论最相关。在人口研究中，它与死亡率增加有关，101214但部分呼吸道症状可能是原因之一。1214同样，在SAPALDIA(瑞士成人空气污染和肺部疾病研究)队列中，最近可以表明，第一阶段预测FEV的快速下降1这是慢性阻塞性肺病的主要特征，411年后，生活质量降低，呼吸问题的医疗保健利用增加，但仅在基线时存在呼吸症状。15
在本研究中，我们基于SAPALDIA队列的支气管扩张前肺活量测定数据，根据改进的GOLD标准，在控制显性和未诊断哮喘影响的同时，研究了肺活量测定阻塞严重程度的时间过程和临床相关性。
材料与方法
研究人群
SAPALDIA队列16日至18日由来自八个社区的18至62岁成年人的随机样本组成。在这项研究中，我们从基线调查(1991年)和随访调查(2002年)(在线)中纳入了有效的呼吸测量和呼吸症状数据的参与者图1)．
阻塞严重程度变化类别与随访时呼吸问题卫生服务使用的相关性。梗阻定义为1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV)1/FVC) <0.70。对影响估计进行了调整:性别、年龄、吸烟(轻度或重度吸烟)、基线时慢性支气管炎和呼吸短促、基线时呼吸问题的卫生服务使用情况、基线时哮喘和喘息或随访检查、教育程度和面积。
SAPALDIA队列研究符合赫尔辛基宣言。两项调查均获得参与者的书面知情同意。这项研究得到了瑞士医学科学院中央伦理委员会和八个研究地区各自的州伦理委员会的批准。
肺量测定法
肺活量测定方案与欧洲共同体呼吸健康调查(ECRHS)的方案相同。19无支气管扩张。两项调查均使用相同的肺活量计(Sensormedics型号2200，约巴林达，加利福尼亚州，美国)和协议;在每次调查前后对可比性进行评估。20.21进行了3 - 8次用力呼气肺功能操作，并进行了至少两次可接受的FVC和FEV测量1符合美国胸科学会的标准。22
气流阻塞及其严重程度
肺活量阻塞定义为FEV1/FVC在支气管扩张前测量中<0.7。一个意外的妨碍案例被定义为一个人的FEV1/FVC比值基线≥0.70，但随访时<0.70。非持久性的情况是相反定义的。
用于FEV测量1/FVC <0.7时，梗阻严重程度的定义与GOLD指南类似，4应用全热预测方程等23: FEV1≥80%的值被归为I期，低于此阈值的值被归为II期及以上，合并III期(FEV1<50%预测)和IV (FEV1<30%预测)进入第二阶段。
随访期间梗阻严重程度变化的类别
随访期间梗阻严重程度变化的类别定义如下:“事件I期”(正常FEV1基线和随访I期/FVC比值，n = 683)，“事件II期”(正常FEV1/基线的FVC和随访的II期，n = 85)，“持续性I期”(基线和随访的I期，n = 294)，“I期进展”(基线的I期和随访的II期，n = 56)，“持续性II期”(两项检查的II期，n = 61)和“非持续性”(基线和正常FEV的I期或更长时间)1/随访时FVC, n = 113)。基线时为II期，随访时为I期的病例(n = 16)未进行分析。
慢性支气管炎和呼吸短促
慢性支气管炎定义为自述在白天或大部分时间在夜间咳嗽或有痰，每年持续3个月，持续时间≥2年。
呼吸短促被定义为对“在平地上匆忙行走或在小山上行走时，你是否会感到呼吸短促?”这一问题的肯定回答。
哮喘状态
在基线和随访时，哮喘的存在分别由问题“你曾经患过哮喘吗?”来定义。在访谈前12个月内报告发作或目前正在使用哮喘药物的哮喘病例被归类为当前哮喘，其余为非当前哮喘。为了确定隐藏的哮喘，我们考虑了在每次访谈前12个月内报告有喘息而没有感冒的受试者。
吸烟情况
曾有吸烟者报告在其一生中吸烟≥20包香烟或≥360克烟草，24以前的吸烟者至少在1个月前戒烟，现在的吸烟者报告积极吸烟。吸烟强度由吸烟包年到基线进行评估，并将重度吸烟和轻度吸烟分别分为≥15包年和<15包年。
用于呼吸问题的保健服务
呼吸问题的卫生服务使用被定义为对以下问题之一的肯定回答:“在过去12个月内，您是否因呼吸问题去过医院急诊室或急诊室?”、“在过去12个月里，你是否曾因呼吸问题住过院?”、“在过去12个月里，你是否曾因呼吸问题或呼吸短促而去看全科医生?”，“在过去的12个月里，你是否因为呼吸问题或呼吸短促而看过专科医生(胸科医生、过敏科医生、内科医生、耳鼻喉科医生)?”
