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背景:以前的指南建议的每日剂量加倍维护吸入激素治疗或预防哮喘发作的进展。
方法:在6个月期间一群患者的前瞻性评估和随机双盲对照试验来治疗持续维持剂量(MD)的吸入皮质类固醇或加倍剂量(DD)当时的恶化。
结果:共有290名患者被随机男性(33%)和98 (DD, n = 46)经历了在研究期间可评价的哮喘发作。在随机意味着(SD)基线特征(33.5(14.0)岁;在1秒用力呼气量(FEV1l) 2.8 (0.7);最大呼气流量(PEF) 422.9 (110.5) l / min)在两组相似。DD组41%的患者被认为是治疗失败因为他们要么需要全身性类固醇(n = 12),有一个计划外访问医生(n = 1),或者他们的哮喘没有回到基线(n = 6)。这并不不同于40%是治疗失败的MD组(n = 9, 0, 12日分别;p = 0.94)。
结论:的患者定期接受吸入皮质类固醇,加倍维持剂量不得影响恶化的模式。
- 哮喘
- 急性加重
- 吸入糖皮质激素
- 剂量
来自Altmetric.com的统计
哮喘发作很常见,近年来,已经有哮喘和哮喘的患病率的增加相关的发病率。1管理哮喘目前关注的是经常使用的抗炎治疗主要吸入激素(ICS)。2先前的哮喘指南推荐使用一个行动计划来管理哮喘急性加重。3许多这些计划提倡一倍剂量的维护ICS的第一步恶化哮喘的管理。4最近的指导方针更加谨慎和承认缺乏证据支持这一建议。5,6Lahdensuo等7调查监督患者自我管理的影响哮喘的发作,包括双倍剂量ICS如果需要2周,与常规治疗相比,发现门诊率显著减少计划外,休息日工作,课程组和抗生素,提高自我管理组的生活质量。然而,翻倍的试验没有直接检查效果的剂量ICS加重恶化。
在1995年,在开发第一个国家基于证据哮喘指南,我们没有发现随机对照试验来支持双倍剂量ICS的哮喘发作的识别。3哮喘发作是很常见的,甚至在轻度哮喘,8因此需要一个合适的管理策略。许多不同的端点可以用来评估响应ICS剂量的增加,但我们感兴趣的主要是发展成更严重的恶化。因此我们解决的问题是否翻倍剂量的维护吸入布地奈德早期哮喘恶化的防止恶化,需要系统性皮质类固醇。其中的一些结果之前报道的形式抽象。9
方法
病人和研究设计
3 - 6周后运行期间,6月双盲,随机,安慰剂对照,平行组,多中心试验进行了1998年和1999年之间在大学附属教学医院。运行期间患者使用高压计量剂量吸入器和其他形式的吸入器(如Diskhaler)被转换为布地奈德(Pulmicort Turbuhaler)和监控展示哮喘稳定。
以下是主要研究入选标准:年龄⩾13年,文档内的诊断哮喘的前一年(包括首次研究访问)通过至少一个以下所示:⩾12%可逆性在1秒用力呼气量(FEV1)支气管扩张剂,醋甲胆碱浓度引发FEV下降1⩾20% (PC20.)< 8毫克/毫升(FEV1> 80%的预测正常时没有使用支气管扩张剂前6小时内),或⩾PEF昼夜变化20%所定义的((最好PEF−最差PEF) /最佳PEF)×100。
病人也需要稳定的ICS剂量(⩽1200倍氯米松μg /天或相当于每天两次疗程)1月前访问1和至少有一个以前的哮喘恶化,定义为增加需要改变药物治疗,症状不超过12个月,不少于1个月前开始运行的时间。此外,患者需要有足够的技能或潜在的学习Turbuhaler吸入器的正确使用,计算机化的肺机能图,MiniDoc。
病人有一个恶化(入选标准中定义的)在一个月前访问1中,病人的发作是由于慢性鼻窦炎根据调查员,这些历史的致命的哮喘(需要插管和机械通风)附近的前10年,由于哮喘住院前的3个月访问1,和经常使用口服或肠外糖皮质激素的患者在一个月前访问1被排除在研究之外。酮替芬治疗,色甘酸二钠和/或nedocromil钠在一个月前访问1,长期治疗β2受体激动剂,呼吸道感染后1月内访问1进一步排除的理由。吸烟者,吸烟史的患者10包年或者更长,怀孕或哺乳期妇女,或分娩的妇女可能不使用避孕措施的有效手段也被排除在外。
