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摘要
背景本研究旨在测试衣原体肺炎在对几个潜在的混杂变量进行调整后，多种族人群中哮喘的感染。
方法抗体C肺炎采用微免疫荧光技术对123例急性哮喘患者、1518例同一医院收治的各种非心血管、非肺部疾病的对照组和46例严重慢性哮喘患者(包括一些“脆性”哮喘患者)进行了测量。急性感染或再感染由小于或等于512或大于或等于IgM大于8的IgG滴度或大于4倍的IgG滴度以及小于或等于64或大于或等于IgA大于8的IgG滴度来定义。使用Logistic回归来控制可能的混杂因素，包括种族、年龄、性别、吸烟习惯、类固醇药物、糖尿病和社会剥夺，对抗体水平的影响。
结果抗体滴度与急性一致C肺炎5.7%的急性哮喘患者和5.7%的对照组患者有感染，14.6%的急性哮喘患者和12.7%的对照组患者的滴度表明有感染史。这两组没有显著差异。然而，在34.8%的严重慢性哮喘患者中发现了提示既往感染的滴度:该组与对照组之间的差异具有统计学意义，调整后的优势比为3.99(95%置信区间为1.60至9.97)。
结论这些数据提出了重要的问题，关于先前证明的关联C肺炎感染哮喘，并建议未来的研究应特别注意是否有严重慢性哮喘史。
- 衣原体肺炎
- 血清学
- 哮喘
数据来自Altmetric.com
衣原体肺炎它在1986年首次被描述。1血清学研究表明，它是世界上最普遍的传染病之一2 - 4临床表现广泛，包括肺炎，5慢性阻塞性肺疾病的加重6还有慢性哮喘。7也有证据表明冠状动脉和脑血管疾病与这种感染的血清学证据相关。8
本研究旨在测试C肺炎在一家为英国伯明翰北部和西部的多种族内城人口服务的医院中，对哮喘感染进行了研究，并对几个潜在的混杂变量进行了调整。
方法
研究对象及调查
该项目已获得伯明翰达德利路市医院和心脏地区医院伦理委员会的批准。所有受试者均知情同意参与。
住院率(急性哮喘和对照)
急性哮喘患者和对照组被收治到伯明翰城市医院通过事故和急诊科。所有患者最初都被认为符合条件;招聘是前瞻性的，并以稳定的速度继续进行，因此最终纳入研究的人在24个月期间(1993年3月至1995年3月)连续录取。排除标准为已知或疑似免疫缺陷、高γ球蛋白血症、结缔组织病和其他自身免疫性疾病。
急性哮喘患者是根据需要立即使用雾化支气管扩张剂治疗的喘息发作招募的，这些患者均表现出快速的临床改善。纳入该组的进一步要求是无慢性支气管炎或肺气肿(无论是来自患者的证词还是来自医院的病例记录)，并且无慢性痰产生史。当负责的医生对哮喘的诊断有疑问时，患者在一秒钟内进行了正式的用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)及呼气峰值流量(PEF);纳入标准是FEV1/FVC比值<0.7,FEV大于或等于15%1， FVC或PEF(或0.2升FEV)1单独)后朦胧的β2受体激动剂。诊断不确定或伴有活动性心血管疾病的病例被排除在研究之外。对照对象是从急诊科收治的所有急性非肺、非心血管疾病患者中随机选择的，前提是没有证据表明患者同时存在活动性心脏、血管或肺部疾病;因此，没有理由怀疑他们倾向于获得C肺炎感染。
急性哮喘患者和对照组的血液由入院医师在入院时采血(如不能立即静脉穿刺，则在12-24小时内采血)。所有患者出院后2-3个月到门诊部进行恢复期采血。入院医务人员记录患者的人口学特征、病史、吸烟习惯、药物治疗及体征;种族出身、吸烟习惯和类固醇药物的使用后来通过邮寄问卷确认。通过将邮政编码区与人口普查计数区联系起来，Townsend将社会经济剥夺分数分配给居住在西米德兰兹郡的受试者。
门诊(严重慢性哮喘)
为了比较急性和重度慢性哮喘患者，C肺炎在门诊患者中测量抗体滴度，所有患者都定期前往邻近医院(也为北伯明翰卫生区服务)的哮喘诊所，治疗1型或2型“脆性”哮喘，或使用高剂量吸入类固醇的稳定严重慢性哮喘(没有广泛的PEF变异，因此不符合“脆性”哮喘的诊断标准)。对于1型“脆性”哮喘，这些标准是在至少150天的时间内，在大于或等于50%的时间内，在大于或等于40%的时间内，PEF(由患者测量)的日变化量。对于2型“脆性”哮喘，标准为2次或2次以上危及生命的哮喘发作，否则稳定的哮喘导致意识丧失，或II型呼吸衰竭发作时间少于30分钟，入院后4小时内恢复，尽管进行了强化支气管扩张剂和类固醇治疗。在常规门诊预约时采集血液样本。研究对象在30个月的时间内(1991年3月至1993年9月)被招募参加这部分研究。