用于心血管问题的保健服务
在随访中评估心血管问题卫生服务使用的等效问题的数据仅用于敏感性分析。
统计分析
比较了整个SAPALDIA研究人群和本研究中纳入的参与者之间的基线特征，以及COPD过渡类别之间的基线特征。
肺阻塞的发病率估计为每千人年(PY)有风险的新病例数。非持久性率的计算是等价的。使用泊松回归估计两种结果的比率比，并考虑以下基线特征:性别、年龄(18-30岁，>为30-40岁，>为40-50岁，>为50岁)、吸烟状况(从不吸烟、轻度或重度一直吸烟)、基线时慢性支气管炎症状、教育水平和研究中心。模型中纳入了基线和随访时哮喘和喘息的编码变量，以评估它们对结果的独立影响，并对显性和隐性哮喘进行调整。使用第5百分位(正常的下限，计算为1.645个残差标准差或比Quanjer预测的更低)重复分析等23)1/植被覆盖度比值分布来定义梗阻。使用逻辑回归来比较在阻塞严重程度变化类别之间随访时呼吸短促的存在和呼吸问题的医疗服务使用情况。模型根据以下因素进行了调整:人口统计学特征(性别、年龄、教育程度、检查区域)、呼吸问题的基线卫生服务使用情况(仅在卫生服务使用模型中)、吸烟习惯(基线时轻度/重度吸烟者，两次调查之间的包年)、既往症状(慢性支气管炎、呼吸短促)以及检查时哮喘或喘息。
作为敏感性分析，通过在随访中纳入心血管问题的服务利用，评估心血管共发病对呼吸问题和呼吸症状的医疗保健利用的影响。此外，仅进行基线肺活量测定的研究参与者与本研究样本进行比较，以预测每个个体的参与概率。在回归模型中使用的基线协变量上回归一个二分变量编码参与。然后使用反向参与概率作为权重重复回归分析。
使用SAS软件9.1版(SAS Institute, Cary, North Carolina, USA)和STATA 9.2版(StataCorp, College Station, Texas, USA)进行统计分析。
结果
基线特征
当前分析中纳入的SAPALDIA参与者和受试者的基线特征见在线表O1。53%的参与者为女性，基线时平均年龄为41.1岁(18-62岁)。30%的研究人群在基线时积极吸烟;52%的人曾经吸烟。随访检查中缺失在梗阻阶段较高的参与者中更为常见(在线表O2)。如前所述，女性、从不吸烟、受过良好教育的受试者和呼吸系统健康良好且无特异反应的受试者在随访参与者中略占多数，因此在本研究中也略占多数。17
根据梗阻严重程度变化类别的基线特征显示在表1．除“持续正常”和“事件I期”外，其他类别中女性的比例均明显下降。肺功能值呈现出严重程度定义所期望的模式，除了“持续I期”和“非持续”类别，它们具有平均FEV1接近预测值的100%，植被覆盖度最高(预测值分别为125.9%和122.4%)。这两个类别的植被覆盖度绝对值也最高(分别为4.97升和4.84升，在线表O3)。从不吸烟的比例在“I期进展”(19.6%)、“持续II期”(31.1%)和“偶发II期”(31.8%)类别中最低。
梗阻发生和非持续性的决定因素
为了评估阻塞发生率和非持续性的决定因素，我们根据基线FEV对研究样本进行分层1/植被覆盖度比值(FEV .1/FVC <0.70 vs FEV1/ FVC≥0.70)
来自4945名FEV基线参与者1/FVC≥0.70,765例随访时发生梗阻(表2)．这相当于累计发病率为15.5%，发病率为14.2例/1000人年。基线时，非哮喘和哮喘患者的发病率分别为23.1例和28.0例/1000 PY，而非哮喘患者的发病率仅为13.4例/1000 PY。在两次检查中从未报告哮喘或喘息的参与者中，发病率为12.3例/1000 PY。发病的决定因素为(相对发生率(RR)和95%可信区间):年龄较大(RR 1.38 / 10年，95%可信区间1.29 ~ 1.47)，基线时重度吸烟(RR 1.51, 95%可信区间1.29 ~ 1.77)，基线时慢性支气管炎(RR 1.23, 95%可信区间1.00 ~ 1.51)，基线时非当前哮喘(RR 1.39, 95%可信区间1.01 ~ 1.92)，随访时当前哮喘(RR 1.68, 95%可信区间1.13 ~ 2.50)，随访时无感冒喘息(RR 1.95, 95%可信区间1.57 ~ 2.42)。