研究机构伦理委员会批准的协议是在每一个研究地点和签署书面知情同意是入学前收到所有的病人。
研究过程
在运行时期患者随机两种治疗武器。维持剂量(MD)组维护的吸入器budenoside配药100,200,或400μg /剂量(根据他们的维持疗法)+额外包含安慰剂为每天两次使用吸入器。双剂量(DD)组与第一组相同的维护吸入器,但额外的吸入器分发100年,200年,或者400年μg /剂量布地奈德。额外的Turbuhaler相同的外观维护Turbuhaler但红点是可识别的。在两个治疗手臂两次额外的吸入器被添加到日常维护时吸入器的哮喘恶化。恶化的时候被认为已经开始在下面所列的标准48小时。因此,在恶化,另一组接受双倍剂量ICS剂量时收到的另一组患者保持不变。
患者目前还不能使用布地奈德转到它在同等剂量和放置在一个每天两次给药方案。剂量转换是尽可能接近1:1的比例,根据研究者的临床判断。所有患者接受了硫酸特布他林吸入器(Bricanyl Turbuhaler, 500μg /吸入要求)作为救援药物在整个研究。每个病人收到7天供应口服甲强龙(MP)共计32毫克/天,如果需要,将恶化。
FEV1测定所有患者在最初的诊所访问。PEF数据得到使用肺机能图2110计算机峰值流量计和记录在一个电子日记(MiniDoc)。这些测量是早上和晚上收集运行在整个研究期间。早上值被用来评估一个恶化。日记数据也作为标准的定义在治疗期间恶化。症状较前24小时被用来创建一个分数。症状包括胸闷、呼吸困难、咳嗽和喘息。症状被评为每天早上根据以下范围:0 =没有,1 =轻微,2 =温和,3 =严重。警报PEF值意味着基线清晨PEF的80%。肺机能图显示不同颜色区域对应百分比范围患者的基线PEF值:绿区代表81 - 100%,黄色代表61 - 80%,和红色区域⩽清晨PEF基线的60%。 The mean baseline PEF was calculated from the 7 days immediately preceding visit 2.
当病人肺机能图PEF测试执行记录并显示数值,表示通过一个箭头的颜色区域下降。病人然后进入色彩带进MiniDoc结果。警报哮喘症状评分(三个顺序值高于平均基线总症状评分连续两天)计算个体MiniDoc病人基础和编程。MiniDoc提醒患者在哮喘恶化的事件。一旦MiniDoc表示病人恶化的条件已经满足,病人报告研究护士或医生和被指令开始采取额外的吸入器。的关键PEF值60%的意思是早上基线PEF-that,平均下降40%基线早上PEF-was也MiniDoc编程。如果能级较低的轨道了,MiniDoc暗示病人开始口服议员。关键PEF值是来自患者团体参与之前的行动计划用于教育干预研究。7
结果
主要结果变量被定义为患者的比例,在开发一个恶化的哮喘,未能重新控制引入额外的吸入器后,根据需要治疗口腔议员或计划外的访问医生或医疗急救部门由于哮喘或不稳定的哮喘治疗后14天。关于任何计划外访问的问题是问恶化后14天。
为本研究的目的、稳定是定义为一个清晨PEF⩾90%的平均基线值的前两天,Bricanyl Turbuhaler < 4地吸入/天过去两天,没有夜间醒来前连续两个晚上,由于哮喘和总症状得分不超过平均基线水平两个顺序值以上前两天。如果未达到这些标准,哮喘被认为是不稳定的。
在研究期间每月检查访问被安排以确保没有错过哮喘急性加重,并鼓励病人的依从性。
合规
访问1遵守给药方案的重要性被强调。病人被要求输入剂量从其维护和额外的数量Turbuhaler MiniDoc电脑化的日记。在每个后续的访问在任何电话联系,对法规遵循的需要进一步加强。随后的所有访问参观1,遵守维护Turbuhaler被收集自我报告的联系,检查剂量ICS中输入的数量在治疗期间MiniDoc立即访问之前。
随机过程
病人被随机治疗组根据阻塞访问2计算机生成随机列表为每个中心。
其他治疗
茶碱、抗胆碱能类和鼻类固醇被允许在整个研究。
在治疗期间哮喘恶化
