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摘要
背景哮喘、后鼻滴综合征(PNDS)和胃食管反流(GOR)是慢性非多产性咳嗽(CNPC)的主要原因。即使在临床上没有症状，它们也可能同时导致咳嗽，未能认识到它们的作用可能导致治疗失败。
方法- CNPC患者(所有终身不吸烟，胸片和呼吸测量正常)，其唯一呼吸道症状持续三周以上，接受组胺挑战、家庭峰值流量测量、耳鼻喉(ENT)检查、鼻窦CT扫描和24小时食管pH监测。根据调查结果作出的诊断，制定治疗方案。
结果43例患者(29名女性)，平均年龄47.5岁(18-77岁)，平均咳嗽持续时间67个月(2-240个月)。在治疗成功的基础上，35例(82%)患者的咳嗽原因如下:咳嗽变异性哮喘(CVA)(10例)，PNDS(9例)，GOR(8例)和双重病因(8例)。组胺激发在17例阳性试验中15例(88%)正确预测CVA。耳鼻喉科检查和鼻窦CT扫描对PNDS的阳性预测值均较低(分别为16例中的10例(63%)和18例中的12例(67%))，这表明上呼吸道疾病经常同时存在，但并不总是导致咳嗽。阴性时，组胺激发和24小时食管pH监测分别有效地排除了CVA和GOR作为咳嗽的原因。
结论这种综合的方法有助于准确的治疗方向，虽然CVA、PNDS和GOR仍然是中石油考虑的最重要的原因，但仍有一个无法确定病因的群体。
- 慢性咳嗽
- 诊断
- 治疗
数据来自Altmetric.com
持续性干咳是一种棘手的症状，其评估和管理往往给医生带来困难。1基于咳嗽反射的受体和传入神经解剖位置的潜在原因的调查和经验治疗相结合的研究表明，哮喘、鼻后滴涕综合征(PNDS)和胃食管反流(GOR)占大多数病例。2 - 6这些情况经常共存，即使在临床上没有症状，也可能同时导致咳嗽。未能认识到他们的贡献可能导致治疗失败。在本研究中，我们调查了患有哮喘、PNDS和GOR的慢性非生产性咳嗽(CNPC)患者，然后根据所获得的诊断评估治疗结果。
方法
主题
贝尔法斯特市医院胸科门诊就诊的患者，其唯一的呼吸道症状是持续三周以上的咳嗽，被纳入研究。所有患者年龄在18岁至80岁之间，终生不吸烟，胸片和肺活量测量正常。排除既往有胸部疾病史、任何全身性疾病、前8周内有上呼吸道感染史或服用血管紧张素转换酶抑制剂的患者。
这项研究得到了贝尔法斯特女王大学医学院研究伦理委员会的批准，在参与之前，所有受试者都获得了书面知情同意。
病人评估
在病史和体格检查后，患者被要求使用mini-Wright流量计记录早晚峰值呼气流量(PEFR)两周。根据Cockcroft潮汐呼吸法进行组胺激发试验等．7在冠状面对鼻窦进行CT扫描，并由一位经验丰富的放射科医生(JTL)对患者的症状不知情。耳鼻喉科(ENT)检查由耳鼻喉科会诊外科医生(CMS)进行，同样对患者的症状不知情，评分如下:0，无后鼻滴指征;1、鼻漏后刺激最小;2、鼻漏后轻微刺激;3、鼻漏后刺激明显;第四，明显的刺激和粘液淤积。
特应性状态是基于病史和对四种常见吸入过敏原(室内尘螨、混合草、上皮混合物和猫/狗皮屑)的总血清IgE和特异性血清IgE的测量，采用放射致敏吸附剂试验(RAST;法玛西亚普强)。
使用Synectics Digitrapper Mark II (Synectics Medical Ltd, Middlesex, UK)进行食管的动态pH监测。校准后，将pH值探头穿过鼻部，向前推进，并放置在经测压确定的食管下括约肌上缘上方5厘米处。然后指导患者在咳嗽开始时按下事件标记，并向他们展示如何在日记卡上记录时间。记录了至少20小时的食管pH值，并在第二天将数字记录器上的信息下载到一台IBM兼容计算机上。使用EsopHgram程序(美国Gastrosoft公司)进行分析。当pH值低于4时，反流发作开始，当pH值高于这个值时，反流发作结束。如果咳嗽和反流发作同时发生或在五分钟内发生，则认为两者之间具有时间关系。8