慢性哮喘患者不存在糖尿病的信息。因此，这个潜在的混杂变量不包括在逻辑回归分析中。
血清学检测
每个受试者在6小时内离心取2-5 ml血清，-20℃保存，直至分析;在入院时和恢复期获得的血清样本的测试推迟到两个样本可用。每个血液样本只标记了一个序列号，因此研究人员在测试时对所有患者数据一无所知，直到对结果进行统计分析。
血清样本由一名研究者(PC)使用Maxiscreen进行检测衣原体微免疫荧光(MIF)玻片(IO国际有限公司，伦敦，英国)和FITC偶联抗人免疫球蛋白。只有基本体荧光的均匀模式被认为是阳性的。在每一批载玻片中检测两种已知对该生物呈阳性的对照血清制剂和两种阴性对照，分别应用于两种载玻片。所有血清样品以1:8的稀释度进行筛选;然后，阳性样品以1:8至1:1024的稀释率进行测试。
进入研究之前的急性感染或再感染被认为是由IgG大于512或大于IgM大于8的剂量表示的，或者在提供恢复期样本的患者中，IgG在初始和恢复期样本之间上升了四倍。如果不能检测到IgM且IgG没有明显升高，则表明先前感染且没有复发的滴度被推定为IgG 64-256或IgA小于8。因为慢性哮喘患者在采集血液样本时并不是急性疾病，我们没有期望找到急性疾病的证据C肺炎(再次)感染，主要对比较该组以前感染的频率感兴趣。
对临床怀疑患有结缔组织疾病的患者进行类风湿因子检测，尽管没有足够的证据将其排除在研究之外。C肺炎IgM抗体由于其非特异性IgM反应性而被排除在血清学分类中。
数据分析
对急性哮喘、慢性哮喘和对照组患者的急性(再)感染和既往感染的原始频率进行χ单因素分析2测试。采用在EGRET统计包中实施的逻辑回归建模方法，探讨广泛的种族血统(高加索人、亚洲人或非洲-加勒比人)、年龄(±10岁)、性别、吸烟习惯(当前或以前与从未吸烟)、类固醇使用和社会剥夺对抗体水平与哮喘的任何关联的可能影响。因此，我们得出了表达急性哮喘与急性哮喘之间关系的优势比C肺炎(再次)感染和既往感染以及既往感染的慢性哮喘患者，并对潜在的混杂因素进行校正。
结果
研究对象及调查
根据上述标准，27名急性哮喘患者和312名潜在对照组被排除在研究之外，分别有7名和53名受试者拒绝参与。共纳入1687例患者，其人口学特征见表1；123人(7.3%)因急性哮喘入院，其中4人的主治医生对诊断不确定，将他们转去做正式的肺功能检查，根据上述标准证实了哮喘的存在。46例(2.7%)被分配到慢性哮喘组;17例(4名男性)为1型“脆性”哮喘，11例(4名男性)为2型“脆性”哮喘，18例(4名男性)为稳定的严重慢性哮喘。这些患者中许多人有重要的共病，包括糖尿病。
其余1518例(90.0%)患者被分配到对照组。在这些患者中，入院的主要指征是腹痛(n = 460)，其中403例确定了病因;胸痛不提示心肌缺血，未发现原因(n = 91);恶性疾病(85例);各种骨折(n = 77);尿路梗阻(64例);糖尿病并发症(n = 44);以及其他各种医学和外科诊断(n = 697)。
大约4%的对照组患者在入院时吸入性类固醇。然而，这些患者没有活动性肺部疾病的证据，因此缺乏吸入性类固醇的标准适应症。对照组患者服用全身类固醇治疗非肺部和非心血管疾病。
29例急性哮喘患者和282例对照组(分别为23.6%和18.5%)在入院后160天内接受康复期采血，平均SD为98.2(37.6)天。160天后，血清样本不再被认为是恢复期样本，并被丢弃。
排除了所有已知患有结缔组织或其他自身免疫性疾病的患者，之后，研究中仍有13名急性哮喘患者和133名对照患者，其中临床怀疑患有结缔组织疾病，因此对他们进行了类风湿因子的检测。如果该测试呈阳性(4例急性哮喘患者和24例对照组)，则IgM抗体的发现对急性哮喘的诊断是不可靠的C肺炎感染。