恶化了治疗期间内,说明引入的额外inhaler-was定义为以下两个标准的结合,提供至少有一个两个是第一,第二,或第三个准则:
最好PEF测试⩽80%的下跌意味着早上基线值连续两个读数或连续两个早上阅读;
支气管扩张剂适用⩾4吸入/天连续两天;
连续两个晚上夜间醒来由于哮喘;
总哮喘症状评分的综合症状胸闷、呼吸困难、咳嗽、气喘增加⩾3顺序值意味着基线值连续两天;
不能去上学或工作由于哮喘连续两天;和
计划外的医生访问期间由于哮喘时间随之而来的标准/标准开始实现。
三个月的监测周期
患者在研究期间哮喘恶化和被评为稳定在14天的额外的疗程结束后随访3个月监测一段监控他们的哮喘控制。这段监测主要是为了确保没有迟到显示两组之间的差异。
数据分析
本研究的主要目的是确定一倍的剂量布地奈德早期哮喘恶化的过程中是一个适当的策略来防止恶化的恶化。主要疗效变量是治疗失败,病人的比例,开发一个恶化后,至少需要一个口头的议员或计划外的访问医生或医疗急救部门由于哮喘或不稳定的哮喘治疗后14天。假设的恶化将是相同的两个治疗组。清晨PEF和总哮喘症状评分,为每个病人平均基线值的计算。前7天的数据立即随机访问(2)被用来计算。
统计分析使用“患者”(APT)的方法。因为患者“治疗”只有有恶化,所有患者随机后至少一个哮喘恶化,治疗至少有一个剂量的药物包括额外的研究。调整为基准剂量ICS的原因,是由多个,看到哮喘严重程度对结果的影响。使用逻辑回归模型的主要变量进行了分析与调整中心和地层(400年⩽μg ICSv> 400μg ICS)的影响。Cochran-Mantel-Haenszel(不啻)测试调整的中心是用于辅助变量的分析,这是哮喘发作的数量在3个月监测期间后最初的恶化。SAS 6.12版本下运行Windows NT是用于分析。
样本容量确定
样本大小是基于两个假设。首先,基于之前的研究,认为在每个治疗组25%的患者会遭受随机后恶化。10其次,假设一个恶化的病人的比例需要口服类固醇会50%的MD组DD和20%组。
基于这些数据,据估计,38发作需要在每组统计分析的显著性水平为5%(双面)和80%的力量显示两治疗组之间的区别。由于急性加重的数量在每组一个随机变量,因为失衡导致权力,减少发作的估计数量增加5%被认为是必要的。这导致了估计有160患者随机分成治疗组的要求。5%的增长被认为足以补偿的不平衡在两组40/60%发作。
临时的分析
回顾恶化率在不破坏处理代码的计划时,大约25%的患者可用的数据。如果发现发作以足够的速度发生,这项研究是继续。如果不是,该协议被修改增加样本容量和/或延长报名时间。临时分析时,这被认为是足够数量的发作是发生。
结果
病人招聘和随机的方案是图1所示⇓。16个病人停止其他比发作从安慰剂组(9)。没有病人特征差异那些经历了恶化和那些没有(数据未显示)。特征的随机患者恶化他们的哮喘如表1所示⇓。两个52例MD组的茶碱和13在常数剂量的鼻腔类固醇治疗,而12 46名患者DD组类似稳定剂量的鼻腔类固醇治疗。没有患者采取长期代理β受体激动剂在研究期间。
计划显示招聘和后续结果的患者加入了这项研究。*完成访问8。* *完成三个月的监测。芽=布地奈德;《= Turbuhaler;TF =治疗失败。
表2⇓显示了主要结果的结果变量(治疗失败)。没有发现差异之间治疗(p = 0.94)。此外,完成了三个月的患者监测期哮喘恶化后,各组之间没有差别的平均数量的发作(6 35 MD组v五个34 DD组,p = 0.92)。中位数时间使用额外的Turbuhaler-that,哮喘恶化的时间开始口服MP治疗3天在MD和DD组。
β的模式2受体激动剂使用,意味着症状评分,而夜间醒来相似的双臂研究时,病人有恶化(图2 a⇓- c)。没有明显差异的三个主要标准引发的哮喘恶化(脉动电场的变化,增加使用支气管扩张剂,夜间醒来的次数)。由于技术故障的恢复原始脉动电场数据在研究结束时,PEF数据是有缺陷的,而且太不一致分析在数据中心。然而,这些数据可用于个体患者进入Mini-Docs整个研究。
模式(A)短效β2受体激动剂使用,症状评分(B)和(C)夜间醒来的恶化。芽=布地奈德。
