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摘要
背景:女性在专科咳嗽诊所的比例一直过高，而且众所周知，女性的咳嗽反射比男性更敏感。女性和其他患者特征是否与较高的咳嗽率有关尚不清楚。一项研究的目的是确定在三级转诊门诊慢性咳嗽患者客观咳嗽频率的预测因子。
方法:100名受试者(65名女性)平均年龄(SD)为55.8岁(11.0)岁，中位咳嗽持续时间为4年(IQR 2.0-10.0)，原因不明的慢性咳嗽完成了流量-容量循环(1秒内平均(SD)强迫呼气量为103 (15.2)%;强迫呼气流量(FEF)50) 68.8(24.1%)，乙酰胆碱激发(42%阳性)，柠檬酸咳嗽反射敏感性(C5;86例患者进行24小时动态咳嗽监测;人工计数的咳嗽被量化为每小时爆发性咳嗽声的数量。
结果：女性咳嗽次数明显多于男性(几何平均值16.6次/小时(95% CI 13.1 - 21.0) vs 9.4次/小时(95% CI 6.4 - 13.9)， p = 0.01))。女性的咳嗽反射也比男性更敏感(中位logC5−0.9 M vs−0.6 M, p = 0.002)，但女性和男性的咳嗽相关生活质量相似(分别为12.0(3.6)和12.2 (3.2)，p = 0.76)。线性回归分析显示，38.6%的咳嗽率变异与性别(p = 0.01)、logC5 (p<0.001)和年龄(p = 0.002)有关，而与肺功能或支气管反应性无关。
结论:动态客观咳嗽监测为慢性咳嗽的调节因素提供了新的见解。这些发现表明，在研究咳嗽和设计新型止咳药物的临床试验时，必须考虑性别和年龄的影响。
来自Altmetric.com的统计
咳嗽是一种常见而麻烦的慢性咳嗽症状，估计影响14-23%的成人人口。1有证据表明，成年妇女的慢性咳嗽患病率可能高于男性。例如，一项大型国际人口调查发现，夜间咳嗽和非生产性咳嗽与女性性行为有关，2英国的一项调查显示，女性比男性更常报告每日咳嗽。3.此外，在照顾慢性咳嗽病人的专科诊所中，女性病人的比例一直过高，4- - - - - -11尤其是那些患有特发性咳嗽的人。12这种明显的女性优势可能是由于慢性咳嗽的患病率确实增加了，但据推测，行为差异可能是妇女更有可能获得保健服务的差异的原因。女性可能会因为咳嗽的更麻烦的并发症，如压力性尿失禁，而寻求医疗建议13以及对生活质量的相关影响。1314
除了咳嗽报告增加外，女性的咳嗽反射对止咳剂更敏感。这一效应在两名健康受试者身上都可以看到15- - - - - -18慢性咳嗽患者19但其潜在机制尚不清楚。更重要的是，没有数据评估女性是否比男性咳嗽更严重(即客观咳嗽频率更高)，无论是在健康方面还是在患有慢性咳嗽的人群中。
我们测试了患有慢性咳嗽的女性比男性有更大的咳嗽频率的假设。我们研究了在专家咳嗽诊所就诊的慢性咳嗽患者，以确定和量化包括性别在内的因素，这些因素可以预测通过24小时门诊咳嗽监测确定的客观咳嗽频率。
方法
主题
研究对象是在三级专科咳嗽诊所（英国南曼彻斯特大学医院西北肺中心）就诊的连续慢性咳嗽患者（>8周）。不包括<6个月的吸烟者和戒烟者、服用血管紧张素转换酶抑制剂和阿片类药物的患者，以及有明显合并症（如糖尿病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病）的患者。进行了以下试验。
咳嗽评估
动态咳嗽监测
使用一种定制的录音设备(Vitalojak, Vitalograph, UK)进行24小时动态咳嗽录音。该设备带有空气麦克风和胸壁传感器。录音由一名训练有素的观察者手工计数，并表示为每小时爆发性咳嗽声的数量。20.受试者被鼓励在整个记录期间继续他们的日常生活，并记录上床睡觉的时间。
咳嗽反射敏感性