咳嗽严重程度评估
在初次会诊时，使用视觉模拟量表(VAS)对每位患者的咳嗽症状严重程度进行主观评估。使用了100毫米的标尺，一端写着“没问题”，另一端写着“无法忍受”。然后，患者被指示在刻度上做一个垂直标记，以反映他们咳嗽的严重程度。距离“任何问题”端的距离以毫米为单位测量。治疗后重复VAS。辣椒素咳嗽挑战如前所述。6受试者单次吸入双倍浓度的辣椒素，随机交替吸入生理盐水。观察者统计了吸入后一分钟内咳嗽的次数。当受试者咳嗽5次(C5)或以上，或使用最高浓度的辣椒素(500 μM)时，试验停止。治疗后再次进行挑战。
诊断子组的识别
诊断是基于一致的病史和/或调查，但只有当患者在一段时间的诊断特异性治疗后报告满意的改善或完全解决时，才被认为是导致咳嗽的原因。当病人报告咳嗽已经减轻到不再麻烦的程度时，就记录了令人满意的改善。
咳嗽变异性哮喘(cva)
夜间、运动中或运动后、在冷空气中或由气雾剂或喷雾剂引起的咳嗽史提示CVA。只有当患者表现出气道高反应性(PC)时，才接受CVA的诊断20.⩽8 mg/ml组胺)7经以下具体治疗后，咳嗽得到缓解或满意改善:吸入二丙酸倍氯米松1 mg，每天两次(通过容积间隔剂)，同时吸入沙丁胺醇，按要求两次，至少持续8周。复查时，仍有症状的患者给予口服类固醇两周疗程(每天40毫克，连续7天，然后每天30毫克，连续7天)。吸入类固醇然后重新开始，直到进一步审查。
后鼻滴综合征(pnds)
当患者描述“有东西滴进喉咙”和/或需要频繁清喉的感觉时，就可以考虑诊断为后鼻滴综合征(PNDS)。进一步分为鼻炎(有一种或多种鼻塞、鼻炎、打喷嚏和瘙痒史)9)、鼻窦炎(化脓性鼻分泌物、头痛或面部疼痛病史)和鼻窦炎(当病史提示这两种情况时)。
一个阳性的耳鼻喉检查(小于或等于1级)表明PNDS对咳嗽的潜在贡献。鼻窦冠状位CT扫描显示粘膜增厚、空气液面或鼻窦混浊与鼻窦炎相符。10PNDS的治疗方法如下:鼻炎局部使用解充血剂(盐酸木异唑啉0.1%)，每日2滴/鼻孔，连续1周;鼻窦炎口服头孢克洛500 mg，每日2次，连续2周;鼻窦炎鼻腔，每日2次，加上丙酸氟替卡松100 μg，每日2次，连续至少8周;有鼻过敏史和特异反应的患者夜间口服特非那定120 mg。
胃食管反流
与消化不良相关的咳嗽，发生在饭后、弯腰或仰卧时提示有反流相关的咳嗽。20名正常志愿者在24小时食管pH监测中，如果> pH <4的总时间百分比超过第95百分位(4.8%)，> pH <4的直立时间百分比超过第95百分位(6.2%)，> pH <4的仰卧时间百分比超过第95百分位(1.2%)，则被确定为异常反流。11治疗包括饮食建议(减肥，低脂肪/低热量食物，避免深夜零食)，姿势建议(避免弯腰，抬高床头)，每晚口服奥美拉唑20毫克，持续8周。如果症状持续，奥美拉唑增加至20mg，每天两次，直到复查。
多种原因
当病史和/或调查显示不止一种原因，且咳嗽仅对联合治疗有反应时，患者被确定为有多种咳嗽原因。
特发性
如果患者在针对假定的原因进行持续治疗(至少4个月)后仍持续咳嗽，或者如果他们的病史不显著且检查正常，咳嗽自行缓解或在对CVA、PNDS和GOR进行经验性治疗后仍持续咳嗽，则确定为特发性。
统计数据
诊断方案的组成部分描述了积极的预测价值方面的概率统计。12根据特定治疗的结果，判断检查结果为真阳性或假阳性。当检测结果为阳性时，疾病出现的概率被定义为阳性预测值。用Wilcoxon符号秩检验比较治疗前后的Log C2和Log C5值。
结果
病人的特点
43例患者(29例女性)使用该方案进行评估。所有患者的平均年龄为47.5岁(18-77岁)，平均咳嗽持续时间为67个月(2-240个月)。从初次访谈到开始治疗的平均时间为63.9天(范围28-140天)。与所有病因明确的咳嗽患者相比，特发性咳嗽患者转诊前症状持续时间明显缩短(平均(SD) 19.0(10.3)个月对77.6(81.3)个月，p <0.05)。
诊断子组
