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摘要
背景:慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的营养不良与预后不良有关，但缺乏证据支持饮食咨询和食物强化的作用。开展了一项研究，以评估膳食咨询和食物强化对有营养不良风险的慢性阻塞性肺病门诊患者预后的影响。
方法：对59例门诊COPD患者进行了随机对照非盲试验(6个月干预和6个月随访)。干预组接受有关食物强化的膳食辅导及建议，对照组则领取膳食建议单张。观察指标包括营养状况、呼吸和骨骼肌力量、呼吸功能、感知呼吸困难、日常生活活动(ADL)和生活质量。
结果：干预组消耗更多能量（差异194千卡/天；p = 0.02）和蛋白质（差异11.8 g/天；p<0.001）。干预组在干预期间体重增加，并在随访期间保持体重；对照组在整个研究期间体重减轻。在圣乔治呼吸问卷总分中观察到两组之间存在显著差异（差异10.1；p = 0.02），简式-36健康变化评分（差异19.2；p = 0.029）和医学研究委员会呼吸困难评分（差异1.0；p = ADL评分差异接近统计学意义（差异1.5；p = 0.06）。两组之间在呼吸功能、骨骼肌和呼吸肌强度方面没有差异。一些变量的改善持续了6个月，超过了干预期。
结论:在干预期间和干预后，饮食咨询和食物强化导致营养风险较高的慢性阻塞性肺病门诊患者体重增加和结果改善。
来自Altmetric.com的统计
在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中，体重减轻和体重过轻与预后不良和死亡率增加相关，与疾病严重程度无关。1最近对慢性阻塞性肺病营养干预的综述表明，营养干预对体重变化、身体成分和功能测量的影响是最小的，23.部分原因是研究对象数量少，短期干预。两项综述都认为需要更大规模的随机对照试验。
在营养不良的管理中，营养干预的主要目的是最大限度地增加营养摄入，并通过最小化体重减轻和/或促进体重增加来改善临床和功能结果。为了实现这些目标，营养学家可以使用以下策略中的一种或任何一种组合:饮食咨询，以增加和/或改变食物和液体摄入的频率;强化食物，以增加食物及/或饮品的营养密度;提供处方口服营养补充剂(ONS)。有证据表明，如果使用得当，ONS对一些患者是无价的3.然而，尽管营养学家在提供饮食咨询和食物强化建议方面受过独特的训练，但令人惊讶的是，几乎没有证据支持这些策略。4
在医院和社区中，ONS都是常规使用的，但仅对某些患者而言，ONS可能是不够的或不合适的。报告的依从率低至50%，特别是在老年人中，56可能会受到味觉疲劳的影响，7胃肠道症状,8个人偏好和生活方式。9对一些病人来说，饮食咨询和食物强化建议可能比ONS更有优势，因为它提供了更多的多样性和灵活性。此外，干预可能导致饮食习惯的改变，这种改变会持续到干预期之后，从而维持任何增重和/或取得的临床和功能效益。
本研究的目的是评估膳食咨询和食物强化对门诊被确认存在营养不良风险的COPD患者以患者为中心的结果的具体影响。
方法
招募和随机化
受试者于2001年8月至2003年5月在圣托马斯、盖伊和路易斯汉姆医院的胸部诊所招募。所有临床诊断为COPD并使用经验证的营养筛查工具确定有营养不良风险（得分3-5）的患者10(参见在线补充1)如果年龄小于或等于18并且能够给出知情同意，则被邀请参与研究。那些有可能进一步损害营养状况的疾病被排除在外(如不稳定的糖尿病、目前播散性恶性肿瘤、充血性心力衰竭和未经治疗的甲状腺疾病)。获得知情的书面同意，并使用包含随机代码的密封不透明信封以标准方式进行随机分组。
干预
干预持续了研究的前6个月，接下来的6个月被用来衡量戒烟的效果。所有受试者都收到了一份传单，提供营养零食和饮料的建议，并鼓励加强食物营养。11在基线评估期间向对照组分发了传单，但从未讨论过其内容。干预对象被提供一揽子治疗，包括由经验丰富的营养学家(CEW)提供的饮食咨询和用于食品强化的奶粉(MP)供应。目的是增加能量摄入，每天600千卡，同时确保大量营养素和微量营养素的适当平衡(见在线补充)。