用柠檬酸刺激法测定咳嗽反射敏感性。21两倍剂量(从0.03 M到4.0 M柠檬酸，斯托克波特制药，英国)作为单次呼吸吸入(KoKo剂量计，Pds仪器，美国)与三次安慰剂吸入生理盐水随机双盲方式。每次吸入后，随后几分钟内的咳嗽次数由经验丰富的观察人员统计并记录。一旦柠檬酸诱导了5次或更多的咳嗽，并记录了引起2次和5次咳嗽的浓度(C2和C5)，挑战就终止了。
莱斯特咳嗽问卷(LCQ)
使用LCQ测量咳嗽相关的生活质量，LCQ是一份经过验证的问卷，包含三个领域（生理、心理和社会）的19个问题。22可能的总分从3到21分，领域分数从1到7分，分数越高代表越好的生活质量。
肺功能测试
煤层瓦斯循环
三种技术上可接受和可重复的强制呼气流量-容量环路操作均符合ATS/ERS标准23(《Jaeger Masterscreen》，Erich Jaeger，德国)。记录的最高值用于分析。
支气管超反应性(BHR)试验
BHR测试使用氯甲胆碱溶液(Stockport Pharmaceuticals, UK)和改进的Yan方法进行。21通过剂量计(KoKo剂量计)将剂量加倍(最高为5.96 mg/ml)，以达到激发剂量(PD)20.)表示1秒内强迫呼气量下降20% (FEV)1从基线。
诊断
最终诊断是根据BTS指南推荐的调查和治疗试验相结合的结果。24
统计分析
采用SPSS 13.0版本(SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA)进行分析，并采用标准的5%水平进行统计。咳嗽率和咳嗽反射敏感性数据(C5)进行了日志转换，以便在适当的地方进行参数分析。男性和女性受试者之间的比较采用未配对的方式进行t或曼-惠特尼U测试。用相关法评价客观咳嗽频率与连续变量之间的关系。为了探讨客观咳嗽频率的性别差异是否与其他参数(如咳嗽反射敏感性)的性别差异有关，我们进行了线性回归分析。将单变量分析中发现的显著影响咳嗽频率的变量作为自变量，并根据年龄的任何影响对所有模型进行调整。
基于慢性咳嗽患者的既往数据2524小时咳嗽频率的几何平均值为12.9次/小时(95% CI 10.1 - 16.1)， 100名受试者的样本量(假设男女比例为1:2)将有90%的能力检测出性别之间15%的咳嗽频率差异。
结果
主题
100名受试者(65名女性)患有慢性咳嗽，平均年龄(SD)为55.8(11.0)岁，中位咳嗽持续时间为4.0年(IQR 2.0-10.0)，其中86名受试者同意并完成了24小时咳嗽监测。男性和女性患者的人口学特征和肺生理的比较显示在表1。男性和女性受试者具有相似的特征。所有受试者均获得满意的FEV1测量，但两名受试者由于过度咳嗽无法完成全流量循环。有证据表明FEF降低50这可能表示在较小的气道中气流阻力增加。38例(44.2%)患者中发现甲胆碱阳性反应，23例(26.7%)既往诊断为哮喘。
在收集这些数据之后，受试者进行了进一步的调查和治疗试验，以确定他们咳嗽的潜在原因。如果他们报告对特定的治疗有部分或良好的反应，就被指定为诊断;诊断为胃食管反流病(n = 45)、鼻鼻窦炎(n = 27)、哮喘(n = 16)、嗜酸性支气管炎(n = 6)、支气管扩张(n = 6)和特发性(n = 25)。值得注意的是，一些受试者有不止一种诊断，在25名受试者中，咳嗽要么对已确定的条件的治疗有耐药性，要么没有发现病因。
动态咳嗽监测
几何平均24小时咳嗽率为13.9次/小时(95% CI 11.3 ~ 17.0)。女性咳嗽明显多于男性(图1）.与男性相比，女性的咳嗽频率在白天没有显著升高(5%水平，p = 0.06)，但在夜间显著升高(图2，表2）.
性生活对24小时咳嗽频率的影响。注意对数尺度(显示均值和95%置信区间)。
男女日间和夜间客观咳嗽率(中位数和四分位数范围)。
特发性咳嗽患者（15名女性（60%），10名男性（40%）的客观咳嗽频率与“解释性”咳嗽患者相似（24小时咳嗽频率，p = 0.75；日，p = 0.90；夜间，p = 0.57).