根据对治疗的成功反应，在35例患者(82%)中确定了咳嗽的原因。在27名患者中发现了咳嗽的单一原因，在8名患者中发现了咳嗽的两种原因。未发现有三种或三种以上病因的患者。表中显示了所识别的子组的范围、频率和特征1．
视觉模拟评分
每个诊断亚组治疗后视觉模拟评分均低于预处理值，除特发性病例治疗前后数值无显著差异外(图2)1a e)。
视觉模拟量表(VAS)记录辣椒素浓度，在(A) 10例咳嗽变异性哮喘(CVA)患者、(B) 9例后鼻滴综合征(PNDS)患者、(C) 8例胃食管反流(GOR)患者、(D) 8例双病因患者和(E) 8例特发性咳嗽患者治疗前后诱发2次咳嗽(C2)和5次咳嗽(C5)。水平线代表中值。
辣椒素咳嗽挑战
在所有治疗成功的子组中，除PNDS组log C2无显著差异外，治疗后log C2和log C5值均显著高于预处理值(图2)1模拟)。在特发性组中没有显著差异，尽管在4名患者中辣椒素咳嗽阈值增加(图1E)。
诊断方案特点
历史
表格2显示与治疗反应相关的历史预测值。所有CVA患者都报告了一种或多种哮喘性咳嗽的特征，尽管症状并非CVA所独有(27例患者中有15例(56%)有阳性症状)。PNDS症状史仅在一半病例中鉴定为真阳性(阳性预测值= 52%)。46%伴有反流的咳嗽患者存在临床上无症状的GOR，而有提示性病史时，阳性预测值仅为40%。
检查/调查
诊断方案各组成部分的阳性预测值显示在表格中3.．在指导成功治疗的积极调查的基础上，组胺挑战最有用，阳性预测值为88%。24小时食管pH监测的阳性预测值为68%，鼻窦CT成像和耳鼻喉科检查的阳性预测值分别为67%和63%。
组胺激发试验和24小时食管pH监测阴性时，在所有病例中分别有效排除CVA和GOR。在88%的鼻窦CT扫描为阴性的病例中，发现了PNDS以外的原因。正常的耳鼻喉检查在77%的病例中可靠地排除了PNDS作为咳嗽的可能原因。
呼气峰值流量监测数据无法处理，因为有12例患者未能返回或未能完成日记。
结果
在15名确诊为CVA的患者中，尽管持续治疗，6名患者后来出现喘息和呼吸困难。15例患者单独或合并诊断为PNDS。在大多数患者(14例)中，鼻窦炎或鼻鼻窦炎似乎是导致咳嗽的原因，而不是单独的鼻炎(1例)。停药后症状复发在PNDS组(6例)常见。
1例GOR患者由于腹泻不能耐受奥美拉唑，尽管咳嗽得到了控制。他的H型血没有症状2拮抗剂。另一位患者需要每天两次20mg奥美拉唑来缓解症状，停止治疗后复发。在辣椒素阈值升高的4例特发性咳嗽中，有3例咳嗽自行消退。然而，另一名患者尽管接受了持续的经验性治疗，但仍持续咳嗽。
讨论
在这组患有慢性咳嗽、哮喘、PNDS和gor(单独或联合)的患者中，80%的病例导致了咳嗽。诊断特异性治疗后症状的解决与辣椒素阈值的显著增加有关。
单独或联合CVA治疗，15例患者(35%)症状缓解，尽管他们都描述了因冷空气、运动和/或气溶胶引起的咳嗽，但这种特征在历史上非哮喘患者中并不罕见。CVA受试者的支气管高反应性程度是轻度的(几何平均PC20.= 3.44(范围0.04-8毫克/毫升))。组胺激发试验的阳性预测值为88%，这表明并非所有咳嗽和支气管高反应性患者都有CVA。因此，我们加强了最近一项研究的结论，该研究表明，哮喘只有在支气管挑战的阳性结果之后，咳嗽对哮喘治疗有良好的反应时才能诊断。13组胺测试阴性排除了哮喘是咳嗽的原因，并排除了吸入类固醇和支气管扩张剂试验的需要，突出了其在任何咳嗽诊断方案中的实用性。尽管持续治疗，6名患者后来出现了更典型的“经典”哮喘的呼吸困难和喘息的新症状，除了维持吸入治疗外，还需要口服类固醇。这与一项对16例CVA患者进行了3-5年随访的报告一致，其中50%需要继续治疗，大多数出现喘息或呼吸困难。14