成果计量
所有评估均由研究者（CEW）在七次家访（基线检查和第1、3、6、7、9和12个月）期间进行。在基线检查时使用饮食史方法评估饮食摄入，在随后的所有评估之前使用5天饮食日记。12每次评估时记录MP的消耗量。膳食摄入数据使用微饮食1.1版(英国索尔福德大学)进行分析。在不穿鞋、穿着轻便衣服的情况下，使用便携式秤(Soehnle，德国)测量体重。研究人员在不穿鞋的情况下使用固定在墙壁上的测距仪测量身高(Holtain, Crymych, UK)。测量中臂围(MAC)和三头肌皮褶厚度(TSF)，计算中臂肌围(MAMC)，以评估肌肉质量的变化。为了评估脂肪量的变化，根据标准方法，使用Harpenden皮褶卡尺(Holtain)测量四个部位(二头肌、三头肌、肩胛下和上睑肌)的皮褶厚度。13圣乔治呼吸问卷14提供了呼吸健康状况评估和一个通用工具SF-3615，提供了健康变化的迹象。采用医学研究委员会(MRC)呼吸困难量表评估呼吸困难，165分制，1分表示身体活动不受呼吸困难的限制，5分表示患者呼吸困难太严重，无法离开家。采用改进的Townsend评分法评估患者日常生活活动(ADL)17由11个问题组成。分数范围从0到22，分数越高表示日常活动难度越大。对非优势臂的骨骼肌力量进行评估18使用手握测力计(竹井，日本)。根据标准方案，使用最大嗅压和口腔压力测量来评估呼吸和膈肌力量19使用摩根Pmax监测器(P K Morgan, Rainham, Kent, UK)。
样本量计算及统计分析
在营养不良患者中，体重增加超过2.0 kg与改善功能和临床结果相关。3.Guy ' s和St Thomas ' s医院胸部诊所的198名体重减轻和瘦弱的COPD患者与前一年相比，平均体重减轻了5.4 (3.7)kg(即10(8.6%)%)。体重减轻3.0 kg将是55%的改善(0.8的标准偏差)。要在80%的能量下检测5%水平的这种差异，每组需要26名患者。
所有完成至少两项评估（基线评估和一项其他评估）的患者都被纳入意向治疗分析，以提供对治疗效果的无偏评估。对于连续数据，记录每个患者的最终测量值（当他们退出、死亡或完成研究时），对于顺序数据，计算每个患者从基线检查到退出、死亡或完成研究的中位数得分。对所有完成研究的患者进行进一步分析，分别分析干预期间和干预后的变化。对于连续数据，进行单向协方差分析（ANCOVA）以比较各组，控制基线测量。对于非参数数据，进行秩和检验以比较各组，控制基线测量。20.所有试验均为双尾试验，p<0.05被认为有统计学意义。研究完成后使用SPSS 11.5版本(SPSS, Chicago, Illinois, USA)对数据进行分析。除非另有说明，所有结果均在控制基线测量后报告。
结果
66名患者被招募;59人(89%)完成基线评估，37人(56%)完成研究(图1）.患者未能完成研究的主要原因是他们的临床状况恶化(见在线补充)。
审判概况。
在基线时，完成研究的患者(n = 37)和未完成研究的患者(n = 22)之间没有观察到显著差异，表1）.干预组和对照组在基线时具有可比性(表2).参与研究期间，没有受试者参加肺康复计划。
50名患者至少完成了一次饮食日记。干预组消耗的能量和蛋白质明显高于对照组(表3）.在完成研究的受试者中，干预组在干预期间消耗的能量(p = 0.02)和蛋白质(p<0.001)明显高于对照组，但在随访期间两组之间没有观察到差异(图2）.在干预组中，有4名受试者没有遵守任何建议。在使用MP超过14天的24例(77%)中，平均使用26.8 g MP/天(130千卡/天;蛋白质4.8克/天)。对照组在研究期间均未使用MP。
（A） 总能量和（B）总蛋白质摄入量/天。
干预组和对照组的最终体重有显著差异(表3).在完成研究的患者中，干预组患者在干预期间体重增加，并在随访期间保持体重，而对照组患者在整个研究期间体重减轻(图3）.