咳嗽反射敏感性
两名受试者在吸入生理盐水(安慰剂)时咳嗽，因此无法测量C5。其余98例患者中位C5为0.12 M (IQR 0.06 - 0.50)， C2为0.06 M (IQR 0.03-0.06)。女性对C5的咳嗽反射明显比男性敏感，差异为1倍剂量(图3，表2）.对于C2终点，在5%水平上差异没有达到显著性。
盒子图显示性别对咳嗽反射敏感性(C5)的影响。误差条表示范围、中位数和第25和75个百分点。
莱斯特咳嗽问卷(LCQ)
总LCQ评分为12.1(3.4)，女性和男性咳嗽相关的生活质量没有显著差异(见在线补充中的图5)。在量表的三个领域中，没有一个显示出显著的性别差异(见在线补充的图6)。然而，物理领域的p值较低，表明可能的影响是，男性倾向于比女性得分更高(更好的生活质量)。
咳嗽频率的预测因子
咳嗽率与咳嗽反射敏感性呈负相关(logC5, r =−0.47,p<0.001;logC2, r =−0.23,p = 0.05;图4）.年龄和咳嗽频率之间存在微弱的正相关(r = 0.20, p = 0.07)，但没有达到统计学意义(见在线补充中的图7)。然而，咳嗽频率与报道的咳嗽史(r =−0.03,p = 0.78)、肺功能参数(FEV)无关1: r = 0.02, p = 0.83;FEF50：r = −0.12，p = 0.29）或BHR（PD）的水平20.乙酰胆碱:r =−0.22,p = 0.19)。对象与一个积极的而不是消极的醋甲胆碱的挑战没有咳嗽,一天(平均18.4 (IQR 9.3 - -33.6)和中位数20.9 (IQR 12.7 - -34.5), p = 0.49)或夜间(平均4.4 (IQR 1.9 - -10.4)和2.7(差0.3 - -7.6),p = 0.18)和烟没有咳嗽比非吸烟者(p = 0.54)。
男性和女性咳嗽反射敏感性（C5）和咳嗽频率之间的关系（A）超过24小时和（B）过夜。回归线代表男性和女性的关系。注意，24小时以上，咳嗽率的差异发生在咳嗽反射敏感性较高的情况下，而过夜女性在所有咳嗽反射敏感性水平上都比男性咳嗽得多。
我们评估了24小时和夜间咳嗽频率的客观咳嗽频率之间的相互作用，因为这些参数存在显著的性别差异。咳嗽频率(24小时)由性别(p = 0.01)、年龄(B = 0.01 (95% CI 0.004 ~ 0.018)， p = 0.002)和咳嗽反射敏感性logC5 (B =−0.38 (95% CI−0.52 ~−0.24)，p<0.001)独立预测。这些变量占24小时咳嗽频率方差的38.6%。图4显示了咳嗽反射敏感性和咳嗽频率在男女之间的不同关系。在咳嗽反射最敏感的受试者中，男性和女性在24小时监测期间有相似的咳嗽频率，但在那些咳嗽反射最不敏感的受试者中，女性咳嗽明显多于男性(见图)图4注：咳嗽频率以对数标度绘制）。
夜间咳嗽由性别(p<0.001)、年龄(B = 0.014 (95% CI 0.007至0.022)，p = 0.004)和logC5 (B =−0.22 (95% CI−0.37至−0.07)，p<0.001)预测具有统计学意义，解释了36.4%的方差。一夜之间，咳嗽反射敏感性和咳嗽频率之间的关系斜率非常相似，但对于女性来说，无论水平如何，具有相似咳嗽反射敏感性的受试者的关系都朝着更高的咳嗽频率(图4 b）.