之间没有差异的结果患者从其他ICS布地奈德(n = 40)相比,患者已经服用布地奈德(n = 58)加入了这项研究。中心也没有区别。病人接受ICS剂量的⩽400μg /天不太可能比那些接受治疗失败后恶化ICS剂量> 400μg /天在两个治疗组(表3所示⇓)。与年龄相关的结果没有区别(青少年和成年人)。治疗之间的差异95%置信区间(DD−MD)比例为0.9% (95% CI -17.9 - 19.8)。
遵守吸入治疗恶化前,仅基于报道使用,在两组高(平均(SD) 97.2 (11.3) % MD组没有一个恶化和98.3 (4.4)% MD组与99年相比,谁做了(11.2)% DD组没有一个恶化和96.5 (15.1)% DD组)。合规是基于最好的情况下估计来计算的,用均值代替缺失的数据值。合规的患者使用维护ICS后14天期间恶化也是优秀的(103.3 (12.2)% MD组和100.7 (16.0)% DD组)。使用最坏情况下的一幕——是,考虑缺失值作为“药物不采取”和取代zero-compliance恶化后是85.9(22.7)%和81.5(25.9)%的MD和弟弟组,分别。
讨论
推荐的常用做法是翻倍的剂量ICS的恶化哮喘发作。许多国家和国际准则哮喘管理以前强烈支持这个建议,但是最近的指导方针已经更为谨慎。5,6我们的研究表明,在病人使用正则ICS,加倍剂量在48小时内发病的恶化并没有改变结果和进一步干预的必要性与患者继续正常的维持剂量。
研究清楚地经历了发作的哮喘患者,症状明显变化,夜间醒来,和使用短效β2受体激动剂。症状评分的变化与一个不稳定的恶化和其他标记,等于或比其他研究更加明显。7不幸的是,由于技术原因,PEF数据不能用于最终的分析。例外,在这项研究中使用的测量结果相当于其他共同和常规恶化的研究和临床实践。9日,10哮喘控制不佳和哮喘发作的区别被定义。11在这项研究中一些病人可能被视为哮喘控制不佳而不是恶化,但考虑到一致的模式增加的症状,短效的β受体激动剂的必要性,和PEF的下降,我们有信心我们的患者急性加重了经验。研究有充分的权力来检测的差异30%比例的病人经历两个研究臂之间的治疗失败。虽然我们预期总体恶化的速度高于报告,最终恶化的总数(n = 98)超出了我们的计划(n = 80)。
在一个较小的儿科研究类似的设计,加勒特等也没有发现好处翻倍的剂量ICS的恶化。12然而,作者警告说,由于他们的样本大小,他们没有足够的权力来检测一个显著差异。
另一方面,有一些证据的潜在好处更大幅增加ICS如三倍或四倍的剂量维持剂量。Foresi等13研究病人稳定在800μg布地奈德每天两次然后随机接受100μg或400μg布地奈德一天两次加额外的治疗,以防恶化(每天两次群400μg +安慰剂;每天两次群100μg + 200μg每天四次;每天两次群100μg +安慰剂)。病人在第二组的四倍ICS的发病恶化明显更好的结果。这项研究由Foresi等不是严格比得上我们因为患者稳定的高剂量布地奈德在随机之前,这不是通常的临床实践。的进一步研究轻度发作,19例随机翻倍的剂量ICS或添加一个剂量的3200μg布地奈德。14那些接受高剂量治疗最初改善更多,更增加PEF第一周(87.4 (4.7)l / minv76.7 (5.3)l / min, p = 0.029),但在3周两组之间没有差别。先天,我们预期,可能有影响的结果基于基线的ICS剂量。事实上,这是真的(表3所示⇑),治疗失败是在受试者高剂量范围基线。正如所预期的那样,亚组分析结果未达到统计上的显著水平。
高剂量ICS治疗已被证明是等价的一些研究管理的系统性的类固醇。15 -,18在一项研究中患者解除紧急部门在600年布地奈德μg每天四次有类似的复发率患者每天摄入40毫克口服强的松。15在类似的研究中包括温和的哮喘发作患者,征税等16显示,1000年fluticasoneμg相当于40毫克,每日口服强的松。进一步的儿科研究证实高剂量布地奈德和口服强的松之间的等价性。18协同效应的吸入和口服皮质类固醇被罗了等19在急性哮喘。在这项研究中从急诊室的病人出院,那些接受与强的松联合布地奈德1600μg每日40毫克每日有更少的比接受单独口服皮质类固醇(12.8%的患者复发v24.5%,p = 0.049)。ICS的早期效果证明了吉布森等患者退出ICS然后随机单剂量布地奈德2400μg或安慰剂。20.早在6小时后还有少痰嗜酸性粒细胞和降低气道高反应性。这些数据表明,更高的剂量ICS可能更有效地发作的管理不仅仅是维护剂量加倍。