完成研究的患者的体重变化(n = 37)。
干预组患者增加了脂肪量并保持了肌肉量，而对照组患者则同时减少了脂肪和肌肉量。在意向治疗分析中，两组在四次皮褶厚度测量的总和上观察到的差异具有统计学意义(表3)和完成研究的患者(6个月:差异6.6 mm, p = 0.02;12个月:差异9.7 mm, p = 0.01)。在有意治疗的基础上分析MAMC中观察到的差异没有统计学意义。然而，在完成研究的患者中，在12个月时观察到两组之间的MAMC有显著差异(差异0.9 cm, p = 0.04)，而在6个月时观察不到显著差异(差异0.5 cm, p = 0.15)。
41例患者至少在两次(基线+另一次)中完成了SGRQ和SF-36。在意向治疗分析中，干预组报告的SGRQ影响和总得分明显优于对照组，尽管症状得分没有差异。活动得分的差异接近显著性。在完成研究的受试者中，停止营养干预后，SGRQ影响和总得分继续改善(表4）.观察到的评分差异可能具有临床意义，因为它们超过了4分的最低临床重要差异。21
SF-36健康变化评分在意向治疗分析中以及在6个月和12个月时均有显著差异，这反映了干预组改善而对照组恶化(表4）.
在意向治疗分析中，干预组呼吸困难的中位评分显著低于干预组(干预组:3分(范围1-5);对照组:4例(范围1-5);p = 0.03)。在完成研究的患者中，观察到6个月时呼吸困难评分有显著差异(干预组:3(范围1-5);对照组:4例(量程2-5);P = 0.002)，但在12个月时没有(干预组:3(范围1-5);对照组:4例(量程2-5);p = 0.24)。观察到的呼吸困难评分差异可能具有临床意义，反映出在受到呼吸困难限制前能够步行100码以内和能够步行更远(如去当地商店)之间的差异。
干预组比对照组更容易进行日常活动，因为干预组患者的平均ADL得分低于对照组。这在意向治疗分析中接近统计学意义（干预组：11（范围7-15）；对照组：13（范围9-18）；p = 0.06），在完成研究的患者中，两组之间的得分差异在6个月时具有统计学意义（干预组：11（范围7-17）；对照组：13（范围8-18）；p = 在12个月时接近显著性（干预组：10（范围7-16）；对照组：13（范围9-19）；p = 0.06).
与主观功能测量不同，在意向治疗分析(表3)或完成研究的患者（数据未显示）。
讨论
这是第一个随机对照试验，以评估饮食咨询对任何患者群体的结果的具体影响。4这项研究是不寻常的，因为它不仅测量了干预对营养结果的影响，而且还测量了对功能状态的客观和主观测量。此外，这项研究测量了停止干预的效果，这是一个很少被调查的领域。
在目前的研究中，饮食咨询在饮食摄入、身体成分、生活质量和功能状态的主观测量方面产生了显著的益处。干预患者在干预期间体重增加约2kg，并在随访期间保持体重。因此，这项研究证实了最近一项综述的结论，即为了观察营养干预对门诊COPD患者的任何益处，至少需要增加2 kg体重。3.