急性感染仅根据2例急性哮喘患者和30例对照组的IgM滴度诊断，其中两例急性哮喘患者和22例对照组的IgG滴度本应被定义为先前感染。对照组中有11人年龄超过60岁，但没有急性哮喘患者，因此属于与未怀疑的类风湿因子产生相关的年龄组。9
肺炎和急性哮喘
免疫球蛋白滴度和血清学分类见表2．在χ2分析:在急性哮喘组和对照组之间，三种可能的血清学结果(急性(再次)感染、既往感染和无感染)的分布无显著差异。急性和既往的优势比C肺炎表中为急性哮喘患者与对照组比较，经种族、性别、吸烟习惯、年龄和Townsend评分logistic回归未调整和调整后的感染情况295%置信区间(CI)。没有证据表明这些潜在的混杂因素与急性哮喘或哮喘之间存在相互作用C肺炎感染。
忽略11例年龄在60岁以上、未检测类风湿因子的对照患者的IgM抗体滴度，我们在他们中检测出急性C肺炎仅仅基于IgM的感染不会对急性哮喘和这两种急性哮喘之间缺乏联系产生影响C肺炎(再次)感染或以前感染。
C型肺炎和严重慢性哮喘
该组的结果也见表2．2例2型“脆性”哮喘患者似乎在取样时或取样前不久发生过急性(再次)感染。在χ2分析慢性哮喘患者与对照组之间三种可能的血清学结果(急性(再次)感染、既往感染和无感染)的分布差异(p <0.05)，这种差异可归因于既往感染。没有证据表明潜在的混杂因素与慢性哮喘或慢性哮喘之间存在相互作用C肺炎感染。
这些数字太小，无法对慢性严重哮喘的亚组进行严格的比较。
讨论
肺炎和哮喘
哮喘是一种慢性炎症性疾病10其中嗜酸性粒细胞似乎起主要作用，无论特应性的存在与否，11但肺部感染与这种情况的相关性仍不确定。12慢性感染C肺炎已被记录在案13而且，由于衣原体肺部感染通常会导致喘息，14慢性感染可能会产生慢性哮喘的倾向。
在一项针对365名患有急性呼吸道疾病的成年人的研究中C肺炎血清学诊断感染19例(5.2%)，其中9例(47.3%)报告喘息。7一种多价C肺炎小于或等于64的抗体滴度具有喘息的高风险，并且在抗体滴度与喘息的存在之间存在明显的剂量-反应关系。在招募时抗体滴度大于或等于64的患者中，29.6%的患者在发病后6个月内被诊断为哮喘性支气管炎，而匹配对照组中只有7% (p<0.05)。与特应性哮喘或儿童期哮喘患者相比，晚期哮喘但无特异反应的成年人(通过皮肤试验阴性判断)更有可能发现这种生物的抗体。15
其他几个小组也显示出与慢性成人哮喘的血清学联系。16，17此外，来自赫尔辛基的基于人口的纵向数据表明，这种情况正在增加C肺炎在所有年龄组中，血清流行度与哮喘发作发生率的增加有关。18
我们的数据支持以前的关联C肺炎感染严重慢性哮喘，但未加重。缺乏门诊控制可能会受到批评，但与住院患者进行比较(仅针对以前的感染)是合理的，因为血液样本是在入院后24小时内采集的，因此没有足够的时间在医院获得任何感染。然而，本研究招募的慢性哮喘患者数量较少，因此有必要进行进一步的调查。
我们的研究结果不支持两者之间的联系C肺炎抗体滴度与急性哮喘发作的发生率。这与西蒙的一项小型研究相一致等．19这与其他研究明显冲突7，16可能是由于康复期返回抽血的患者数量较少，或者由于我们的研究检测这种关联的能力受到急性哮喘患者数量相对较少的限制。然而，在其他研究中，尚不清楚有多少受试者患有慢性哮喘。在我们的研究中，纳入急性哮喘组的123例患者中只有13例在发病前有可逆性气流阻塞的记录。这有可能是一种关联之间C肺炎感染和哮喘仅被该组的异质性所掩盖。此外，哮喘不是一种单一的疾病，各种传染性和非传染性因素都可能引起哮喘的恶化。的任何影响C肺炎因此，至少在研究期间，感染在促进哮喘发展方面可能被其他因素所掩盖。
考虑潜在混杂变量的策略在研究中是必不可少的C肺炎抗体与非洲-加勒比血统有关，20.类固醇药物的使用21年龄的增加,22还有男性性行为。22
以前很少有关于C肺炎感染已经解决了研究对象的吸烟习惯。23然而，吸烟者通常比不吸烟者患呼吸道感染的风险更高。24，25有证据表明他们可能也更容易受到C肺炎《感染》出版于1992年。26，27吸烟者更倾向于获得C肺炎感染可能造成这种感染与肺部疾病之间的虚假联系。这一假设得到了吸烟和血清转化之间关系的报道的支持C肺炎通过微免疫荧光检测26，28