PNDS是慢性咳嗽最常见的原因，在所有慢性咳嗽患者中使用经验性抗组胺/减充血剂治疗已被提倡。5我们观察到PNDS，无论是单独使用还是联合使用，都会导致35%的患者咳嗽。然而，我们认识到依赖特征性病史来帮助直接治疗的局限性。尽管在一项研究中，20%的病例报告了“无声”的鼻漏，5所有PNDS患者均有特征性症状;另有12名患者报告有鼻漏，但他们的咳嗽对针对其他原因的治疗有反应。我们对患者的耳鼻喉科检查在63%的病例中准确预测了特定治疗的结果，在正常情况下，超过75%的病例排除了PNDS。虽然鼻咽和口咽黏膜的“鹅卵石”外观已被描述，但我们仅在一名患者中观察到这种模式，并提示这在慢性咳嗽患者的常规检查中是非常罕见的发现。鼻窦CT扫描的阳性预测值为67%，当阴性时，几乎90%的病例排除了PNDS的可能原因。然而，当耳鼻喉检查和鼻窦CT扫描同时进行和解释时，在诊断准确性方面并没有获得额外的好处。我们建议所有CNPC患者都应进行完整的耳鼻喉检查，对于病史提示但耳鼻喉检查正常或持续治疗后仍持续咳嗽的患者保留CT鼻窦扫描。虽然PNDS在许多情况下明显导致咳嗽，但在某些情况下，它只是共存，在症状中起很小的作用。这与之前观察到的8名经治疗治愈的鼻炎患者仍然咳嗽的情况相一致。6
胃食管反流是慢性咳嗽的一个致病因素，这一点几乎没有争议。然而，缺乏典型的消化不良症状可能导致排除GOR作为咳嗽的原因。在46%的GOR相关咳嗽患者中，典型的反酸症状不存在，24小时食管pH监测的异常反酸是唯一的阳性发现。反酸引起咳嗽的确切机制尚不清楚，尽管记录咳嗽发作与反酸事件的时间相关性可能有助于阐明这一点。在我们手中进行的24小时pH值为负的研究排除了GOR作为咳嗽的可能原因。这与两项前瞻性研究一致8另一个回顾，15阴性预测值分别为100%和90%。对阳性结果的解释更加困难，我们的阳性预测值仅为68%的发现强调了这样一个事实，即在咳嗽患者中，存在大量与咳嗽不直接相关的共存GOR。目前，24小时pH监测仍是检测胃酸反流的最佳方法16；但其在慢性咳嗽患者常规评估中的地位有待进一步研究。
尽管采用了这种全面的方案，我们仍无法确定8例(18%)患者咳嗽的原因。3例患者经病史及检查未明确诊断，在阴性检查的情况下，咳嗽自行消失。其余5名患者尽管针对所有可能的原因进行了多个疗程的治疗，但咳嗽仍在持续。考虑到特发性亚组在转诊前的咳嗽持续时间明显较短，有可能在亚临床病毒性上呼吸道感染后咳嗽持续，特别是在三个咳嗽自发消退的病例中。虽然大多数咳嗽在上呼吸道感染后2-3周内就会消退，17有些可能会持续数月甚至数年。
在这项研究中，我们使用辣椒素咳嗽挑战来为咳嗽严重程度的变化(如果有的话)提供一些客观支持。作为一种研究工具，该挑战是安全的，易于执行，并且据报道具有良好的可重复性。18在临床实践中，由于对辣椒素的增强反应与咳嗽的病因无关，其在诊断方案中的常规使用是有限的。然而，辣椒素对咳嗽缓解的咳嗽反应减少表明它可以用来评估治疗效果。
本研究描述了应用于所有慢性咳嗽转诊患者的综合方案的结果。虽然我们的研究对象都是精选的非吸烟者，胸片和肺活量测量正常，但我们的研究结果支持了目前的观点，即确定病因，然后针对该病因进行治疗是最好的方法。我们建议对此类患者的评估应包括仔细的病史记录和检查，特别注意上气道。我们认为常规增加鼻窦CT扫描不需要，但应保留在难治性病例，可能需要手术转诊。在开处方治疗之前，所有病例都应考虑支气管刺激试验和24小时食管pH值监测，因为阴性调查排除了疾病，并可能防止不成功的经验治疗。此外，24小时食管pH值监测仍然是识别无症状但临床意义重大的胃酸反流的最佳手段。此外，该方案有助于准确的治疗方向，并可能减少经验治疗失败后复查预约的数量。然而，虽然哮喘、PNDS和GOR仍然是需要考虑的最重要原因，但仍有一组症状持续且没有可确定的病因。
致谢
我们感谢北爱尔兰胸心和斯托克协会的支持。我们要感谢胸科诊所的工作人员，贝尔法斯特市医院肺功能实验室的J Megarry夫人和外科的E Crawford修女的合作和协助。穆雷夫人在秘书方面的帮助受到了感谢。
参考文献
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- 附言