讨论
这项研究首次表明，到专科咳嗽诊所就诊的女性比男性有更高的客观咳嗽率，尤其是夜间。在研究咳嗽频率和设计测试镇咳药的临床试验时，需要考虑这一观察结果，以及年龄对咳嗽频率的影响患有慢性咳嗽的女性咳嗽率较高，除了行为差异或咳嗽对生活质量的影响外，还可以解释她们在专科诊所的过度代表性，尽管在使用LCQ的本研究中，与咳嗽相关的生活质量没有性别差异。
这些机制和之前在慢性咳嗽中观察到的性别差异尚不明确。与之前的报告一致，1619我们发现慢性咳嗽的女性对柠檬酸的咳嗽反射敏感性增高，并与咳嗽计数中度相关。25观察性研究表明，性激素可能调节咳嗽反射敏感性。与男性相比，女性咳嗽反射敏感性增高1517未在青春期前儿童中发现。26此外，健康的绝经后妇女咳嗽反射敏感性也会增加。17在患有慢性咳嗽的受试者中，激素作用可能被夸大，并可能通过影响气道炎症细胞而发挥作用27和/或直接作用于气道神经。痛觉传递和神经敏感的性别差异已在实验性疼痛研究中得到描述，有证据表明，与男性相比，女性的中枢敏感增强。28- - - - - -32
可以认为，本研究中观察到的咳嗽频率的性别差异仅仅是咳嗽反射敏感性差异的反映。为了检验这种可能性，我们进行了线性回归分析。性别和咳嗽反射敏感性独立地预测了咳嗽率，这表明咳嗽反射过敏程度并不是解释女性较高咳嗽率的唯一原因。可以清楚地看到图4 b一夜之间(咳嗽频率的主要差异很明显)，在任何给定的咳嗽反射敏感性程度下，女性的咳嗽频率都始终高于男性。
夜间，在各种呼吸系统条件下，客观咳嗽率显著下降。33- - - - - -35人们普遍认为，睡眠可以抑制咳嗽，夜间咳嗽主要发生在觉醒期，但只有一项慢性阻塞性肺病的研究客观地证明了这一点。36虽然有可能患有慢性咳嗽的女性有更多的觉醒次数，导致夜间咳嗽率更高，但这与健康女性的客观数据相反，这些健康女性的睡眠质量比同龄男性好。37也许一夜之间抑制咳嗽的机制在女性身上不如在男性身上有效。
老年慢性咳嗽患者比年轻患者咳嗽频率高的发现是违反直觉的。虽然可以预期呼吸反射会随着年龄的增长而恶化(导致较低的咳嗽率)，但以前的研究表明，咳嗽反射敏感性保持稳定。3839然而，咳嗽频率和年龄之间的关系与咳嗽反射敏感性和咳嗽持续时间无关。我们推测，抑制机制的缺陷也可以解释这种现象，类似于始于中年的内源性抑制性疼痛控制机制的恶化。40
与以往使用咳嗽生活质量问卷(CQLQ)生成的数据相比，1314我们无法证明患有LCQ的女性的咳嗽相关生活质量明显低于男性，尽管目标咳嗽频率几乎是男性的两倍。这一发现令人惊讶，因为在各种慢性病中，女性的生活质量往往比男性差。虽然对于给定的客观咳嗽率，女性抱怨咳嗽的影响可能比男性少，但LCQ和CQLQ中包含的项目之间的差异可能提供更合理的解释。在CQLQ上，女性在身体、极端身体抱怨和心理社会领域得分更高。LCQ中没有包括描述咳嗽身体后果的许多项目（例如，干呕、呕吐、头痛和头晕），特别是忽略了男女差异最大的尿失禁。本研究选择LCQ是因为，根据我们的经验，英国患者在CQLQ中的一些问题中使用的语言有一些困难。然而，这些数据表明，CQLQ在捕捉慢性咳嗽性别差异的能力上明显优于LCQ。
引入自动咳嗽监测仪将促进对咳嗽的研究。41目前的设备仍然需要费力的手工计数，直到改进的咳嗽检测算法得到充分验证。此外，没有咳嗽监测仪还允许任何咳嗽强度的测量。在咳嗽与生活质量的关系中，咳嗽强度可能与咳嗽频率一样重要，而且可能存在性别差异尚待探索。
总之，动态客观咳嗽监测为调节慢性咳嗽的因素提供了新的见解，迫使我们对可能支持这些观察的机制产生新的假设。此外，这些发现强调，在咳嗽研究和设计新型止咳药物的临床试验时，必须考虑性别和年龄的影响。
参考文献
补充材料
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临时索引页
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网络只附录
本数据补充文件:
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网络仅附录64;5:393-8
本数据补充文件:
脚注
看到编辑,p372
资助:这项研究是由莫尔顿慈善信托基金资助的，JAS是由曼彻斯特大学的奖学金资助的。资助机构均未参与研究设计、数据收集、数据分析或解释或撰写本报告。
利益冲突:KM、AW和JAS是南曼彻斯特大学医院提交的一项专利的发明者，该专利描述了一种新型的咳嗽检测和监测方法。KM、AW和JAS有一项工业合作，南曼彻斯特大学医院与Vitalograph有限公司有一项许可协议，以开发一种商业咳嗽监测系统(Vitalojak)。
伦理批准:伦理审批由南曼彻斯特当地研究伦理委员会批准，所有受试者填写书面知情同意书。
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