只有另外两项研究报道了饮食咨询对身体组成的影响22或病人的结果23与当前的研究类似，在任何患者群体中，研究结果表明饮食咨询是有益的。这些好处可能的原因包括，在这两项研究中，与当前的研究相似，咨询是根据每个病人的需要进行的，干预至少持续了6个月。与目前的研究类似，其中一项研究发现，一些有益的效果在干预期之后至少持续了6个月。23在干预期之后，饮食咨询的有益影响持续存在，这与测量停止ONS总体影响的研究形成了对比，3.尤其是门诊COPD患者。2425在使用ONS的研究中，停止使用ONS会导致营养摄入和体重降低，接近基线水平，并导致一些功能性益处的丧失。饮食咨询可能会导致饮食习惯的改变，这种改变会持续到干预期之后，这是使用ONS的一个潜在益处。此外，通过为患者量身定制建议根据个人喜好、症状和生活方式，可能会达到良好的依从性，因为使用食物和饮料可能比单独使用ONS提供更多的多样性和灵活性。在目前的研究中，只有四种（14%）的依从性良好干预组患者没有遵守任何建议或食物强化。对照组患者没有对其饮食做出任何显著改善或购买MP，即使他们收到了推荐这些策略的传单。需要进行更多的研究，将ONS与饮食咨询进行比较，包括每种策略对死亡的具体影响在干预期间和干预后，都要减少摄入和行为。由于处方中没有MP，因此如果在常规临床实践中使用此类产品，应进行成本分析，并解决供应问题。
在目前的研究中，干预组显示了社会心理功能的改善，反映在生活质量分数的变化。这可能有益地影响了他们进行日常活动的动机或他们应对活动相关呼吸困难的能力。这些作用的机制尚未阐明，需要进一步的研究。
在本研究中观察到的两组在体重变化、身体组成、生活质量和主观功能测量方面的差异发生在客观功能测量没有变化的情况下。这些结果与最近一篇综述报道的结果一致2营养支持对稳定期COPD患者的肺功能或呼吸肌力没有显著影响。当前研究中的大多数患者是久坐的，超过四分之一的患者有效地被限制在家中。营养干预（饮食咨询和/或营养支持）的作用因此，需要结合肺康复和/或运动训练进行评估。
这项研究有许多局限性，主要的一个是由于对治疗分配和结果评估不充分的盲法可能导致偏差。为尽量减少偏差，在研究结束时对所有结果进行分析，不进行中期分析。此外，膳食日记由两名独立的营养师分析，这两名营养师对治疗组和结果评估均不知情。未来评估饮食咨询和食物强化影响的研究应充分盲法，以确定当前研究中观察到的治疗效果是否可以复制。
两组间观察到的体重变化差异不能完全由记录的饮食摄入量差异解释，特别是在停止干预后的6个月。两种不同的方法用于评估摄入量(即基线时的饮食史方法和所有后续评估时的5天饮食日记)。两种方法的结果没有直接的可比性，因为饮食史往往高估摄入量，而由于报告不足，饮食日记往往低估摄入量。12虽然饮食行为的变化可能是当前研究中观察到的一些体重变化和饮食摄入差异的原因，但其他因素也可能起到了作用，特别是体力活动水平、能量消耗或炎症状态的差异。由于目前的研究没有收集体力活动和能量消耗的数据，因此不可能确定这些潜在混杂因素的相对贡献。一些慢性阻塞性肺病患者表现出低水平的炎症反应，2627其后果可能导致营养干预反应不佳。26目前的研究没有测量炎症标志物，因此不可能确定对饮食咨询没有反应的患者是否有低水平的炎症反应。
对照组收到了一份鼓励食物强化的传单，并提供了增加营养摄入的建议。在临床实践中，这可能是门诊COPD患者的营养干预程度，本研究表明，与饮食咨询和食物强化建议相比，它在以下方面是无效的：这组患者的体重增加和功能益处。需要进一步研究，以确定哪些患者最有可能对饮食咨询和食物强化建议作出反应，并可能从中获益。炎症状态、心理社会功能、应对策略、运动训练和脉搏波的可能影响肺功能康复也需要评估。
致谢
作者感谢盖伊医院、圣托马斯医院和刘易斯汉姆医院的呼吸内科顾问医生奈杰尔·贝特曼博士，感谢他在研究进行期间接触他们的病人;请Sue Chinn教授(伦敦国王学院公共卫生医学系)和Peter Milligan先生(伦敦国王学院生物医学和健康科学学院)提供统计咨询;Hilary McGeogh女士(伦敦惠灵顿医院饮食经理)和Christina Pateras女士(伦敦国王学院学生营养师)分析和回顾饮食日记。
参考文献
补充材料
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Web仅附录64/4/326
本数据补充文件:
脚注
额外的方法和结果的细节只在网上公布http://thorax.bmj.com/content/vol64/issue4
资助:在进行这项研究期间，CEW获得了伦敦地区NHS执行机构和盖伊和圣托马斯医院慈善基金会颁发的研究培训奖学金。
利益冲突:没有一个
伦理批准:Guy ' s and St Thomas ' Hospital NHS Trust ethics committee (EC97/363)和University Hospital Lewisham ethics committee(03/08/12)获得了伦理批准。
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