在FEV参与者中1/FVC在基线时<0.70 (n = 540)， 113例(20.9%)在随访时呈现正常值，非持续性率为19.2例/1000 PY(在线表O4)。在非持续性病例中，93.8%在基线时被划分为I期梗阻。随访时哮喘患者的非持续性发生率显著降低(4.9例/1000 PY)。在两次检查中从未报告哮喘或喘息的参与者中，发病率为22.8例/1000 PY。基线时重度吸烟者和随访时喘息者的非持续性发生率较低(分别为14.0例和9.8例/1000 PY)，但在对所有哮喘变量进行调整后，影响未达到统计学意义。
当使用FEV的法线下限时1/FVC比率来定义梗阻，观察到较低的发生率(7.2例/1000 PY)和较高的非持续性(31.5例/1000 PY)率(在线表O5)。此外，女性与发病率相关(RR为1.62,95% CI为1.32 ~ 1.98)。对其他决定因素的影响与先前的分析(在表2在线表O4)。
随访时梗阻和呼吸短促严重程度变化的类别
在粗模型中，除“非持续性梗阻”外的所有过渡类别均与随访时的呼吸短促相关(表3)．相关性最强的类别为“I期进展”(OR 3.76, 95% CI 2.18至6.48)和“持续II期”(OR 5.43, 95% CI 3.15至9.37)。在调整基线协变量性别、年龄、教育程度、吸烟、慢性支气管炎、呼吸短促和面积后，只有“I期进展”和“持续II期”类别仍然具有统计学意义(OR 2.21, 95% CI 1.10至4.45和OR 4.38, 95% CI 2.19至8.75)。在两项检查中对当前或非当前哮喘和无感冒的喘息进行调整后，对“I期进展”的估计在统计学上无显著性(or 1.71, 95% CI 0.83 - 3.54)，且效应值减小。
阻塞严重程度的变化类别和随访时呼吸问题的卫生服务利用情况
在随访中与呼吸问题卫生服务使用显著相关的仅有两个过渡类别是“I阶段进展”和“持续II阶段”，而不考虑logistic模型中包含的协变量(图1；在线表O6)。在调整性别、年龄、教育程度、地区、呼吸道问题、吸烟、基线呼吸道症状(慢性支气管炎、呼吸短促)和哮喘的基线卫生服务使用情况后，随访期间阻塞从I期进展到II期的受试者为2.5倍(OR 2.49, 95% CI 1.02至6.10)，持续处于II期的受试者为4.2倍(OR 4.17，95%置信区间1.91至9.13)比正常肺功能测试的受试者更有可能利用卫生服务来解决呼吸问题。与“非持续性梗阻”类别的相关性略显着(OR 2.28, 95% CI 0.98 - 5.27, p = 0.054)，并且在哮喘调整后基本没有改变。
敏感性分析
在随访中纳入心血管问题的卫生服务使用并没有改变阻塞严重程度变化类别与随访中呼吸道问题或呼吸道症状的卫生服务使用之间的关联。
加权回归分析得出发病率和非持续性的相同决定因素，以及纵向阻塞类别与随访时呼吸短促或呼吸问题的卫生服务使用之间的相同关联(数据未显示)。
讨论
在我们的普通人群样本中，我们观察到改良GOLD COPD(基于支气管扩张前肺活量测定的梗阻)的发生率为14.2例/ 1000 PY。这一估计数在可比估计数中较高25 - 28根据年龄分布、吸烟流行率、随访时间和哮喘患者的纳入情况，其范围在3 - 16例/1000 PY之间。这些因素只能部分解释这种高发病率。我们从之前的研究中复制了年龄和吸烟的关系，1625 - 29并发现了与慢性支气管炎的显著联系，这一发现迄今为止没有一致的报道。-女性性别仅在FEV1以正常/FVC比值下限定义疾病。先前关于梗阻率性别差异的证据并不一致，25-但我们的发现可能支持目前有争议的假设，即女性更容易患COPD。130.