社会经济剥夺也必须被视为一个潜在的混杂变量。在英国，社会剥夺与总体发病率明显相关29但不是哮喘或慢性支气管炎。(当阻塞性肺病的患者来自较低的社会经济群体时，它们可能更容易被贴上“支气管炎”的标签，而不是“哮喘”。)哮喘在发展中国家很少见30.，31而且在农村地区不像在城市地区那么常见，所以在这些国家，它可能被认为是一种富裕的疾病。在发达国家，城市居住与收入之间没有明显的联系，哮喘在城镇的患病率似乎更高。这些观察表明，环境因素比贫困更重要。
汤森分数，其中包括主要反映个人和家庭收入的项目，可以被认为是反映生活在特定地区的人们的社会经济地位。32它们包括主要反映个人和家庭收入的项目，因此被认为在评估生活水平对健康的影响时优于贾曼评分(用于预测初级医疗保健需求)。在我们的研究中，Townsend分数与哮喘或血清学证据无相关性C肺炎感染。
通过逻辑回归分析，我们发现没有显著的统计交互作用，即在不同亚组中，种族、年龄、性别、类固醇使用、吸烟习惯或Townsend评分C肺炎/哮喘关联。此外，在有糖尿病数据的地方，即急性哮喘组和对照组，我们没有发现与糖尿病的相互作用。
血清学检测
可以使用各种技术进行检测C肺炎抗体。33最好和最广泛使用的是MIF检测，它是敏感的和物种特异性的，可靠地检测IgG, IgM和IgA。34我们使用的工具已经在几项研究中使用过。2，35
由于每组中只有一小部分患者在160天内提供了恢复期血清样本，通过IgG上升4倍确定的急性(再)感染率应被认为是每组的最低水平。在单个血清标本中，小于512的IgG滴度也可以解释为急性原发感染的证据36或者，特别是在老年受试者中，再感染或慢性或潜伏感染的复发。37IgG滴度⩽256已被普遍接受(在单一血清标本中)作为先前感染的证据6前提是没有IgM抗体。许多作者采用了这些血清学标准38-45一项结合血清学数据和聚合酶链式反应检查咽拭子的大型研究提供了支持这些观点的证据。46我们决定纳入IgA是合理的，因为有证据表明，IgA在慢性感染中持续超过三周。47，48
IgM通常被认为是急性原发感染的标志。49有人提出，小于或等于16的临界值滴度为8表示“可能是急性感染”，40但我们在一项大型初步研究中发现，在这两个滴度下，IgM抗体患者的比例没有差异，因此认为没有必要对这种低水平的抗体产生进行区分。有人建议50类风湿因子可能使IgM抗体的测量不可靠，特别是在老年患者中。9因此，我们从本研究中排除了所有已知患有结缔组织或其他自身免疫性疾病的患者，并在另外146例被认为不太可能患有此类疾病的病例中测量了类风湿因子，并在28例存在IgM抗体的病例中扣除了IgM抗体。如上所示，忽略其余11例年龄在60岁以上的患者的IgM滴度不会显著改变急性和慢性哮喘与急性和慢性哮喘的关系C肺炎感染。
我们的结论是，这些数据不支持血清流行率之间的联系C肺炎在一般人群中与急性哮喘有关，但它们确实表明，这可能与严重的慢性哮喘有关。在未来的研究中，研究人员应该详细说明研究对象以前是否患有哮喘(特别是他们是否患有“脆性”或其他严重的慢性哮喘)，以及他们的种族和药物。
致谢
在伯明翰市医院，我们要感谢Richard Matthews先生(病毒学实验室)，Hilary Joyce女士(免疫科)和Brian Hebron博士和Peter Cooke先生(药剂学)的有益建议。伯明翰大学的流行病学和统计方面的援助由Sarah O 'Brien博士、Caren Grainger博士和公共卫生流行病学系的其他工作人员提供。伦敦大学的John Treharne博士(病毒学读者)和S Darougar教授(公共卫生眼科名誉教授)的建议和支持也受到感谢。Sue Dobson女士，Gill Curley女士和Helen Kellaway女士(城市医院)协助查找医院病例记录，Derek Price先生(Bionostics Ltd)和Maria van Kampen女士热心地协助标记和分类血液标本。我们要感谢伦敦IO国际有限公司对这个项目的慷慨支持。PJC获得了Peel医学研究信托基金和Allen & Hanburys的财政援助。We also thank the referees of earlier drafts of this paper for their helpful comments and suggestions.