有很多其他原因翻倍的剂量ICS可能是无效的在我们的研究中。首先,密切监测和优秀的合规的病人,尽管合规可能高估了实际的合规报告。在一项行动计划的有效性的研究在家庭医疗环境,密切监测患者少,不到40%实现他们的行动计划。21另一方面,在本研究中患者提醒电子MiniDoc和发起的医生在48小时内联系毕业典礼的恶化。这个优秀的合规在接触他们的医生也反映在高合规维护ICS。的患者在研究了他们的维修部门规定剂量ICS可能有显著的保护作用。在住院病人的一项研究,那些致命的哮喘附近只花了50%的规定ICS,对照组用更少的一样严重的哮喘。22
其次,只有两次翻倍剂量与日常管理。之前的研究表明,一天四次剂量政权提供了更大的功效与严重急性情况或不受控制的哮喘。23然而,我们的研究的目的是评估的有效性通常临床建议,日常维护剂量的两倍,继续每天两次政权。
第三个潜在的混杂因素是患者增加ICS发病后48小时的恶化。在临床实践中患者可能增加ICS前,尤其是在第一个12 - 24小时后增加的发病症状。在一些研究中发作增加症状PEF下降之前,10在其他人的变化同时发生。24访问研究人员是不太可能的障碍治疗的变化为研究护士和调查人员提供24小时的基础上在整个研究。
有方法论的原因可以解释我们的负面结果。在我们最初的预先研究估计,基于早期的研究中,9我们估计,50%的患者在MD手臂需要口服皮质类固醇的恶化。事实上,只有17%的病人需要口服类固醇。这再次表明,在一个较高的功效研究符合药物治疗,常规治疗可能是最关键的因素在限制增强治疗的必要性。虽然总的结果是翻倍的剂量ICS没有减少病人的数量需要口服皮质类固醇与MD组相比,不稳定的哮喘患者的数量在14天MD组(23%)几乎是两倍DD组(13%)。另外一个原因可能是,只有某些急性加重应对ICS剂量的增加。能够很好的证明,病毒感染负责许多哮喘急性加重25,ICS可能不是有效的这种类型的恶化。26
我们的研究的影响是,如果患者经常遵守维护ICS,然后翻倍的剂量ICS可能不会改变一个哮喘恶化的进程。我们的研究也表明,这类病人相对短暂的发作,不需要治疗的重大改变。我们不能评论的使用大剂量ICS的病人不经常使用他们的防喷器或控制器药物,或者更好的结果可能是实现如果ICS剂量的增加。病人出现恶化时,临床医生可以选择几种方法之一,包括:持续恶化的近距离观察,实证决定增加维护的剂量ICS剂量最近研究了更严重的急性加重(例如,2000年⩾μg倍氯米松当量),或者使用强的松的短期课程。未来的前瞻性研究中使用相同的方法本研究应该解决的问题的最佳剂量增加ICS,可能需要防止恶化的发展或发展成更严重的恶化需要口服皮质类固醇。最近的出版物也证实了缺乏翻倍的剂量吸入糖皮质激素的影响。27
确认
作者感谢詹妮弗•哈顿和罗伯特·詹金斯博士协助审查和准备手稿,和塞尔吉奥Escobedo协助统计分析。
引用
脚注
阿斯利康加拿大公司在经济上支持这项研究。
参与调查人员和网站除了列出作者:帮Boulet, Ste-Foy(魁北克)J-L,蒙特利尔(魁北克),黑人,新威斯敏斯特,公元前;R Olivenstein,蒙特利尔(魁北克),p p恩斯特,蒙特利尔(魁北克),K查普曼,多伦多;McIvor,多伦多;施皮尔,卡尔加里,AB;米杨,温哥华BC。
J M菲茨杰拉德,贝克尔,米杨,R Olivenstein, p p恩斯特研究指导委员会和参与试验的设计。J M菲茨杰拉德,贝克尔,貂皮,M西尔斯,K涌,J·李是参与起草协议和手稿。
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