我们观察到20.9%的阻塞性病例在基线时没有持续存在，这是值得注意的。有两个因素可以解释非持久性。第一个是测量误差:就像ECRHS研究一样，28我们观察到FEV1/FVC值接近0.70可预测发病率和非持续性(数据未显示)，93.8%的非持续性病例为轻度阻塞性。其次，使用支气管扩张剂前测量阻止了可逆性梗阻的识别(大多数是未诊断的哮喘)。FVC高，FEV正常1非持久性案例中的百分比预测值支持这种可能性。此外，“非持续性梗阻”类别与呼吸问题的卫生服务使用略有相关，而与哮喘调整无关。我们通过考虑无感冒的喘息(除自述哮喘外)尽可能捕捉可逆性梗阻，但隐藏的非喘息哮喘病例可能仍然存在。
因此，流行病学研究中的支气管扩张剂前测量可能会错误地对COPD进行分类，特别是在轻度GOLD I期，但我们的结果表明，它们的纵向病程可以在人群水平上预测未来的健康事件，独立于先前存在的症状、吸烟或医疗保健使用。虽然呼吸短促和呼吸护理利用在从I期进展到II期阻塞或持续II期的参与者中特别高，但在随访中，那些仍处于I期的参与者没有增加任何结果的风险。
因此，有必要在流行病学研究中更好地描述修改后的GOLD阶段I类别。在过去，由于时间和资源的限制，流行病学研究忽略了支气管扩张后肺活量测定，或倾向于支气管挑战试验。然而，在临床实践中，这一过程是区分哮喘与COPD的关键。因此，未来的流行病学研究还需要对支气管扩张后进行纵向测量，并考虑药物摄入和哮喘症状等特征32或COPD的BODE指数，3334这是个人层面上的重要预后因素，以确定不良健康结果或增加使用卫生服务的高风险群体。预计在SAPALDIA的第三次审查中将进行这种延长的评估。
我们的研究得益于肺活量测定的严格质量控制和生活方式因素的详细信息。如上所述，限制是使用支气管扩张剂前测量。梗阻严重程度的变化与呼吸问题或呼吸短促的卫生服务使用之间的关联对心血管共病具有很强的相关性。最后，根据加权回归分析，随访失败不是偏倚的来源，尽管在我们的样本中可以检测到对较低阶段梗阻的选择。
结论
观察到的非持续性梗阻表明，在流行病学研究中，仅在两个时间点进行支气管扩张前肺活量测定可能会错误地对COPD进行分类。尽管如此，我们关于呼吸短促和呼吸问题的卫生服务使用的研究结果表明，支气管扩张前肺活量测量，特别是其纵向过程，在预测人群水平的健康结果方面具有价值。为了准确地识别危险人群，未来的流行病学研究将不得不考虑支气管扩张前和支气管扩张后的肺活量测定，以及目前临床实践中使用的个体预后因素。
致谢
SAPALDIA团队
研究理事会: T Rochat (p)， U Ackermann-Liebrich (e)， J M Gaspoz (c)， N Künzli (e/exp)， L J S Liu (exp)， N M Probst-Hensch (e/g)， c Schindler (S)。
科研小组: J C巴特尔米(C), W·伯杰(g), R Bettschart (p),一个伯奇主义分子(A), g Bolognini (p), O Brandli (p), M Brutsche (p), L Burdet (p), M弗雷(p), M W Gerbase (p)、D黄金(e / C / p), W卡勒(p), R·凯勒(p), B Knopfli (p), U Neu (exp), L Nicod (p), M脑桥(p), e Russi (p), p Schmid-Grendelmeyer (A), J施瓦茨(e), p Straehl (exp), J M Tschopp (p),一个冯Eckardstein (cc)、JP齐薇格(p), e Zemp Stutz (e)。
协调中心的科学团队: P O Bridevaux (P)， I Curjuric (e)， J Dratva (e)， D Felber Dietrich (c)， D Keidel (s)， M Imboden (g)， H Phuleria (exp)， e Schaffner (s)， g A Thun (g)， A Ineichen (exp)， M Ritter (exp)。
(a)变态反应学，(c)心脏病学，(cc)临床化学，(e)流行病学，(exp)暴露学，(g)遗传和分子生物学，(m)气象学，(p)肺气学，(s)统计学。
如果没有研究参与者的帮助、技术和行政支持以及当地研究地点的医疗队和实地工作人员，这项研究是不可能进行的。
当地实地工作者:Aarau, M Broglie, M Bünter, D Gashi;巴塞尔，R Armbruster, T Damm, U Egermann, M Gut, L Maier, A Vögelin, L Walter;戴佛斯，D Jud, N Lutz;日内瓦，M阿瑞斯，M本努尔，B加洛巴德斯，E纳默;卢加诺、B·鲍姆伯格、S·波西亚·索尔达蒂、E·格里克-范·埃森、S·朗切托;蒙大拿，C·博文，C·伯鲁斯;Payerne, S Blanc, A V Ebinger, M L Fragnière, J Jordan;沃尔德，R金米，N库尔库洛斯，U沙弗洛斯。
行政人员: N Bauer, D Baehler, C Gabriel, R Nilly, F Meier。
参考文献
脚注
NMP-H和IC对这项工作的贡献相同。
资金瑞士国家科学基金会(资助号33cco -108796、3247BO-104283、3247BO-104288、3247BO-104284、3247-065896、3100-059302、3200-052720、3200-042532、4026-028099)、联邦森林、环境和景观办公室、联邦公共卫生办公室、联邦道路和运输办公室、阿尔高州政府、巴塞尔城市、巴塞尔土地、日内瓦、卢塞恩、提契诺、苏黎世、瑞士肺脏联盟、巴塞尔城市/巴塞尔城市州肺脏联盟、日内瓦、提契诺和苏黎世。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准该研究得到了瑞士医学科学院中央伦理委员会和该研究所包括的八个研究区域的各自州伦理委员会的批准。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。